王 晶 賈友冀 孫悅禮 王洪伸 姚 敏 趙東峰 李曉峰 楊燕萍 舒 冰唐德志 崔學(xué)軍 李晨光 梁倩倩 卞 琴 施 杞 王擁軍

(1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海，200032;2上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所，上海，200032)

中醫(yī)對(duì)于腎的概念比較廣泛，在《黃帝內(nèi)經(jīng)》(以下簡(jiǎn)稱《內(nèi)經(jīng)》)中被稱為“先天之本”的腎，除了包含了泌尿生殖系統(tǒng)，又有藏精、主管命門之火，主持生殖、生長(zhǎng)、發(fā)育、主水、主納氣、調(diào)節(jié)水液代謝的作用，是水火之臟，內(nèi)寓元陰和元陽(yáng)，與骨、髓、腦、耳、齒、發(fā)都有著密切的關(guān)系。腎氣的盛衰決定著機(jī)體生、長(zhǎng)、壯、老、已的整個(gè)生命過程。中醫(yī)的腎藏象，已不是單純解剖學(xué)的腎臟概念，其功能也將涉及與之密切相關(guān)的系統(tǒng)，如內(nèi)分泌、免疫、運(yùn)動(dòng)等系統(tǒng)的部分功能。因此，中醫(yī)的腎藏象是一個(gè)系統(tǒng)的概念，它在生命歷程中起著至關(guān)重要的作用。

在對(duì)中醫(yī)基礎(chǔ)理論的研究中，必須要有系統(tǒng)的觀念，將考察對(duì)象放在系統(tǒng)中，用系統(tǒng)思維探討系統(tǒng)中復(fù)雜的問題?？梢詮乃膫€(gè)方面理解中醫(yī)“腎系統(tǒng)”概念:1)中醫(yī)腎系統(tǒng)是由若干組織和器官組成的。其主要包括腎、膀胱、骨、髓、腦、發(fā)、耳、二陰、志、恐等組成要素。2)中醫(yī)腎系統(tǒng)有一定的結(jié)構(gòu)。中醫(yī)腎系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，主要是腎精這種物質(zhì)，通過氣化的方式表現(xiàn)出的腎陰、腎陽(yáng)兩種功能而發(fā)揮作用。各要素之間是通過物質(zhì)、能量、信息的相互交互作用，從而達(dá)到本系統(tǒng)和外界的聯(lián)系。3)中醫(yī)腎系統(tǒng)有一定的功能。中醫(yī)腎系統(tǒng)的功能為通過腎陰和腎陽(yáng)調(diào)整系統(tǒng)間的關(guān)系，以期恢復(fù)系統(tǒng)內(nèi)外的平衡穩(wěn)態(tài)，保證人體的健康。4)中醫(yī)腎系統(tǒng)在人體中的調(diào)節(jié)作用，是通過干細(xì)胞(胚胎和成體干細(xì)胞)和干細(xì)胞壁龕(Niche)中相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控下，對(duì)細(xì)胞的綜合反應(yīng)。

1 中醫(yī)“腎系統(tǒng)”的組成

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)組織形態(tài)學(xué)傳入中國(guó)后，在臟器名稱的翻譯命名上借助于中醫(yī)名稱，這就必然要與中醫(yī)“臟腑”一一對(duì)應(yīng)。對(duì)應(yīng)的方式有二:首先就是臟器的定位，借助于中西醫(yī)對(duì)相應(yīng)臟器的形態(tài)外觀與位置描述而一一對(duì)應(yīng);其次就是主要功能的對(duì)應(yīng)，借助于中西醫(yī)對(duì)相應(yīng)臟器的功能描述而一一對(duì)應(yīng)。但這樣的一個(gè)命名，就不免產(chǎn)生了許多誤解，中醫(yī)的腎藏象和西醫(yī)解剖學(xué)的腎臟是否是一種物質(zhì)?功能是否一致?

中醫(yī)的腎位于人體腹腔腰部，脊柱兩旁，左右各一，即“腰者，腎之府也”(《素問·脈要精微論》)，其形狀和部位與現(xiàn)代解剖學(xué)所描述的腎臟基本一致。腎在陰陽(yáng)屬性中被稱為“陰中之陰”，在五行中屬水，是人體最重要的臟器之一。腎與膀胱互為表里，其在體合骨，開竅于耳和二陰，其華在發(fā)，在情志為恐，在液為唾，與自然界冬氣相互通應(yīng)。所以通過《內(nèi)經(jīng)》原文我們不難發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)腎藏象包含了西醫(yī)解剖學(xué)的腎臟，并擴(kuò)展了外延，涉及到人體其他的臟器和系統(tǒng)。

通過大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以及補(bǔ)腎方藥的療效驗(yàn)證，我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)存在“腎髓系統(tǒng)”“腎腦系統(tǒng)”“腎骨系統(tǒng)”“腎生殖系統(tǒng)”等圍繞中醫(yī)“腎”為主的一系列理論基礎(chǔ)研究。通過以效證因，闡明了各系統(tǒng)之間存在的內(nèi)在聯(lián)系，并采用現(xiàn)代生物學(xué)研究方法，從多功能多靶點(diǎn)研究以中醫(yī)“腎”為主導(dǎo)，骨、髓、腦、生殖之間的相互作用，客觀闡釋腎精與腎陰陽(yáng)內(nèi)在轉(zhuǎn)化關(guān)系的理論。(圖1)

圖1 “腎藏象”系統(tǒng)示意圖

2 中醫(yī)“腎系統(tǒng)”與腦、髓

腎和腦相通，腎精生髓以充腦。腦髓是腦的最基本物質(zhì)，骨髓與腦同屬奇恒之府，與腎有密切聯(lián)系，腎主骨、生髓、通腦，均同出于一源，“腎不生則髓不能滿”。腎精不足，則腦髓不滿，腦的記憶、運(yùn)動(dòng)、感知、思維等功能失常[1]。腦為髓海，腎的精氣充盛，則腦有所養(yǎng)，腦力充足，精力旺盛，記憶力強(qiáng)，對(duì)外界事物有較強(qiáng)的分析判斷能力，思維敏捷，反應(yīng)靈敏，足智多謀。反之，腎精虧虛，則意志消沉，神疲乏力，精神萎靡不振，對(duì)事物的分析判斷能力減弱。如老年人出現(xiàn)的健忘，亦多與腎精虧虛有關(guān)?！八韬Ｓ杏啵瑒t輕勁有力，自過氣度;髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！?《靈樞經(jīng)·海論》)

《靈樞·經(jīng)脈篇》云“人始生，先成精，精成而腦髓生”，中醫(yī)學(xué)的“腦髓”當(dāng)包括神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、胞外基質(zhì)等結(jié)構(gòu)。近年來，神經(jīng)干細(xì)胞(Neural Stem Cells，NSCs)越來越受到人們的關(guān)注。研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞可由多胚層原始細(xì)胞分化而來，具有自我更新、增殖能力，能分化為神經(jīng)系統(tǒng)大部分類型細(xì)胞[2]，并可跨胚層進(jìn)行分化[3]，具有較大的細(xì)胞可塑性。

然而隨著年齡的增加，神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)DNA損傷、蛋白質(zhì)變性、線粒體不穩(wěn)持續(xù)積累，這些變化同樣也可以發(fā)生在NSCs，從而出現(xiàn)進(jìn)展性的神經(jīng)元功能丟失，表現(xiàn)出認(rèn)知記憶能力喪失、運(yùn)動(dòng)障礙等神經(jīng)退變癥狀[4]，常見的疾病有阿茨海默病(AD)、帕金森病(PD)。

由于這類疾病與年齡增加、腎精(天癸)虛衰相關(guān)，且臨床流行病學(xué)也證明其中醫(yī)證候以腎精虧虛、髓海不足為主[5－12]，所以可稱之為“腎精相關(guān)性腦病”。

研究表明，補(bǔ)腎中藥可以調(diào)動(dòng)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的活性。補(bǔ)腎益髓中藥能促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞能量代謝和利用，激活內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元存活與再生[13]。補(bǔ)腎填精藥可以改善小鼠大腦認(rèn)知功能，張玉蓮等[14]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥可能通過下調(diào)APP及PS1基因的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到治療老年性癡呆作用。淫羊藿苷可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖，但對(duì)分化作用不明顯，機(jī)制可能與MAPK通路有關(guān)[15]。

3 中醫(yī)“腎系統(tǒng)”與骨、髓

腎在體為骨，是指骨的生長(zhǎng)發(fā)育與腎精關(guān)系密切，即骨的生長(zhǎng)狀況可以反映腎精充盛與否?！澳I生骨髓。”(《素問·陰陽(yáng)破象大論》)腎主骨，是因?yàn)槟I藏精，精能生髓?！鹅`樞·經(jīng)脈》認(rèn)為:“人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干，脈為營(yíng)，筋為剛，肉為墻，皮膚堅(jiān)而毛發(fā)長(zhǎng)”。腎精充盛，骨髓生化有源，骨髓充足，骨骼得養(yǎng)，則骨骼堅(jiān)勁有力，耐久立而強(qiáng)勞作，牙齒堅(jiān)固不易脫落。若腎精不足，骨髓空虛，骨骼失養(yǎng)，在小兒可見生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，骨軟無力，出現(xiàn)“五遲”“五軟”。在成人可因骨質(zhì)疏松而痿軟，見腰膝酸軟，甚則足痿不能行走，稱之為“骨痿”。老年則因髓減骨枯，還易發(fā)生骨折。

中醫(yī)古籍中對(duì)地中海貧血雖無專門論述，但歷代醫(yī)家多根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，將該病歸屬于中醫(yī)“血證”“血虛”“虛勞”“童子勞”“虛黃”“積聚”“五軟五遲”等范疇。病機(jī)上屬于腎精虧虛，脾腎兩虛，精血不足等，其核心病機(jī)是“先天稟賦不足，腎虛髓損，精血化生無源”。

骨髓中發(fā)現(xiàn)至少有造血干細(xì)胞(Hematopoietic Stem Cells，HSCs)與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone MesenchymalStem Cells，BMSCs)兩種干細(xì)胞。BMSCs主要存在于骨髓中，能參與誘導(dǎo)、調(diào)節(jié)骨髓造血干細(xì)胞和基質(zhì)的發(fā)育，是骨髓的重要組成部分，其具有分化成骨、軟骨，肌肉、肌腱、脂肪等組織的能力。故BMSCs對(duì)骨的生長(zhǎng)發(fā)育及功能的維持都起不可缺少的作用，所以說腎精足則髓充足，從而骨骼能堅(jiān)固有力[16]。HSCs最早出現(xiàn)于胚齡第2～3周的卵黃囊，最終遷移到骨髓，終生發(fā)揮造血功能，經(jīng)過逐級(jí)分化可產(chǎn)生各系血細(xì)胞。衰老是BMSCs和HSCs功能下降的主要原因，這與遺傳調(diào)控、內(nèi)環(huán)境紊亂和外界損傷密切相關(guān)[17－18]。

許多補(bǔ)腎藥物對(duì)HSCs、BMSCs的增殖和分化都有促進(jìn)作用，從而證實(shí)了“腎”“髓”“骨”之間的關(guān)聯(lián)?！澳I主骨”可能是通過補(bǔ)腎藥物作用到“髓”中的干細(xì)胞，促使其定向分化來實(shí)現(xiàn)的。

卞琴[19－20]等研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用 3 種補(bǔ)腎中藥淫羊藿、補(bǔ)骨脂和女貞子各自的有效成分淫羊藿苷、補(bǔ)骨脂素和齊墩果酸對(duì)皮質(zhì)酮大鼠，可能從BMSC周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞代謝等方面發(fā)揮促進(jìn)BMSC成骨分化的作用，最終實(shí)現(xiàn)治療骨質(zhì)疏松的療效。對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠MSCs，運(yùn)用同樣的補(bǔ)腎中藥可能從增加BMSCs細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)生長(zhǎng)因子相關(guān)信號(hào)通路、增加蛋白質(zhì)合成等方面發(fā)揮促進(jìn)BMSCs成骨分化的作用。

基于“腎藏精生髓、髓生血”理論，用補(bǔ)腎填精益髓法從腎精論治，辨證治療珠蛋白合成障礙性貧血是有效的。在治療β－地中海貧血取得療效基礎(chǔ)上，針對(duì)地中海貧血的腎精虧損精血不足核心病機(jī)，采用辨證治療方法，嘗試從腎精論治，對(duì)相同中醫(yī)證型(肝腎陰虛精血不足證)不同基因型(α－、β－)兩種類型的地中海貧血患者采用臨床規(guī)范研究，均獲得肯定療效。進(jìn)一步驗(yàn)證了地中海貧血中醫(yī)核心病機(jī)的客觀性及從腎精論治對(duì)應(yīng)治則治法的有效性[21－27]。

4 中醫(yī)“腎系統(tǒng)”與生殖

《素問·上古天真論》明確提出女子以“七”、男子以“八”為序，腎中精氣盛衰是機(jī)體生、長(zhǎng)、壯、老之根本:腎中精氣充盛，促進(jìn)人體生長(zhǎng)、發(fā)育;腎中精其充盈到一定程度產(chǎn)生“天癸”，人體具備生殖能力;天癸衰竭，人體喪失生殖能力[28]。

腎主藏精而為生殖之本，腎精虧虛則生殖之精匱乏，精卵生成障礙，從而導(dǎo)致不育不孕，中醫(yī)可用補(bǔ)腎填精法治療。近年來從理論、實(shí)驗(yàn)和臨床3個(gè)方面對(duì)“腎主生殖”理論進(jìn)行了一系列研究，提出應(yīng)重視整體調(diào)節(jié)、突出局部微循環(huán)調(diào)節(jié)、規(guī)范動(dòng)物模型、借助生殖技術(shù)等多層次、多角度的研究思路，得出中醫(yī)學(xué)所說的“腎”包括男女生殖系統(tǒng)的物質(zhì)和功能以及相關(guān)的神經(jīng)－ 體液系統(tǒng)的功能[29]。

現(xiàn)已證實(shí)，“腎藏精，主生殖”的物質(zhì)基礎(chǔ)與下丘腦－垂體－睪丸軸(性腺軸)的神經(jīng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。腎對(duì)女性生殖起到主導(dǎo)作用，現(xiàn)代研究也表明腎虛存在下丘腦—垂體—卵巢軸不同環(huán)節(jié)、不同程度的功能紊亂。而補(bǔ)腎中藥可從各個(gè)環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—垂腺軸功能狀態(tài)，使其恢復(fù)至正常水平[30]。右歸丸可以改善去卵巢大鼠陰道萎縮癥狀，機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)去卵巢大鼠的雌激素受體和血管生成因子表達(dá)[31]。該復(fù)方還可以通過增加精子頂體酶活性，從而改善雄性小鼠的受精能力[32]。

5 中醫(yī)“腎系統(tǒng)”與免疫

“夫精者，身之本也。故藏于精者，春不病溫”(《素問·金匱真言論》)冬令陽(yáng)氣封藏不足，過于消耗，衛(wèi)外功能減弱所致。腎為“先天之本，后天之根”，腎藏精，精化氣，為人體之元?dú)?，可分為元陰、元?yáng)之氣。腎中精氣的盛衰是決定機(jī)體正氣強(qiáng)弱的重要因素。元?dú)獬涫ⅲK腑功能正常則機(jī)體抵御外邪的能力增強(qiáng)，即所謂“正氣存內(nèi)，邪不可于”，衛(wèi)外功能強(qiáng)大，機(jī)體處于健康無疾病的狀態(tài)。腎氣是以腎精為物質(zhì)基礎(chǔ)的腎的功能表現(xiàn)。腎精充盈，精能化髓，髓是免疫細(xì)胞的主要來源，體現(xiàn)出“腎”與免疫系統(tǒng)關(guān)系密切。

腎虛動(dòng)物模型最常用的構(gòu)建方法，大都是運(yùn)用外源性藥物和手術(shù)等方法損害下丘腦細(xì)胞，導(dǎo)致下丘腦－垂體－腎上腺軸、甲狀腺軸、性腺軸出現(xiàn)不同程度的功能紊亂，同時(shí)其代謝器官、免疫系統(tǒng)也出現(xiàn)功能及病理的改變[33]。

6 中醫(yī)“腎系統(tǒng)”與經(jīng)絡(luò)

“諸十二經(jīng)脈者，皆系于生氣之原。所謂生氣之原者，謂十二經(jīng)之根本也，謂腎間動(dòng)氣也。此五臟六腑之本，十二經(jīng)脈之根，呼吸之門，三焦之原……人之根本也”(《難經(jīng)·八難》)腎間動(dòng)氣為十二經(jīng)臟腑的根本動(dòng)力:腎間動(dòng)氣，為“生氣”之原，在生命活動(dòng)中，起著至關(guān)重要的作用——激發(fā)臟腑功能活動(dòng)，推動(dòng)十二經(jīng)脈氣血運(yùn)行，主三焦之氣，司氣化行呼吸而為十二經(jīng)臟腑之根本動(dòng)力。

奇經(jīng)八脈也與“腎”有直接關(guān)系:其一，八脈經(jīng)氣起源于腎:八脈中的沖、任、督、帶和陰、陽(yáng)蹺脈的循行路徑，都通過或聯(lián)屬于腎臟，特別是沖、任、督、帶四脈，皆起于下焦，與腎關(guān)系更切，故曰“一源三歧”。由于“胞絡(luò)者，系于腎”，所以沖、任、督脈經(jīng)氣皆起于腎而隸于足少陰。其二，八脈主要功能從屬于腎:腎藏精統(tǒng)命火而主生殖，關(guān)系男精女血，以及性、孕、經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)。而奇經(jīng)中督脈總督一身之陽(yáng)，為陽(yáng)脈之海，從下而上，從上而下.皆從命門而“入絡(luò)兩腎”，因得腎陽(yáng)——命火以溫養(yǎng);沖為血海，任主胞胎，為陰脈之海，腎主下焦，沖任二脈系焉，而得腎精以滋助。故女子腎氣盛，則任脈通，太沖脈簽，月事以時(shí)下，而有子;腎氣衰，則任脈虛，大沖脈衰少，地道不通而無子。男子腎氣盛，則精氣溢瀉而能有子;腎氣衰，則精少而無了。這在《素問“上古天真論》中有詳細(xì)論述。

另外，《內(nèi)經(jīng)》中“腎者，作彊之官”，可通過取象比類的方法將腎和脊柱相互聯(lián)系起來[34]。作者認(rèn)為“彊”者，屬“弓部”，人體各組織器官之中與雙曲反彎的“弓”形最為相近的當(dāng)屬脊柱。脊柱共由二十四塊椎骨、一塊骶骨與一塊尾骨組成，為人體的中軸骨骼，是身體的支柱，更是人體最精密、最復(fù)雜的生理結(jié)構(gòu)之一。具有支持軀干、保護(hù)內(nèi)臟、保護(hù)脊髓和進(jìn)行運(yùn)動(dòng)等功能。在十二經(jīng)脈當(dāng)中，足少陰腎經(jīng)是唯一“貫脊”與脊柱直接聯(lián)系的經(jīng)脈。

在“藏象”的研究中，不僅要掌握藏象理論基本概念的內(nèi)涵和外延，更要明確解剖臟腑與藏象是實(shí)體與功能的關(guān)系。將中醫(yī)藏象理論的活體性、整體性和內(nèi)部結(jié)構(gòu)的功能綜合性優(yōu)勢(shì)與對(duì)器官組織的精確認(rèn)識(shí)與深層次的探索相結(jié)合，在系統(tǒng)分析—局部認(rèn)識(shí)—回歸系統(tǒng)的框架中，使“藏象學(xué)”更加完善。

通過從細(xì)胞層面考慮中醫(yī)問題，拓寬了中醫(yī)理論研究的視角，如從干細(xì)胞與微環(huán)境的關(guān)系，認(rèn)識(shí)“腎精”的物質(zhì)基礎(chǔ)，為理解中醫(yī)藏象理論的“腎”開辟了新的思路。與此同時(shí)，利用中醫(yī)中藥理論作為指導(dǎo)，運(yùn)用中藥單體或復(fù)方對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，也取得了許多有意義的結(jié)果，顯示了中醫(yī)藥在誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖及定向分化上存在著巨大的潛力。

因此，在對(duì)腎藏象充分認(rèn)識(shí)與形態(tài)把握的基礎(chǔ)上，保證解剖臟腑在中醫(yī)“腎系統(tǒng)”的生理功能及相互作用機(jī)制，實(shí)現(xiàn)運(yùn)用中醫(yī)基礎(chǔ)理論更深層次的認(rèn)識(shí)人體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，不但是藏象學(xué)應(yīng)時(shí)發(fā)展的要求，也是中醫(yī)學(xué)的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化的要求。

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