孫 晨，奇錦峰，張 娜，余文浩，王永輝

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，廣東廣州 510006)

腎在內(nèi)外源性化合物及其代謝產(chǎn)物的消除及維持機(jī)體血壓、酸堿平衡中起著至關(guān)重要的作用。藥物經(jīng)腎的消除包括腎小球?yàn)V過、腎小管分泌和腎小管重吸收。腎小球?yàn)V過的機(jī)制是直接對藥物及外源性物質(zhì)的超濾作用，轉(zhuǎn)運(yùn)體不參與此過程［1］。腎近曲小管上富含多種特異性的攝取及外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體參與外源物的排泄，腎小管的分泌和重吸收功能就是通過這一系列位于腎小管上皮細(xì)胞基底膜和管腔膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體來完成的［1］。學(xué)者們在21世紀(jì)交界前后，在腎近曲小管上發(fā)現(xiàn)大量的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并已成功克?。?］。人體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)體分為2大類:三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體(ATP－binding cassette transporters，ABC)家族和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白溶質(zhì)載體(solute carriers，SLC)家族［3］。迄今人類 ABC 家族轉(zhuǎn)運(yùn)體由7個(gè)亞家族組成，共有49個(gè)成員［4］;而SLC家族有52個(gè)亞家族和384個(gè)成員［5］。有文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)底物跨膜方向的不同，將腎的轉(zhuǎn)運(yùn)體分為攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體［6］。攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic cation transporter，OCT)、卡尼汀(肉堿)/有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic carnitine transporter，OCTN)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organicaniontransporter，OAT)和寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體(oligopeptide transporter，PEPT)等。外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體包括 P－糖蛋白(P－glycoprotein，P－gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance associated protein，MRP)、乳癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)和多藥毒素外排蛋白(multidrug and toxin extrusion protein，MATE)等。本文針對這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的種類、分布、底物、抑制劑及由其引起的藥物－藥物相互作用進(jìn)行綜述。

1 腎攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體

1.1 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽

迄今，人類OATP家族(SLCO，舊SLC21)有11個(gè)成員［7］，但只有 OATP4C1 在腎表達(dá)［8］，在腎近曲小管基底膜側(cè)介導(dǎo)外源性及內(nèi)源性陰離子型多肽樣化合物從血液向腎小管管腔轉(zhuǎn)運(yùn)［8］。如地高辛［1］、甲氨蝶呤［8］和 3－雌酮硫酸［1］等物質(zhì)的分泌(表1)。

OATP4C1有多底物識別位點(diǎn)［9］，被認(rèn)為與外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體 P－gp共同促進(jìn)地高辛［8］及尿毒性物質(zhì)［10］等的經(jīng)腎清除。OATP4C1除了在腎表達(dá)外，在其他臟器的分布很少［8－9］。臨床上有關(guān)OATP4C1引起藥物－藥物相互作用的報(bào)道較少，仍需進(jìn)一步研究［9，11］。

1.2 SLC 22A家族有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體

SLC22A家族有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體有23個(gè)成員［22］，包括 OCTN 和 OAT［23］。

1.2.1 SLC 22A家族有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體

OCT家族有3個(gè)成員［23］，分別是OCT1(SLC22A1)，OCT2(SLC22A2)和OCT3(SLC22A3)，介導(dǎo)結(jié)構(gòu)不同的陽離子型化合物的重吸收及排泄過程。人類OCT1主要表達(dá)于肝，而OCT2主要表達(dá)于腎［23］，OCT3與一些有機(jī)陽離子藥物進(jìn)入大腦發(fā)揮作用有關(guān)，即暫未在腎上表達(dá)，OCT2介導(dǎo)有機(jī)陽離子型化合物從血液向腎小管管腔細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)［23］。

表1 腎性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及其底物

OCT2的底物一般帶有1個(gè)或2個(gè)正電荷，其成員包括奧沙利鉑［12］、組胺H2受體拮抗劑如西咪替?。?2］、抗病毒藥如拉米夫定［24］和降糖藥二甲雙胍［12］等(表 1)。Somogyi等［25］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與西咪替丁合用后，二甲雙胍的AUC增加了50%，清除率下降了27%。這是因?yàn)槲鬟涮娑「偁幮缘匾种颇IOCT2對二甲雙胍的攝取，使得二甲雙胍的血藥濃度增加。

1.2.2 卡尼汀/有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體

腎上的OCTN有2個(gè)同源轉(zhuǎn)運(yùn)體OCTN1(SLC22A4)和 OCTN2(SLC22A5)［2］。OCTN1 分布廣泛，在腎高度表達(dá)，位于腎近曲小管上皮細(xì)胞頂側(cè)膜［13］，轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陽離子型化合物 (表 1)。OCTN1可雙向轉(zhuǎn)運(yùn)化合物，為有機(jī)陽離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體或 H+/有機(jī)陽離子逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體［13］。OCTN2為有機(jī)陽離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體或Na+/卡尼汀(肉堿)有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體。人類OCTN2在腎、氣管、骨髓、骨骼肌、心臟及胎盤中均有分布［2］。

1.2.3 SLC 22A家族有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體

目前發(fā)現(xiàn)的人類腎上表達(dá)的OAT有4種［15］，即OAT1(SLC22A6)、OAT2(SLC22A7)、OAT3(SLC122A8)、OAT4(SLC22A11)。有研究顯示［13］OAT1和OAT3主要分布于腎近曲小管上皮細(xì)胞的基底膜側(cè)及大腦脈絡(luò)叢頂膜側(cè)。人類OAT2和大鼠Oat2較少表達(dá)在腎，嚙齒類動物的Oat2位于腎近曲小管S3段的頂側(cè)膜，而人類的OAT2位于近曲小管基底膜上，介導(dǎo)有機(jī)陰離子由血液向腎小管細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。OAT4主要分布在腎小管上皮細(xì)胞的頂側(cè)膜及胎盤的基底膜側(cè)，主要司職將尿液中的底物物質(zhì)重吸收入血，OAT4至今未找到鼠類同源物。

研究顯示［26］，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(urate transporter，URAT1，SLC22A12)位于腎小管近曲小管細(xì)胞的頂膜側(cè)。URAT1的氨基酸序列與OAT4有42%同源性。主要介導(dǎo)尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)，及尿酸與陰離子的交換。

腎近曲小管上皮細(xì)胞膜基底側(cè)的OAT攝取帶負(fù)電的有機(jī)陰離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并聚集，進(jìn)而從近曲小管細(xì)胞膜的頂膜側(cè)分泌進(jìn)入尿液中消除［27］，這個(gè)過程既逆濃度梯度又逆電勢梯度。目前認(rèn)為OAT的轉(zhuǎn)運(yùn)過程為三級轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，Na+/K+－ATP酶始終維持一個(gè)向內(nèi)的(血液－細(xì)胞)Na+梯度，形成外高內(nèi)低的Na+濃度梯度。這種Na+梯度驅(qū)使鈉－二羧酸根陰離子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，同向轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和一種內(nèi)源性有機(jī)陰離子，形成內(nèi)高外低的二羧酸濃度梯度［27－28］。

有研究報(bào)道，許多藥物的腎毒性與OAT介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程被抑制有關(guān)［29］，如β－內(nèi)酰胺類、抗病毒藥、非甾體類抗炎藥、甲氨蝶呤、環(huán)丙沙星及馬兜鈴酸［28］等(表 1)。

臨床上，丙磺舒與頭孢菌素類合用，使得頭孢類的腎清除率下降，半衰期和血藥濃度增加。這是因?yàn)楸鞘婵筛偁幮缘匾种颇IOAT對頭孢類的攝取，降低腎清除率，減少藥物在腎小管細(xì)胞中的蓄積，從而顯著延長其體內(nèi)半衰期并降低其腎毒性［19］。

已有研究表明，馬兜鈴酸導(dǎo)致的腎毒性與OAT被抑制有關(guān)［28，30－31］。給小鼠同時(shí)灌服馬兜鈴酸與OAT的專屬性抑制劑丙磺舒后，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸的血藥濃度明顯增加，腎清除率明顯降低，表明馬兜鈴酸明顯抑制OAT介導(dǎo)的有機(jī)陰離子的攝取［31］。Xue等［28］觀察Oat1和Oat3基因敲除小鼠及其相應(yīng)野生型小鼠給予馬兜鈴酸后腎功能的變化，發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠的腎功能改變明顯輕于野生型小鼠，表明OAT在藥物腎毒性中起了重要作用。

1.3 寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體

PEPT，屬SLC15基因家族，表達(dá)于小腸及腎小管上皮細(xì)胞的刷狀緣膜側(cè)，調(diào)節(jié)寡肽類的吸收［32］。PEPT有2個(gè)同源物 PEPT1(SLC15A1)和PEPT2(SLC15A2)。PEPT1為低親和力、高容量藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，首次由兔的小腸克隆出來，隨后在人和大鼠的小腸上發(fā)現(xiàn)［2］。大鼠Pept1位于腸上皮細(xì)胞的刷狀緣側(cè)及近曲小管頂膜側(cè)的 S1段［2］。PEPT2為高親和力、低負(fù)荷藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要表達(dá)于腎(位于近曲小管S3段上皮細(xì)胞的頂側(cè)膜)，在腦、肺、脾和乳腺等部位也有分布，在小腸幾乎沒有分布［2］。PEPT有廣泛的底物特異性，包括二肽、三肽，還包括多肽類的藥物，如β－內(nèi)酰胺類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗癌藥［2，32－33］(表 1)。質(zhì)子偶聯(lián)是PEPT轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的主要特征，即轉(zhuǎn)運(yùn)底物的能量依賴于胞外較高的H+，酸性環(huán)境利于對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收［1］。PEPT2參與86%甘氨酰肌氨酸的重吸收，而 PEPT1 僅占14%［34］。

PEPT2在藥物的腎重吸收過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。Knütter等［35］采用高表達(dá) PEPT2的SKPT細(xì)胞測定了二肽模型藥物Gly－Sar的攝取情況并考察了沙坦類藥物對其的抑制作用。結(jié)果表明，各種沙坦類藥物可不同程度地抑制Gly－Sar在SKPT細(xì)胞中的攝取。其機(jī)制為沙坦類藥物與二肽在腎排泄過程中競爭PEPT2結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致二者的重吸收減少。Zhang等［36］的研究結(jié)果也表明，當(dāng)Gly－Sar與頭孢妥侖合用后頭孢妥侖的腎清除率是單獨(dú)給藥的3.1倍。

2 腎外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體

2.1 P－糖蛋白

P－糖蛋白(P－gp)為多藥耐藥蛋白，是人類所發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體，因而是目前研究較為透徹的轉(zhuǎn)運(yùn)體。它主要司職結(jié)構(gòu)各異的各類化合物從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)外排到細(xì)胞外，在體內(nèi)分布最為廣泛，如在小腸、腎、肝、腦及胎盤中均有密集分布［15］。在腎中，位于近曲小管上皮細(xì)胞頂側(cè)膜，介導(dǎo)其底物排入尿液［29］。合用奎尼丁后可使地高辛等強(qiáng)心苷類及許多藥物的生物利用度增加，膽汁排泄減少［15］。這是由于奎尼丁抑制了腎近端小管上皮細(xì)胞的外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體P－gp，使地高辛經(jīng)腎P－gp的外排性分泌(即清除)受到抑制，重吸收增加，因此導(dǎo)致地高辛的血藥濃度明顯升高即不良反應(yīng)加重。臨床上極易發(fā)生與P－gp有關(guān)的藥物相互作用，包括許多飲食成分、多種天然產(chǎn)物如葡萄柚和夾竹桃均抑制或誘導(dǎo)P－gp［15，37］。

2.2 多藥耐藥相關(guān)蛋白

人類MRP家族有9個(gè)成員(MRP1～MRP9)，基因編碼為 ABCC1～ABCC6，ABCC10～ABCC12［15］。其中與腎排泄有關(guān)的是MRP2(ABCC2)和MRP4(ABCC4)，存在于腎小管細(xì)胞的頂膜側(cè)，介導(dǎo)其底物從腎小管管腔細(xì)胞向腎小管內(nèi)的排泄過程［18］。MRP2可轉(zhuǎn)運(yùn)對氨基馬尿酸，但與氨基馬尿酸的親和力較低(Km:2 mmol·L－1)，相比MRP2，MRP4有著較高的親和力參與氨基馬尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)(Km:160 μmol·L－1)［2］。實(shí)時(shí) PCR 和蛋白印跡實(shí)驗(yàn)均表明，MRP4在腎小管的表達(dá)是MRP2表達(dá)的5倍［38］。表明MRP4在氨基馬尿酸及一些親水性的有機(jī)陰離子如尿酸鹽、cAMP和cGMP的排泄中起了主要作用［20］。MRP2有較寬的內(nèi)源性和外源性底物譜，并主要集中于結(jié)合型有機(jī)陰離子型化合物如內(nèi)源性糖醛酸結(jié)合物、類固醇激素的葡糖醛酸及硫酸結(jié)合物、谷胱甘肽結(jié)合物以及其他外源物的Ⅱ相代謝物等的排泄［18］。MRP4與甲氨蝶呤及抗病毒藥如阿德福韋、西多福韋等的排泄有關(guān)［19］。經(jīng)MRP介導(dǎo)的藥物相互作用的研究目前主要在腸道及肝代謝方面，在腎排泄方面的研究的報(bào)道很少［15］。

2.3 乳癌耐藥蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體

BCRP(ABCG2)是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中的重要成員之一，在小腸、肝、腎、胎盤以及血腦屏障等處有廣泛分布，在藥物的吸收、分布與排泄過程中發(fā)揮重要作用。在腎中，BCRP表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞頂膜側(cè)，介導(dǎo)眾多藥物從管腔細(xì)胞向管腔中的分泌［15］(表1)。

Jonker等［39］給 BCRP 基因敲除(－/－)的小鼠同時(shí)灌服BCRP抑制劑依克立達(dá)與BCRP底物拓?fù)涮婵担Y(jié)果使拓?fù)涮婵档捏w內(nèi)分布是未敲除前的7倍。Kruijtzer等［15］在癌癥患者的研究顯示，依克立達(dá)使拓?fù)涮婵档目诜锢枚葟?0%增加到97%。

2.4 多藥毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)體

MATE是一種H+/有機(jī)陽離子共軛轉(zhuǎn)運(yùn)體，屬于外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體［15］。人類 MATE有2個(gè)成員，分別 為 MATE1(SLC47A1)［40］和 MATE2－K(SLC47A2)［41］。人類 MATE1 在腎和肝都有表達(dá)［40］。人類MATE2－K主要在腎表達(dá)，在結(jié)腸和睪丸也有少量表達(dá)［41］。

體外研究發(fā)現(xiàn)，MATE1和MATE2與OCT有相似的抑制劑和底物［42－43］，兩者共同的內(nèi)源性底物包括有機(jī)陽離子胍類藥物、維生素B1、N－甲基煙酰胺和肌酐等。迄今為止，＞30種臨床藥物已被證實(shí)為MATE1和MATE2的底物或抑制劑，包括西咪替丁、阿昔洛韋、二甲雙胍、普魯卡因胺和拓?fù)涮婵担?，12］(表 1)。

Kusuhara等［44］給健康志愿者乙胺嘧啶后再給予治療量的口服降糖藥二甲雙胍，其代謝物N－甲基煙酰胺(為MATE1，MATE2的底物的血藥濃度)的清除率明顯下降，這很可能是乙胺嘧啶抑制了MATE介導(dǎo)的該藥的腎排泄［45］。

3 展望

近10年來，美國FDA十分強(qiáng)調(diào)代謝性藥－藥相互作用(metabolic DDI)。2004年出版了藥物相互作用的Concept Paper［46］，正式提出代謝性藥物相互作用在臨床用藥中的重要性。兩年后就向全球頒發(fā)了DDI研究指南(草案)，2012年又對其進(jìn)行了較大的修訂和改進(jìn)［47］。代謝性DDI主要有2個(gè)方面，即基于P450的DDI和源于轉(zhuǎn)運(yùn)體的DDI［47］。

腎的攝取型和外排型2類轉(zhuǎn)運(yùn)體在以藥物、毒物為主的外源物的清除過程中發(fā)揮著不可替代的作用，研究這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的生物學(xué)特性對于了解藥物的與藥物的體內(nèi)過程有關(guān)的不良反應(yīng)具有重要意義。國際轉(zhuǎn)運(yùn)體聯(lián)盟建議(2010年)、FDA批準(zhǔn)(2012年)［47］的與臨床藥物治療密切相關(guān)的7個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體［12］中，有4個(gè)分布在腎，充分說明關(guān)注腎轉(zhuǎn)運(yùn)體的必要性及迫切性。

近年來大量科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)的DDI幾乎見于大部分藥物治療的臨床實(shí)踐。例如，天然產(chǎn)物中種類繁多的黃酮類和有機(jī)酸等成分為人類的日常飲食且多與OAT有關(guān)，使得藥物－飲食相互作用變得不可避免。平衡利害關(guān)系，減少或避免藥物不良反應(yīng)，提高療效是最大目標(biāo)。深入研究腎的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，不僅有利于加深對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的了解、為新藥開發(fā)提供藥代依據(jù)，而且對防范可能的、由藥物－轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用引發(fā)的不良反應(yīng)、以及從分子水平闡明某些毒性反應(yīng)的機(jī)制，促進(jìn)臨床更加合理用藥具有現(xiàn)實(shí)意義。

［1］Zhang J，Liu KX.Intestinal absorption and renal excretion mediated by transporters and the relationship with drug－drug interaction ［J］. Acta Pharm Sin(藥學(xué)學(xué)報(bào))，2010，45(9):1089－1094.

［2］Anzai N，Endou H.Drug transport in the kidney［C］∥Proc 6th World Congress on Alternatives＆Animal Use in the Life Science.Tokyo，Japan 2007.AATEX 14，Special issue:447－452.

［3］Morrissey KM，Stocker SL，Wittwer MB，Xu L，Giacomini KM.Renal transporters in drug development［J］.Annu Rev Pharmacol Toxicol，2013，53:503－529.

［4］Huls M，Russel FG，Masereeuw R.The role of ATP binding cassette transporters in tissue defense and organ regeneration［J］.J Pharmacol Exp Ther，2009，328(1):3－9.

［5］Schlessinger A，Yee SW，Sali A，Giacomini KM.SLC classification:an update［J］.Clin Pharmacol Ther，2013，94(1):19－23.

［6］Morrissey KM， Wen CC， Johns SJ， Zhang L，Huang SM，Giacomini KM.The UCSF－FDA Trans－Portal:a public drug transporter database［J］.Clin Pharmacol Ther，2012，92(5):545－546.

［7］Hagenbuch B，Meier PJ.Organic anion transporting polypeptides of the OATP/SLC21 family:phylogenetic classification as OATP/SLCO superfamily，new nomenclature and molecular/functional properties［J］.Pflugers Arch，2004，447(5):653－665.

［8］Mikkaichi T，Suzuki T，Onogawa T，Tanemoto M，Mizutamari H，Okada M，et al.Isolation and characterization of a digoxin transporter and its rat homologue expressed in the kidney［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(10):3569－3574.

［9］Kuo KL，Zhu H，McNamara PJ，Leggas M.Localization and functional characterization of the rat Oatp4c1 transporter in an in vitro cell system and rat tissues［J］.PLoS One，2012，7(6):e39641.

［10］Toyohara T，Suzuki T，Morimoto R，Akiyama Y，Souma T，Shiwaku HO，et al.SLCO4C1 transporter eliminates uremic toxins and attenuates hypertension and renal inflammation［J］.J Am Soc Nephrol，2009，20(12):2546－2555.

［11］Roth M，Obaidat A，Hagenbuch B.OATPs，OATs and OCTs:the organic anion and cation transporters of the SLCO and SLC22A gene superfamilies［J］.Br J Pharmacol，2012，165(5):1260－1287.

［12］International Transporter Consortium，Giacomini KM，Huang SM，Tweedie DJ，Benet LZ，Brouwer KL，et al.Membrane transporters in drug development［J］.Nat Rev Drug Discov，2010，9(3):215－236.

［13］Klaassen CD，Aleksunes LM.Xenobiotic，bile acid，and cholesterol transporters:function and regulation［J］.Pharmacol Rev，2010，62(1):1－96.

［14］Hu C，Lancaster CS，Zuo Z，Hu S，Chen Z，Rubnitz JE，et al.Inhibition of OCTN2－mediated transport of carnitine by etoposide［J］.Mol Cancer Ther，2012，11(4):921－929.

［15］K?nig J，Müller F，F(xiàn)romm MF.Transporters and drug－drug interactions:important determinants of drug disposition and effects［J］.Pharmacol Rev，2013，65(3):944－966.

［16］Burckhardt G，Burckhardt BC.In vitro and in vivo evidence of the importance of organic anion transporters(OATs)in drug therapy［J］.Handb Exp Pharmacol，2011，(201):29－104.

［17］Marchetti S，Mazzanti R，Beijnen JH，Schellens JH.Concise review:Clinical relevance of drug drug and herb drug interactions mediated by the ABC transporter ABCB1(MDR1，P－glycoprotein)［J］.Oncologist，2007，12(8):927－941.

［18］Keppler D.Multidrug resistance proteins(MRPs，ABCCs):importanceforpathophysiologyand drug therapy［J］.Handb Exp Pharmacol，2011，(201):299－323.

［19］Feng B，LaPerle JL，Chang G，Varma MV.Renal clearance in drug discovery and development:molecular descriptors，drug transporters and disease state［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2010，6(8):939－952.

［20］Van Aubel RA，Smeets PH，van den Heuvel JJ，Russel FG.Humanorganicaniontransporter MRP4(ABCC4)is an efflux pump for the purine end metabolite urate with multiple allosteric substrate binding sites［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2005，288(2):F327－F333.

［21］Jani M，Makai I，Kis E，Szabó P，Nagy T，Krajcsi P，et al.Ivermectin interacts with human ABCG2［J］.J Pharm Sci，2011，100(1):94－97.

［22］Yacovino LL，Aleksunes LM.Endocrine and metabolic regulation of renal drug transporters［J］.J Biochem Mol Toxicol，2012，26(10):407－421.

［23］Ma L，Rao Z，Wu XA.The role of drug transporters in drug excretion［J］.Chin Pharm J(中國藥學(xué)雜志)，2013，48(8):582－586.

［24］Jung N，Lehmann C，Rubbert A，Knispel M，Hartmann P，van Lunzen J，et al.Relevance of the organic cation transporters 1 and 2 for antiretroviral drug therapy in human immunodeficiency virus infection［J］.Drug Metab Dispos，2008，36(8):1616－1623.

［25］Somogyi A，Stockley C，Keal J，Rolan P，Bochner F.Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man［J］.Br J Clin Pharmacol，1987，23(5):545－551.

［26］Yang CH，Glover KP，Han X.Characterization of cellular uptake of perfluorooctanoate via organic anion－transporting polypeptide 1A2，organic anion transporter 4，and urate transporter 1 for their potential roles in mediating human renal reabsorption of perfluorocarboxylates［J］.Toxicol Sci，2010，117(2):294－302.

［27］You G.Towards an understanding of organic anion transporters:structure－function relationships［J］.Med Res Rev，2004，24(6):762－774.

［28］Xue X，Gong LK，Maeda K，Luan Y，Qi XM，Sugiyama Y，et al.Critical role of organic anion transporters 1 and 3 in kidney accumulation and toxicity of aristolochic acid I［J］.Mol Pharm，2011，8(6):2183－2192.

［29］Hagos Y， Wolff NA. Assessmentof the role of renal organic anion transporters in drug－induced nephrotoxicity［J］.Toxins(Basel)，2010，2(8):2055－2082.

［30］Bakhiya N，Arlt VM，Bahn A，Burckhardt G，Phillips DH，Glatt H.Molecular evidence for an involvement of organic anion transporters(OATs)in aristolochic acid nephropathy［J］.Toxicology，2009，264(1－2):74－79.

［31］Babu E，Takeda M，Nishida R，Noshiro－Kofuji R，Yoshida M，Ueda S，et al.Interactions of human organic anion transporters with aristolochic acids［J］.J Pharmacol Sci，2010，113(2):192－196.

［32］Terada T，Sawada K，Irie M，Saito H，Hashimoto Y，Inui K.Structural requirements for determining the substrate affinity of peptide transporters PEPT1 and PEPT2［J］.Pflugers Arch，2000，440(5):679－684.

［33］Daniel H， Kottra G. The proton oligopeptide cotransporter familySLC15 in physiologyand pharmacology［J］.Pflugers Arch，2004，447(5):610－618.

［34］Ocheltree SM，Shen H，Hu Y，Keep RF，Smith DE.Role and relevance of peptide transporter 2(PEPT2)in the kidney and choroid plexus:in vivo studies with glycylsarcosine in wild－type and PEPT2 knockout mice［J］.J Pharmacol Exp T-her，2005，315(1):240－247.

［35］Knütter I，Kottra G，F(xiàn)ischer W，Daniel H，Brandsch M.High－affinity interaction of sartans with H+/peptide transporters［J］.Drug Metab Dispos，2009，37(1):143－149.

［36］Zhang Q，Liu Q，Wu J，Wang C，Peng J，Ma X，et al.PEPT1 involved in the uptake and transepithelial transport of cefditoren in vivo and in vitro［J］.Eur J Pharmacol，2009，612(1－3):9－14.

［37］Rodríguez－Fragoso L， Martínez－Arismendi JL，Orozco－Bustos D，Reyes－Esparza J，Torres E，Burchiel SW.Potential risks resulting from fruit/vegetable－drug interactions:effects on drug－metabolizing enzymes and drug transporters［J］.J Food Sci，2011，76(4):R112－R124.

［38］Smeets PH，van Aubel RA，Wouterse AC，van den Heuvel JJ，Russel FG.Contribution of multidrug resistance protein 2(MRP2/ABCC2)to the renal excretion of p－aminohippurate(PAH)and identification of MRP4(ABCC4)as a novel PAH transporter［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15(11):2828－2835.

［39］Duan P，You G.Novobiocin is a potent inhibitor for human organic anion transporters［J］.Drug Metab Dispos，2009，37(6):1203－1210.

［40］Otsuka M，Matsumoto T，Morimoto R，Arioka S，Omote H，Moriyama Y.A human transporter protein that mediates the final excretion step for toxic organic cations［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2005，102(50):17923－17928.

［41］Masuda S，Terada T，Yonezawa A，Tanihara Y，Kishimoto K，Katsura T，et al.Identification and functional characterization of a new human kidneyspecific H+/organic cation antiporter，kidney－specific multidrug and toxin extrusion 2［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17(8):2127－2135.

［42］Damme K，Nies AT，Schaeffeler E，Schwab M.Mammalian MATE(SLC47A)transport proteins:impact on efflux of endogenous substrates and xenobiotics［J］.Drug Metab Rev，2011，43(4):499－523.

［43］Nies AT，Koepsell H，Damme K，Schwab M.Organic cation transporters(OCTs，MATEs)，in vitro and in vivo evidence for the importance in drug therapy［J］.Handb Exp Pharmacol，2011，(201):105－167.

［44］Kusuhara H，Ito S，Kumagai Y，Jiang M，Shirosh－ita T，Moriyama Y，et al.Effects of a MATE protein inhibitor，pyrimethamine，on the renal elimination of metformin at oral microdose and at therapeutic dose in healthy subjects［J］.Clin Pharmacol Ther，2011，89(6):837－844.

［45］Ito S，Kusuhara H，Kumagai Y，Moriyama Y，Inoue K，Kondo T，et al.N－methylnicotinamide is an endogenous probe for evaluation of drug－drug interactions involving multidrug and toxin extrusions(MATE1 and MATE2－K)［J］.Clin Pharmacol Ther，2012，92(5):635－641.

［46］Drug Development and Drug Interactions:Publications［EB/OL］.http://www.fda.gov/Drugs/Development Approval Process/Development Resources/DrugInteractions Labeling/ucm091806.htm，2013.9.15.

［47］Drug Development and Drug Interactions:Regulatory Guidance and Manual for Policies and Procedures［EB/OL］.http://www.fda.gov/Drugs/Development ApprovalProcess/Development Resources/DrugInteractions Labeling/ucm093606.htm，2013.9.15.