何曉英+++付華+++劉永剛+++李小剛

[摘要] 目的 研究丙戊酸鈉（VPA）對癲癇患兒體重的影響及其機(jī)制。方法 按照納入標(biāo)準(zhǔn)收集瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診2011年5月—2013年5月首次診斷癲癇后VPA單藥治療的患兒48例作為實(shí)驗(yàn)組，于治療前、治療后1、3、6個月檢測患兒體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及血清瘦素水平。另選擇健康兒童24例作為對照組。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組治療后1、3、6個月BMI及血清瘦素均呈現(xiàn)出上升趨勢，且兩者在各時間點(diǎn)均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 VPA可增加癲癇患兒體重，其機(jī)制可能與顯著上調(diào)血清瘦素水平有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 丙戊酸鈉；癲癇；瘦素

[中圖分類號] R742.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）04（b）-0008-02

Effect of Valproic Acid Treatment on the Body Weight of Pediatric Patients with Epilepsy and Its Mechanism

HE Xiaoying1 FU Hua2 LIU Yonggang1 LI Xiaogang1

1. Department of Neurology， The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College， Luzhou， Sichuan Province， 646000， China；

2 Department of Breast Surgery， The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College， Luzhou， Sichuan Province， 646000， China

[Abstract] Objective To study the effect of valproic acid（VPA） on the body weight of pediatric patients with epilepsy and its mechanism. Methods 48 pediatric patients first diagnosed with epilepsy in Neurology Clinic of The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College and treated with VPA from May， 2011 to May， 2013 were selected as the experimental group according to the inclusion criteria. The parameters of body mass index （BMI） and the serum content of leptin of them were detected before treatment and at 1， 3， 6 months after treatment. And 24 healthy children were selected as the control group. Results The BMI and the serum leptin of the experimental group both showed uptrend at 1， 3， 6 months after treatment， which were significantly higher than those of the control group at the same time point， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion VPA can significantly increase the body weight of pediatric patients with epilepsy， and it may be related to the up-regulation of the serum leptin level.

[Key words] Valproic acid； Epilepsy； Leptin

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念的轉(zhuǎn)變，在重視“病”的同時也開始重視“病人”，兒童癲癇作為一種全球性疾患，在治療過程中既往更多關(guān)注的是藥物療效，目前藥物對患者的不良反應(yīng)越來越備受重視?？拱d癇藥物丙戊酸鈉（Valproic Acid，VPA）具有口服吸收快而完全、各種劑型生物利用度近100%、血漿蛋白結(jié)合率為80%～94%的特點(diǎn)，是治療兒童各種類型癲癇發(fā)作和綜合征的首選藥物[1]。然而經(jīng)過長期的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)VPA會影響患兒體重，伴隨而來的是對VPA的依從性下降，從而使病情不能得到有效的控制。因此該研究收集了2011年5月—2013年5月該院神經(jīng)內(nèi)科門診首次診斷癲癇后用 VPA 單藥治療的患兒進(jìn)行研究，旨在探討VPA對癲癇患兒體重的影響及作用機(jī)制，為臨床工作中癲癇患兒選擇藥物提供理論依據(jù)。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在該院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的癲癇患兒48例為實(shí)驗(yàn)組，其中男33例，女15例，年齡范圍2～9歲，平均年齡（5.05±2.97）歲，身高范圍82～141 cm，平均身高（102.59±19.85） cm，體重范圍8.8～32.1 kg，平均體重（18.68±6.47） kg。所有入選患兒均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1981年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇和癲癇綜合征的分類；②首次診斷并使用抗癲癇藥物；③近期未使用過影響糖、脂代謝及生長發(fā)育的藥物；④自然進(jìn)食狀態(tài)；⑤內(nèi)分泌或遺傳代謝性疾病除外；⑥家長同意并簽署知情同意書。另選擇了24例健康兒童作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 實(shí)驗(yàn)組使用VPA（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)），以10 mg/（kg·d）作為起始劑量，后逐漸增加至有效維持劑量。對照組不予任何干預(yù)處理。

1.2.2 體檢觀察指標(biāo) 治療前以及治療后1、3、6個月末， 于清晨8：00空腹?fàn)顟B(tài)下由專人測量體質(zhì)量（kg）和身高（m），體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2 （kg/m）。每次復(fù)診時需詳細(xì)詢問并記錄其食欲變化情況。

1.2.3 血清瘦素測定 治療前及治療后1、3、6個月末，于清晨8：00空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血4 mL，自然凝固10～20 min，離心（2 000～3 000轉(zhuǎn)/min）20 min，后仔細(xì)收集上清，溶血嚴(yán)重標(biāo)本剔除，血清置-70 ℃冰箱保存待測。保存過程中如出現(xiàn)沉淀，應(yīng)再次離心。采用放射免疫法，嚴(yán)格按照說明書步驟進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 VPA 治療患兒食欲變化情況

實(shí)驗(yàn)組中經(jīng)VPA 治療后表現(xiàn)出食欲增加的患兒43例，主要體現(xiàn)在單次進(jìn)食量和進(jìn)食次數(shù)的增加，食欲無明顯變化的患兒4例，食欲欠佳的患兒1例。對照組患兒食欲無明顯變化。

2.2 VPA 治療患兒BMI及血清瘦素變化情況

實(shí)驗(yàn)組、對照組治療前后BMI、血清瘦素變化見表1。兩組治療前BMI和血清瘦素比較無顯著差異。實(shí)驗(yàn)組患兒治療后1、3、6個月BMI呈上升趨勢（圖1）。BMI治療后1個月為（18.4±1.05） kg/m2，3個月為（19.4±1.01） kg/m2，6個月為（21.3±1.04） kg/m2，各時間點(diǎn)與對照組比較明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組患兒治療后1、3、6個月血清瘦素水平也呈現(xiàn)出上升趨勢（圖2），治療后1、3、6個月血清瘦素分別為（4.59±0.37） ng/mL、（5.94±0.29） ng/mL、（7.32±0.21） ng/mL，各時間點(diǎn)與對照組比較明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

近10年來，廣譜抗癲癇藥物VPA已成為國內(nèi)外治療癲癇最主要的一線藥物，但是隨著長期的臨床應(yīng)用實(shí)踐，VPA的副作用也逐漸凸顯。有研究發(fā)現(xiàn)VPA 治療后可有一過性ALT、AST增高，還有研究觀察到長期應(yīng)用VPA可誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥從而加大心腦血管疾病發(fā)病的風(fēng)險[2]，另外還有文獻(xiàn)報道育齡婦女服用后多囊卵巢發(fā)病率由10%增至20%[3]。VPA作為治療兒童各種類型癲癇發(fā)作和綜合征的首選藥物，其對患兒體重的影響及發(fā)生機(jī)制越來越受到關(guān)注。

該資料按納入標(biāo)準(zhǔn)選取了46例癲癇兒童，觀察VPA對其體重的影響。因兒童體重會隨年齡的增長而增加，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） 卻不受生長因素的影響，能夠較準(zhǔn)確且靈敏的反應(yīng)兒童肥胖程度，所以該資料觀察指標(biāo)為接受VPA治療的患兒BMI變化情況。結(jié)果顯示在觀察期內(nèi)實(shí)驗(yàn)組患兒BMI呈上升趨勢，而對照組兒童BMI無明顯變化，兩者相比有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，與國內(nèi)外報道一致[4-5]，該結(jié)果提示VPA治療后會增加癲癇患兒體重。VPA引起癲癇患兒體重增加的機(jī)制目前尚不完全清楚，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VPA改變了體內(nèi)胰島素水平及機(jī)體對胰島素的敏感性導(dǎo)致能量代謝失衡所致[6]，還有研究證實(shí)VPA 治療可誘發(fā)癲癇患兒糖、脂代謝功能紊亂從而引起患兒體重增加[4]。

機(jī)體體重除受到胰島素、糖和脂等內(nèi)分泌代謝的影響外，目前蛋白質(zhì)激素瘦素對體重的調(diào)控作用日益受到重視。瘦素主要由脂肪組織合成并分泌入血，發(fā)揮生物學(xué)作用的途徑是：通過與位于下丘腦的瘦素受體OB-RL結(jié)合成二聚體，激活以JAK-STAT為主的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，雙向調(diào)節(jié)生長激素、去甲腎上腺素、胰島素、糖皮質(zhì)激素等多種內(nèi)分泌激素，從而抑制食欲、促進(jìn)能量消耗、減少脂肪堆積、減輕體重，理論上如果瘦素增高則會導(dǎo)致消瘦，瘦素缺乏則容易造成肥胖。然而在諸多研究中發(fā)現(xiàn)大部分肥胖者血清中能檢測出大量瘦素，瘦素水平與體重、體脂成分呈正相關(guān)，這與瘦素自身的生物學(xué)作用相悖，因此學(xué)者們提出了瘦素抵抗的觀點(diǎn)[7]，即由于瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)通道飽和或瘦素受體激活、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙導(dǎo)致機(jī)體對瘦素不敏感，不能正常發(fā)揮抑制食欲、促進(jìn)能量消耗、減少脂肪堆積的作用，所以肥胖是瘦素抵抗的結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受VPA治療后，患兒血清瘦素水平表現(xiàn)出上升趨勢，且各時間點(diǎn)較對照組明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)差異，與其他文獻(xiàn)報道一致[8]。同時該資料也觀察到實(shí)驗(yàn)組患兒單次進(jìn)食量和進(jìn)食次數(shù)都出現(xiàn)了增加的現(xiàn)象，而對照組患者進(jìn)食量無明顯變化，進(jìn)一步證明高瘦素水平未發(fā)揮本身生物學(xué)作用，即存在瘦素抵抗。因此根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們推測：VPA治療后上調(diào)血清瘦素水平，因存在瘦素抵抗，機(jī)體對瘦素的反應(yīng)減弱（甚至于完全無反應(yīng)），不能正常發(fā)揮瘦素抑制食欲、促進(jìn)能量消耗、減少脂肪堆積的作用，這可能是VPA引起患兒體重增加的另一因素。但是VPA通過何種信號途徑上調(diào)瘦素水平有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：218.

[2] 江志，張潔，楊理明，等.癲癇兒童服用丙戊酸鈉或卡馬西平后血同型半胱氨酸的變化[J].兒科藥學(xué)雜志，2012，18（2）：1-4.

[3] 吳希如，林慶.小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2009：516-527.

[4] Verrotti A， Manco R， Agostinelli S，et al.The metabolic syndrome in overweight epileptic patients treated with valproic acid[J].Epilepsia，2010，51（2）：268-273.

[5] 周銀娥，韓蘊(yùn)麗.丙戊酸鈉對癲患兒體質(zhì)量及糖、脂代謝指標(biāo)的影響[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27（19）：1521-1523.

[6] Cansu A， Serdaroglu A， Camurdan O，et al.Serum insulin， cortisol， leptin， neuropeptide Y， galanin and ghrelin levels in epileptic children receiving valproate[J].Horm Res Paediatr，2011， 76（1）： 65-71.

[7] Masuccio F， Verrotti A， Chiavaroli V， et al. Weight gain and leptin resistance in children treated with valproate： the influence of time[J].J Child Neurol， 2010， 25 （8）：941-947.

[8] Grosso S， Luisi S， Mostardini R， et al. Circulating levels of allopregnanolone， a neuroactive steroid， and leptin during treatment with valproic acid in children with epilepsy[J]. Neuroendocrinology， 2011， 93（3）： 159-164.

（收稿日期：2014-01-07）

1.2 方法

1.2.1 治療方法 實(shí)驗(yàn)組使用VPA（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)），以10 mg/（kg·d）作為起始劑量，后逐漸增加至有效維持劑量。對照組不予任何干預(yù)處理。

1.2.2 體檢觀察指標(biāo) 治療前以及治療后1、3、6個月末， 于清晨8：00空腹?fàn)顟B(tài)下由專人測量體質(zhì)量（kg）和身高（m），體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2 （kg/m）。每次復(fù)診時需詳細(xì)詢問并記錄其食欲變化情況。

1.2.3 血清瘦素測定 治療前及治療后1、3、6個月末，于清晨8：00空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血4 mL，自然凝固10～20 min，離心（2 000～3 000轉(zhuǎn)/min）20 min，后仔細(xì)收集上清，溶血嚴(yán)重標(biāo)本剔除，血清置-70 ℃冰箱保存待測。保存過程中如出現(xiàn)沉淀，應(yīng)再次離心。采用放射免疫法，嚴(yán)格按照說明書步驟進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 VPA 治療患兒食欲變化情況

實(shí)驗(yàn)組中經(jīng)VPA 治療后表現(xiàn)出食欲增加的患兒43例，主要體現(xiàn)在單次進(jìn)食量和進(jìn)食次數(shù)的增加，食欲無明顯變化的患兒4例，食欲欠佳的患兒1例。對照組患兒食欲無明顯變化。

2.2 VPA 治療患兒BMI及血清瘦素變化情況

實(shí)驗(yàn)組、對照組治療前后BMI、血清瘦素變化見表1。兩組治療前BMI和血清瘦素比較無顯著差異。實(shí)驗(yàn)組患兒治療后1、3、6個月BMI呈上升趨勢（圖1）。BMI治療后1個月為（18.4±1.05） kg/m2，3個月為（19.4±1.01） kg/m2，6個月為（21.3±1.04） kg/m2，各時間點(diǎn)與對照組比較明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組患兒治療后1、3、6個月血清瘦素水平也呈現(xiàn)出上升趨勢（圖2），治療后1、3、6個月血清瘦素分別為（4.59±0.37） ng/mL、（5.94±0.29） ng/mL、（7.32±0.21） ng/mL，各時間點(diǎn)與對照組比較明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

近10年來，廣譜抗癲癇藥物VPA已成為國內(nèi)外治療癲癇最主要的一線藥物，但是隨著長期的臨床應(yīng)用實(shí)踐，VPA的副作用也逐漸凸顯。有研究發(fā)現(xiàn)VPA 治療后可有一過性ALT、AST增高，還有研究觀察到長期應(yīng)用VPA可誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥從而加大心腦血管疾病發(fā)病的風(fēng)險[2]，另外還有文獻(xiàn)報道育齡婦女服用后多囊卵巢發(fā)病率由10%增至20%[3]。VPA作為治療兒童各種類型癲癇發(fā)作和綜合征的首選藥物，其對患兒體重的影響及發(fā)生機(jī)制越來越受到關(guān)注。

該資料按納入標(biāo)準(zhǔn)選取了46例癲癇兒童，觀察VPA對其體重的影響。因兒童體重會隨年齡的增長而增加，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） 卻不受生長因素的影響，能夠較準(zhǔn)確且靈敏的反應(yīng)兒童肥胖程度，所以該資料觀察指標(biāo)為接受VPA治療的患兒BMI變化情況。結(jié)果顯示在觀察期內(nèi)實(shí)驗(yàn)組患兒BMI呈上升趨勢，而對照組兒童BMI無明顯變化，兩者相比有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，與國內(nèi)外報道一致[4-5]，該結(jié)果提示VPA治療后會增加癲癇患兒體重。VPA引起癲癇患兒體重增加的機(jī)制目前尚不完全清楚，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VPA改變了體內(nèi)胰島素水平及機(jī)體對胰島素的敏感性導(dǎo)致能量代謝失衡所致[6]，還有研究證實(shí)VPA 治療可誘發(fā)癲癇患兒糖、脂代謝功能紊亂從而引起患兒體重增加[4]。

機(jī)體體重除受到胰島素、糖和脂等內(nèi)分泌代謝的影響外，目前蛋白質(zhì)激素瘦素對體重的調(diào)控作用日益受到重視。瘦素主要由脂肪組織合成并分泌入血，發(fā)揮生物學(xué)作用的途徑是：通過與位于下丘腦的瘦素受體OB-RL結(jié)合成二聚體，激活以JAK-STAT為主的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，雙向調(diào)節(jié)生長激素、去甲腎上腺素、胰島素、糖皮質(zhì)激素等多種內(nèi)分泌激素，從而抑制食欲、促進(jìn)能量消耗、減少脂肪堆積、減輕體重，理論上如果瘦素增高則會導(dǎo)致消瘦，瘦素缺乏則容易造成肥胖。然而在諸多研究中發(fā)現(xiàn)大部分肥胖者血清中能檢測出大量瘦素，瘦素水平與體重、體脂成分呈正相關(guān)，這與瘦素自身的生物學(xué)作用相悖，因此學(xué)者們提出了瘦素抵抗的觀點(diǎn)[7]，即由于瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)通道飽和或瘦素受體激活、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙導(dǎo)致機(jī)體對瘦素不敏感，不能正常發(fā)揮抑制食欲、促進(jìn)能量消耗、減少脂肪堆積的作用，所以肥胖是瘦素抵抗的結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受VPA治療后，患兒血清瘦素水平表現(xiàn)出上升趨勢，且各時間點(diǎn)較對照組明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)差異，與其他文獻(xiàn)報道一致[8]。同時該資料也觀察到實(shí)驗(yàn)組患兒單次進(jìn)食量和進(jìn)食次數(shù)都出現(xiàn)了增加的現(xiàn)象，而對照組患者進(jìn)食量無明顯變化，進(jìn)一步證明高瘦素水平未發(fā)揮本身生物學(xué)作用，即存在瘦素抵抗。因此根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們推測：VPA治療后上調(diào)血清瘦素水平，因存在瘦素抵抗，機(jī)體對瘦素的反應(yīng)減弱（甚至于完全無反應(yīng)），不能正常發(fā)揮瘦素抑制食欲、促進(jìn)能量消耗、減少脂肪堆積的作用，這可能是VPA引起患兒體重增加的另一因素。但是VPA通過何種信號途徑上調(diào)瘦素水平有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：218.

[2] 江志，張潔，楊理明，等.癲癇兒童服用丙戊酸鈉或卡馬西平后血同型半胱氨酸的變化[J].兒科藥學(xué)雜志，2012，18（2）：1-4.

[3] 吳希如，林慶.小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2009：516-527.

[4] Verrotti A， Manco R， Agostinelli S，et al.The metabolic syndrome in overweight epileptic patients treated with valproic acid[J].Epilepsia，2010，51（2）：268-273.

[5] 周銀娥，韓蘊(yùn)麗.丙戊酸鈉對癲患兒體質(zhì)量及糖、脂代謝指標(biāo)的影響[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27（19）：1521-1523.

[6] Cansu A， Serdaroglu A， Camurdan O，et al.Serum insulin， cortisol， leptin， neuropeptide Y， galanin and ghrelin levels in epileptic children receiving valproate[J].Horm Res Paediatr，2011， 76（1）： 65-71.

[7] Masuccio F， Verrotti A， Chiavaroli V， et al. Weight gain and leptin resistance in children treated with valproate： the influence of time[J].J Child Neurol， 2010， 25 （8）：941-947.

[8] Grosso S， Luisi S， Mostardini R， et al. Circulating levels of allopregnanolone， a neuroactive steroid， and leptin during treatment with valproic acid in children with epilepsy[J]. Neuroendocrinology， 2011， 93（3）： 159-164.

（收稿日期：2014-01-07）

1.2 方法

1.2.1 治療方法 實(shí)驗(yàn)組使用VPA（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)），以10 mg/（kg·d）作為起始劑量，后逐漸增加至有效維持劑量。對照組不予任何干預(yù)處理。

1.2.2 體檢觀察指標(biāo) 治療前以及治療后1、3、6個月末， 于清晨8：00空腹?fàn)顟B(tài)下由專人測量體質(zhì)量（kg）和身高（m），體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2 （kg/m）。每次復(fù)診時需詳細(xì)詢問并記錄其食欲變化情況。

1.2.3 血清瘦素測定 治療前及治療后1、3、6個月末，于清晨8：00空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血4 mL，自然凝固10～20 min，離心（2 000～3 000轉(zhuǎn)/min）20 min，后仔細(xì)收集上清，溶血嚴(yán)重標(biāo)本剔除，血清置-70 ℃冰箱保存待測。保存過程中如出現(xiàn)沉淀，應(yīng)再次離心。采用放射免疫法，嚴(yán)格按照說明書步驟進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 VPA 治療患兒食欲變化情況

實(shí)驗(yàn)組中經(jīng)VPA 治療后表現(xiàn)出食欲增加的患兒43例，主要體現(xiàn)在單次進(jìn)食量和進(jìn)食次數(shù)的增加，食欲無明顯變化的患兒4例，食欲欠佳的患兒1例。對照組患兒食欲無明顯變化。

2.2 VPA 治療患兒BMI及血清瘦素變化情況

實(shí)驗(yàn)組、對照組治療前后BMI、血清瘦素變化見表1。兩組治療前BMI和血清瘦素比較無顯著差異。實(shí)驗(yàn)組患兒治療后1、3、6個月BMI呈上升趨勢（圖1）。BMI治療后1個月為（18.4±1.05） kg/m2，3個月為（19.4±1.01） kg/m2，6個月為（21.3±1.04） kg/m2，各時間點(diǎn)與對照組比較明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組患兒治療后1、3、6個月血清瘦素水平也呈現(xiàn)出上升趨勢（圖2），治療后1、3、6個月血清瘦素分別為（4.59±0.37） ng/mL、（5.94±0.29） ng/mL、（7.32±0.21） ng/mL，各時間點(diǎn)與對照組比較明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

近10年來，廣譜抗癲癇藥物VPA已成為國內(nèi)外治療癲癇最主要的一線藥物，但是隨著長期的臨床應(yīng)用實(shí)踐，VPA的副作用也逐漸凸顯。有研究發(fā)現(xiàn)VPA 治療后可有一過性ALT、AST增高，還有研究觀察到長期應(yīng)用VPA可誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥從而加大心腦血管疾病發(fā)病的風(fēng)險[2]，另外還有文獻(xiàn)報道育齡婦女服用后多囊卵巢發(fā)病率由10%增至20%[3]。VPA作為治療兒童各種類型癲癇發(fā)作和綜合征的首選藥物，其對患兒體重的影響及發(fā)生機(jī)制越來越受到關(guān)注。

該資料按納入標(biāo)準(zhǔn)選取了46例癲癇兒童，觀察VPA對其體重的影響。因兒童體重會隨年齡的增長而增加，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） 卻不受生長因素的影響，能夠較準(zhǔn)確且靈敏的反應(yīng)兒童肥胖程度，所以該資料觀察指標(biāo)為接受VPA治療的患兒BMI變化情況。結(jié)果顯示在觀察期內(nèi)實(shí)驗(yàn)組患兒BMI呈上升趨勢，而對照組兒童BMI無明顯變化，兩者相比有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，與國內(nèi)外報道一致[4-5]，該結(jié)果提示VPA治療后會增加癲癇患兒體重。VPA引起癲癇患兒體重增加的機(jī)制目前尚不完全清楚，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VPA改變了體內(nèi)胰島素水平及機(jī)體對胰島素的敏感性導(dǎo)致能量代謝失衡所致[6]，還有研究證實(shí)VPA 治療可誘發(fā)癲癇患兒糖、脂代謝功能紊亂從而引起患兒體重增加[4]。

機(jī)體體重除受到胰島素、糖和脂等內(nèi)分泌代謝的影響外，目前蛋白質(zhì)激素瘦素對體重的調(diào)控作用日益受到重視。瘦素主要由脂肪組織合成并分泌入血，發(fā)揮生物學(xué)作用的途徑是：通過與位于下丘腦的瘦素受體OB-RL結(jié)合成二聚體，激活以JAK-STAT為主的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，雙向調(diào)節(jié)生長激素、去甲腎上腺素、胰島素、糖皮質(zhì)激素等多種內(nèi)分泌激素，從而抑制食欲、促進(jìn)能量消耗、減少脂肪堆積、減輕體重，理論上如果瘦素增高則會導(dǎo)致消瘦，瘦素缺乏則容易造成肥胖。然而在諸多研究中發(fā)現(xiàn)大部分肥胖者血清中能檢測出大量瘦素，瘦素水平與體重、體脂成分呈正相關(guān)，這與瘦素自身的生物學(xué)作用相悖，因此學(xué)者們提出了瘦素抵抗的觀點(diǎn)[7]，即由于瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)通道飽和或瘦素受體激活、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙導(dǎo)致機(jī)體對瘦素不敏感，不能正常發(fā)揮抑制食欲、促進(jìn)能量消耗、減少脂肪堆積的作用，所以肥胖是瘦素抵抗的結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受VPA治療后，患兒血清瘦素水平表現(xiàn)出上升趨勢，且各時間點(diǎn)較對照組明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)差異，與其他文獻(xiàn)報道一致[8]。同時該資料也觀察到實(shí)驗(yàn)組患兒單次進(jìn)食量和進(jìn)食次數(shù)都出現(xiàn)了增加的現(xiàn)象，而對照組患者進(jìn)食量無明顯變化，進(jìn)一步證明高瘦素水平未發(fā)揮本身生物學(xué)作用，即存在瘦素抵抗。因此根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們推測：VPA治療后上調(diào)血清瘦素水平，因存在瘦素抵抗，機(jī)體對瘦素的反應(yīng)減弱（甚至于完全無反應(yīng)），不能正常發(fā)揮瘦素抑制食欲、促進(jìn)能量消耗、減少脂肪堆積的作用，這可能是VPA引起患兒體重增加的另一因素。但是VPA通過何種信號途徑上調(diào)瘦素水平有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2014-01-07）