楊澍均，張 茵，張富強(qiáng)

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江寧波 315211;2.寧波衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，浙江寧波 315010;3.寧波市微循環(huán)與莨菪類藥研究所，浙江寧波 315010)

韁核(habenala，HB)是一個在生物進(jìn)化過程中古老且保守的中樞核團(tuán)，近年來發(fā)現(xiàn)它在中腦邊緣多巴胺獎賞系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，成為研究熱點(diǎn)之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有兩個連接邊緣前腦和中腦與后腦的并行通路:背側(cè)間腦傳導(dǎo)系統(tǒng)［1］及內(nèi)側(cè)前腦束。其中背側(cè)間腦傳導(dǎo)系統(tǒng)由韁核，髓紋和后屈束3部分組成。韁核作為背側(cè)間腦傳導(dǎo)系統(tǒng)的中心環(huán)節(jié)參與了多種行為調(diào)控，如母性行為、疼痛、睡眠、應(yīng)激、學(xué)習(xí)和獎賞［2］。韁核由形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能完全不同的2部分組成:即內(nèi)側(cè)部(medial Hb，MHb)和外側(cè)部(lateral Hb，LHb)［3］，Hb的大部分生物學(xué)功能與LHb有關(guān)。LHb主要通過影響中腦多巴胺和5-羥色胺系統(tǒng)發(fā)揮作用。僵核的病變會引起認(rèn)知功能的異常，還與多種精神性疾病如抑郁、精神分裂癥及藥物成癮等有關(guān)。

1 韁核的解剖結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

僵核是連接前腦和中腦的一個負(fù)反饋核團(tuán)，在發(fā)育過程中結(jié)構(gòu)保守，存在于所有的脊椎動物。從鳥類開始僵核縮小后位于丘腦后部背側(cè)，分化為LHb和MHb，與松果體共同組成上丘［4］。

僵核解剖學(xué)位置很重要，廣泛聯(lián)絡(luò)邊緣系統(tǒng)諸結(jié)構(gòu)，并將神經(jīng)沖動傳至腦干及低位軀體、內(nèi)臟活動中樞，使邊緣系統(tǒng)對軀體內(nèi)臟功能的調(diào)節(jié)得以實(shí)現(xiàn)。僵核的主要傳入纖維是髓紋，傳出纖維是后屈束。前腦的諸多核團(tuán)，通過γ-氨基丁酸能軸突沿髓紋投向僵核，換元后經(jīng)后屈束投向中腦獎賞系統(tǒng)多巴胺、5-羥色胺胞體。雖然還存在沿內(nèi)側(cè)前腦束的更直接的反饋通路，然而經(jīng)髓紋-僵核-后屈束的回路是所有高等脊椎動物前腦下行控制中腦多巴胺、5-羥色胺能神經(jīng)元的主要通路，是縫際核和多巴胺神經(jīng)元胞體的主要傳入纖維(圖1)。

圖1 韁核的傳入和傳出投射［5］.

從組織化學(xué)和功能角度又可以把LHB和MHb分為15個亞區(qū)。LHb又可以分為 LHb內(nèi)側(cè)部(LHbm)和 LHb 外側(cè)部(LHbl)［6］。事實(shí)上，MHb和LHb是形態(tài)、功能完全迥異的結(jié)構(gòu)，兩者之間幾乎沒有投射通路。

MHb的傳入纖維主要是膽堿能的，來自隔核(幾乎所有隔核神經(jīng)元都投射到MHb)，也有來自伏隔核(nucleus accumbens，NAc)和斜角帶的。LHb的傳入纖維主要是γ-氨基丁酸能的，來自內(nèi)側(cè)蒼白球(靈長類)(大鼠的同源區(qū)是腳內(nèi)核)，也有部分來自邊緣前腦如:外側(cè)下丘腦、斜角帶、無名質(zhì)、伏隔核、前額皮質(zhì)以及視上交叉核。MHb和LHb還接收少量來自中央灰質(zhì)和內(nèi)側(cè)縫際核的上行纖維，LHb還接收來自黑質(zhì)和中腦腹側(cè)被蓋(ventral tegmental area，VTA)的多巴胺能神經(jīng)投射。MHb的主要傳出纖維為膽堿能、谷氨酸能和P物質(zhì)能，通過后屈束的內(nèi)核部投射到腳間核、VTA、縫際核和黑質(zhì)。LHb的傳出投射相對廣泛，主要傳到中腦的核團(tuán)，如縫際核的背側(cè)和內(nèi)側(cè)部(也是縫際核的主要傳入之一)、VTA和黑質(zhì)致密區(qū)，以及中央灰質(zhì);LHb的軸突主要沿后屈束的外周或鞘部走向，投射到丘腦(背內(nèi)側(cè)、腹內(nèi)側(cè))、下丘腦(外側(cè)、視前區(qū))［5］。LHb參與許多重要的生物學(xué)功能，如通過丘腦的感覺門控、通過中央灰質(zhì)的痛覺門控、運(yùn)動的定勢行為、通過下丘腦、黑質(zhì)和VTA的獎賞機(jī)制，應(yīng)激反應(yīng)、學(xué)習(xí)、認(rèn)知、性和母性行為、睡眠周期和營養(yǎng)等。

2 中樞獎賞網(wǎng)絡(luò)及功能新學(xué)說

近年來，對中樞獎賞機(jī)制的多巴胺學(xué)說有了新的認(rèn)識，揭示了一個超越中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的復(fù)雜獎賞網(wǎng)絡(luò)［7］。大量的研究提示，不存在單一的獎賞部位，獎賞通路也不是串行的，而是存在一個并行的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。除了VTA到腹側(cè)紋狀體(ventral striatum，VS)(主要是NAc)多巴胺投射系統(tǒng)外，γ-氨基丁酸能系統(tǒng)、谷氨酸能系統(tǒng)同樣也可以激活腦內(nèi)獎賞網(wǎng)絡(luò)。圖2是腦內(nèi)獎賞網(wǎng)絡(luò)的假設(shè)圖，圖中所列的眾多核團(tuán)都可以建立腦內(nèi)自我電刺激或腦內(nèi)自我給藥行為或二者兼有。Ikemoto［7］根據(jù)各核團(tuán)的神經(jīng)投射歸納出5個主要的獎賞激活位點(diǎn):后腹側(cè)被蓋區(qū)、內(nèi)側(cè)嗅結(jié)節(jié) /內(nèi)側(cè)伏核殼、乳頭上核(后腹側(cè)被蓋區(qū)的前部延伸)［8］，正中中縫核/中縫背核［9］以及嘴內(nèi)側(cè)被蓋核(后腹側(cè)被蓋區(qū)的向后延伸)［10－12］，以此為核心組成獎賞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，提出靠近協(xié)調(diào)模塊(approach coordinator module)學(xué)說，對多巴胺獎賞網(wǎng)絡(luò)的功能進(jìn)行了新的闡釋，認(rèn)為獎賞網(wǎng)絡(luò)的功能是通過與其他過程(包括知覺、強(qiáng)化等過程)的協(xié)調(diào)形成一個總體的功能-靠近行為，即生命進(jìn)化過程中最主要的生物功能-趨利(approach)避害(withdrawal)，也可以說是涵蓋廣義的動機(jī)/驅(qū)動過程。該網(wǎng)絡(luò)的激活取決于機(jī)體所處的內(nèi)外環(huán)境，在獎賞網(wǎng)絡(luò)的激活過程中可以形成條件性位置偏愛行為、自發(fā)活動的增加、非條件性刺激(如視覺刺激)獎賞效應(yīng)、與靠近行為相關(guān)的生理指標(biāo)的改變(如交感興奮自主效應(yīng)，也包括與靠近行為相關(guān)的海馬 θ波放電等)、弱的類應(yīng)激效應(yīng)(mild stress-like effect)等。

圖2 腦內(nèi)獎賞網(wǎng)絡(luò)假設(shè)圖［13］.BST:終紋床核;DB:布羅卡斜角帶;DP:腳背側(cè)皮質(zhì);DR:中縫背核;IL:緣下回;LDTg:被蓋背外側(cè)核;LHA:外側(cè)下丘腦區(qū);LHb:外側(cè)韁核;LPO:視前外側(cè)區(qū);LS:外側(cè)隔核;MPO:視前內(nèi)側(cè)區(qū);MR:正中中縫核;MS:內(nèi)側(cè)隔核;mOT:內(nèi)側(cè)嗅結(jié)節(jié)(包括伏核內(nèi)側(cè)殼部);mVP:腹內(nèi)側(cè)蒼白球;PAG:導(dǎo)水管周圍灰質(zhì);PB:臂旁核;PH:下丘腦后區(qū);PL:緣前皮質(zhì);pVTA:后腹側(cè)被蓋區(qū);RMTg:嘴內(nèi)側(cè)被蓋核;SUM:乳頭上核;PFC:大腦前額葉皮質(zhì).

3 僵核是腦獎賞網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)

在上述的獎賞網(wǎng)絡(luò)中，與其他部位相比，僵核解剖部位和生物學(xué)功能具有顯著的特殊性和重要性。在獎賞網(wǎng)絡(luò)5個主要激活位點(diǎn)中，僵核與VTA，嘴內(nèi)側(cè)被蓋核，正中中縫核/中縫背核在解剖和功能上具有最直接的聯(lián)系，這是該網(wǎng)絡(luò)中其他部位所不具備的。LHb的興奮導(dǎo)致VTA/黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元被抑制［14］;正中中縫核/中縫背核的主要興奮性傳入來自LHb/MHb;而LHb的主要傳出通路通過嘴內(nèi)側(cè)被蓋核來中轉(zhuǎn)［10］。僵核被認(rèn)為通過作為前腦到中腦的負(fù)反饋驛站參與情緒動機(jī)行為的調(diào)控［2］，采用實(shí)驗(yàn)手段損毀其功能可以導(dǎo)致一系列與疼痛、應(yīng)激、焦慮、睡眠、獎賞、認(rèn)知與運(yùn)動等相關(guān)的行為改變。多巴胺、5-羥色胺是已知的參與正常運(yùn)動和精神活動控制的最重要的兩大神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，而僵核是中樞為數(shù)不多的幾個能同時直接參與多巴胺、5-羥色胺控制的核團(tuán)之一。僵核的生物學(xué)功能主要依賴與對多巴胺、5-羥色胺的調(diào)節(jié)控制。有學(xué)者提出僵核的主要生物學(xué)功能是運(yùn)動抑制［13］，而這恰好與獎賞網(wǎng)絡(luò)中多巴胺的主要功能趨利相反，抑制多巴胺功能就是避害反應(yīng)。趨利/避害是一個生命過程的兩個方面，結(jié)合這兩個學(xué)說，提示僵核在獎賞過程中發(fā)揮獨(dú)特作用。

僵核的解剖結(jié)構(gòu)和神經(jīng)投射為多巴胺的抑制控制提供了基礎(chǔ)，如電刺激LHb可以抑制＞95%的VTA/SNc多巴胺神經(jīng)元放電［14］，損毀僵核可以引起皮質(zhì)和紋狀體多巴胺細(xì)胞外釋放［15］，損毀的行為結(jié)果是運(yùn)動增加。雖然多巴胺是運(yùn)動控制的主要神經(jīng)遞質(zhì)，但真正發(fā)生軀體運(yùn)動時多巴胺神經(jīng)元的活動卻沒有改變。因此，多巴胺發(fā)揮其運(yùn)動控制的機(jī)制被認(rèn)為是通過錯誤信號來實(shí)現(xiàn):即預(yù)期的獎賞和實(shí)際得到的獎賞差值的大小。突發(fā)的獎賞或?qū)嶋H獎賞大于預(yù)期獎賞時可以增加多巴胺神經(jīng)元興奮性，而當(dāng)預(yù)期的獎賞沒有到來或?qū)嶋H獎賞比預(yù)期小時多巴胺神經(jīng)元活動被抑制，抑制信號的主要來源是LHb［16－17］，而進(jìn)一步研究明確了這種運(yùn)動抑制信號通過蒼白球內(nèi)側(cè)-僵核-嘴內(nèi)側(cè)被蓋核最終達(dá)到VTA/SNc［10，18－19］。僵核的運(yùn)動抑制功能具有進(jìn)化上的基礎(chǔ):即睡眠控制。諸多實(shí)驗(yàn)依據(jù)支持僵核的睡眠控制作用:切斷僵核的傳出通路后屈束可以顯著減少快速動眼睡眠;與睡眠可能具有共同機(jī)制的藥物誘導(dǎo)麻醉?xiàng)l件下僵核活動顯著增加;冬眠松鼠LHb/MHb褪黑素合成酶增加;MHb可以合成白細(xì)胞介素(IL)18(IL-18)［20］，后者是促進(jìn)睡眠的的重要細(xì)胞因子。僵核的運(yùn)動抑制控制還表現(xiàn)在懲罰逃避和應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制上。懲罰是比沒有到來的獎賞預(yù)期更強(qiáng)的負(fù)性刺激，痛刺激條件下僵核活動增加，反過來，電刺激僵核或注射嗎啡具有鎮(zhèn)痛作用，提示僵核參與厭惡刺激(包括疼痛)的控制，這一假設(shè)也得到了有力的實(shí)驗(yàn)證明，厭惡刺激(包括條件性厭惡信號)可以顯著增加僵核的放電活動。對厭惡刺激的前期反應(yīng)是通過應(yīng)激機(jī)制來處理的，主要是運(yùn)動的抑制，該機(jī)制主要通過僵核抑制多巴胺機(jī)制來實(shí)現(xiàn)。

4 僵核與精神疾病的關(guān)系

4.1 抑郁

長期暴露在應(yīng)激狀態(tài)下的神經(jīng)適應(yīng)可以導(dǎo)致抑郁，這與LHb過度興奮有關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究表明，抑郁模型大鼠絕大多數(shù)腦區(qū)神經(jīng)元活性(評估2-脫氧葡萄糖和細(xì)胞色素氧化酶染色)降低，但是LHb，MHb和IPN的神經(jīng)元活性增加，而損毀大鼠的僵核能減少抑郁樣行為。運(yùn)動減少是抑郁的主要行為表現(xiàn)。重度抑郁患者基底神經(jīng)核的血流和代謝減少［21］，這與多巴胺 神經(jīng)元活性減少有關(guān)［22］，而這很可能是由于LHb對于多巴胺神經(jīng)元的抑制效應(yīng)的結(jié)果。

研究表明，重度抑郁還累及5-羥色胺系統(tǒng)，臨床治療抑郁藥物都作用于5-羥色胺系統(tǒng)(如5-羥色胺重吸收抑制劑)，而僵核直接參與調(diào)節(jié)5-羥色胺功能?；谶@些理論支持［20，23］，臨床已報道，LHb作為DBS治療靶點(diǎn)可以成功的治療重度抑郁癥［25］。

抑郁還與晝夜節(jié)律異常和睡眠障礙有關(guān)［25］。因?yàn)?-羥色胺對睡眠調(diào)節(jié)至關(guān)重要，所以這些癥狀常用5-羥色胺系統(tǒng)的功能失常來解釋。然而由于僵核在睡眠中起作用，僵核的功能異常很有可能引起這些睡眠相關(guān)癥狀。

僵核的過度活性還可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫系統(tǒng)引起抑郁癥。細(xì)胞活素類作為促進(jìn)因子參與了包括抑郁等情緒障礙［26］。促炎癥反應(yīng)因子IL-18在大腦MHb中呈高特異性表達(dá)。而且當(dāng)MHb對細(xì)菌感染和情緒應(yīng)激作出反應(yīng)時，IL-18水平升高，引起睡眠障礙，還可能導(dǎo)致疲勞［27］。

4.2 精神分裂癥

僵核功能紊亂與精神分裂癥的認(rèn)知障礙有關(guān)，這與大量使用中樞神經(jīng)興奮劑誘發(fā)的類精神分裂癥狀態(tài)類似。研究表明，與對照組相比，慢性精神分裂癥患者的上丘腦(包括僵核)的鈣化(可能損傷僵核的功能)更加常見［28］。而且，功能磁共振成像研究顯示，精神分裂癥患者的僵核活性也發(fā)生改變。受試者完成高難度的匹配任務(wù)(matching-to-sample task)發(fā)生錯誤后，對照組的僵核被激活，而精神分裂癥患者的僵核沒有激活。有理由認(rèn)為精神分裂癥患者VTA和SNc中的多巴胺神經(jīng)元可能不能獲取來自僵核的抑制信號，這導(dǎo)致患者從錯誤中學(xué)習(xí)產(chǎn)生缺陷［29］。

除了學(xué)習(xí)缺陷，精神分裂癥患者還表現(xiàn)為工作記憶、注意力和執(zhí)行功能損傷。皮質(zhì)-海馬信息處理受多種神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素和乙酰膽堿的調(diào)控，而這些神經(jīng)遞質(zhì)又都受僵核的調(diào)控。動物實(shí)驗(yàn)表明，損毀僵核可以導(dǎo)致一系列認(rèn)知功能障礙。

4.3 藥物成癮

僵核是濫用藥物造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的最薄弱的一個環(huán)節(jié)［30］，各種濫用藥物如中樞神經(jīng)興奮劑(可卡因，苯丙胺)、尼古丁和乙醇等對中樞神經(jīng)核團(tuán)造成的損傷在形態(tài)學(xué)上可以觀察到的最顯著的是LHb，MHb及其傳出投射后屈束的退化;最新研究發(fā)現(xiàn)可卡因暴露引起LHb突觸強(qiáng)化［31］，僵核信號傳遞在尼古丁強(qiáng)化中起重要作用［32－33］。

可以推測，濫用藥物長期暴露導(dǎo)致的成癮可能與僵核神經(jīng)適應(yīng)有關(guān)。筆者實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，盡管損毀僵核對大鼠FR1程序下海洛因靜脈自身給藥行為的建立和維持都沒有影響，而且累進(jìn)比率程序下“break point”也沒有改變［34］，但在線索誘導(dǎo)的海洛因覓藥過程中LHb的c-fos具有非常顯著的表達(dá)［35］。有研究采用深部腦電刺激技術(shù)發(fā)現(xiàn)高低頻交替刺激LHb可以減弱大鼠的可卡因覓藥行為［36］，而單獨(dú)的低頻或高頻都沒有影響。可以這樣來理解這一現(xiàn)象，LHb傳入主要來自基底神經(jīng)核、VTA和正中中縫核，負(fù)的獎賞預(yù)期誘導(dǎo)基底神經(jīng)核高頻放電(頻率110～150 Hz)，正的獎賞預(yù)期誘導(dǎo)VTA多巴胺神經(jīng)元和正中中縫核/中縫背核5-羥色胺神經(jīng)元低頻放電(頻率8～12 Hz)。在預(yù)期獎賞沒有到來時僵核興奮性最強(qiáng)，交替使用高、低頻刺激分別模擬來自基底神經(jīng)核和VTA、正中中縫核/中縫背核的興奮性傳入可以最大化地興奮LHb。

5 展望

僵核作為多巴胺獎賞網(wǎng)絡(luò)中的一個重要的節(jié)點(diǎn)，以及它在獎賞(也包括維持個體生存的趨利避害)過程中的功能和作用機(jī)制，近年來已引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注并成為研究中樞核團(tuán)的一個熱點(diǎn)。同時由于僵核功能紊亂與許多精神疾病如抑郁、精神分裂癥和成癮等密切相關(guān)［15］，也可能成為這些精神疾病臨床治療的潛在靶點(diǎn)。如本實(shí)驗(yàn)室采用深部腦電技術(shù)刺激韁核對大鼠海洛因覓藥行為影響進(jìn)行的基礎(chǔ)研究，力求闡明韁核介導(dǎo)藥物獎賞調(diào)控的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。可見，闡明韁核在獎賞和覓藥動機(jī)中的作用和神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價值。

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