獨(dú)建庫， 何偉華， 鄒 洋， 馬小桔

肝臟是由肝動脈和門靜脈雙重供血，惡性消化道腫瘤更常首先轉(zhuǎn)移到肝臟，肝轉(zhuǎn)移癌主要來源于消化道腫瘤。肝轉(zhuǎn)移癌臨床上只有10%～20%患者適合手術(shù)切除，其中還有70%患者術(shù)后復(fù)發(fā)［1］。且轉(zhuǎn)移癌大多是經(jīng)門靜脈途徑到達(dá)肝臟，因此門靜脈成為其主要的營養(yǎng)來源。常規(guī)經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）并不能使肝轉(zhuǎn)移癌完全壞死。我院自2006年3月—2010年4月對部分肝轉(zhuǎn)移癌患者采取TACE術(shù)聯(lián)合經(jīng)皮肝穿門靜脈灌注大劑量熱碘油栓塞治療，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 入組條件 ①無門靜脈瘺或嚴(yán)重門脈高壓者。②腫瘤數(shù)目3個或3個以上，單體瘤徑最大直徑＞5 cm，未接受過介入化療栓塞治療；③Kamofsky評分≥70分，肝功能Child-Pugh分級A或B級，④獲得患者及家屬充分知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重門脈高壓、門靜脈瘺及有腹水；② 肝功能分級C級；③腫瘤體積占據(jù)肝臟體積80%以上或合并其他疾病，無法完成治療。

1.1.2 入組患者臨床資料 本組共124例消化道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移，原發(fā)癌來自食管18例，胃46例，結(jié)腸52例，直腸8例。隨機(jī)分為聯(lián)合組62例，采用TACE術(shù)聯(lián)合門靜脈灌注熱碘油治療62例中，男39例，女23例，年齡45～76歲，平均56歲；對照組62例僅行TACE治療，其中男41例，女21例，年齡47～78歲，平均54歲。所有患者均為原發(fā)癌灶治療后經(jīng)影像學(xué)確診為肝轉(zhuǎn)移癌，無病理診斷資料。

1.2 方法

1.2.1 TACE術(shù) 采用常規(guī)Seldinger方法，經(jīng)股動脈插管行肝固有動脈造影，明確腫瘤大小、數(shù)目、染色等，經(jīng)供血動脈行抗癌藥物灌注及栓塞術(shù)。治療用藥有表柔比星40 mg，奧沙利鉑200 mg，替加氟1 000 mg；超液化碘油用量聯(lián)合組（30 ± 5）ml；對照組（15±5）ml。聯(lián)合組采用水浴加溫法將碘油加熱到60℃，行灌注治療。根據(jù)患者情況可擇期再次行TACE術(shù)，一般間隔1個月。

1.2.2 經(jīng)皮肝穿門靜脈操作及治療 一般在患者行TACE術(shù)后2周后進(jìn)行，在超聲引導(dǎo)下，常規(guī)消毒，穿刺點(diǎn)局部麻醉，18 G Chiba針刺入肝內(nèi)門脈分支，Seldinger技術(shù)送入5 F導(dǎo)管鞘，置入5 F Cobra導(dǎo)管于門靜脈主干造影，了解門靜脈的腫瘤供血分支后，將導(dǎo)管超選擇性插入載瘤門靜脈分支分別注入化療藥液（奧沙利鉑、表柔比星和5氟尿嘧啶）和熱碘油（60℃）；直到造影證實(shí)載瘤靜脈完全栓塞為止，術(shù)后給予消炎、保肝等對癥治療。1個月后行影像學(xué)（CT或MRI）復(fù)查并視肝功能情況再考慮是否再次栓塞。

1.2.3 療效評估 栓塞后3、7及15 d復(fù)查肝功能、血常規(guī)；1個月后行影像學(xué)復(fù)查及肝功能、血常規(guī)等。自首次TACE聯(lián)合經(jīng)皮肝穿門靜脈栓塞治療開始之日起計(jì)算生存期，隨訪時(shí)間為6、12、18、24個月時(shí)分別統(tǒng)計(jì)各組的生存率，按WHO實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效［2］。 完全緩解（complete response，CR）：肝區(qū)腫瘤完全消失，超過4周；部分緩解（partial response，PR）： 腫瘤壞死 ≥ 50%或病灶最大直徑及與其垂直徑線乘積縮小 ≥50%，超過4周；進(jìn)展（progressive diseuse，PD）：腫瘤增大 ≥ 25%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（stable disease，SD）：變化介于PR與PD之間。有效為CR+PR，獲益為CR+PR+SD。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

兩組患者的計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用方差分析，有效率、獲益率采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 碘油沉積情況

術(shù)后1個月復(fù)查肝臟CT或MRI，按碘油在腫瘤組織內(nèi)沉積量分為5級；0級無碘油沉積，Ⅰ級病灶內(nèi)碘油潴留少于10%，Ⅱ級10%～50%，Ⅲ級大于50%，Ⅳ級整個病灶內(nèi)充滿碘油［5］。按以上標(biāo)準(zhǔn)，觀察患者碘油的沉積情況，結(jié)果為聯(lián)合組Ⅱ級13例，Ⅲ級15例，Ⅳ級34例；對照組0級6例，Ⅰ級16例，Ⅱ級19例，Ⅲ級18例，Ⅳ級3例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026；P＜0.05）。

2.2 臨床有效率

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，聯(lián)合組與對照組的臨床療效相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），（表 1、圖 1）。

表1 聯(lián)合組與對照組臨床療效 （例，%）

圖1 TACE聯(lián)合熱碘油注射后圖像

2.3 隨訪

兩組術(shù)后分別隨訪6、12、18及24個月，聯(lián)合組生存例數(shù)和生存率分別為62例 （100%）、55例（88.7%）、36 例（58.1%）、19例（30.7%）；對照組分別為 58 例（93.6%）、49 例（79.0%）、27 例（43.6%）、6例（9.7%）。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，聯(lián)合組與對照組各期生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 術(shù)后不良反應(yīng)

兩組術(shù)后均有部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛、嘔吐等不適，經(jīng)對癥處理后逐漸緩解；術(shù)后 1、2周復(fù)查肝功能及血常規(guī)，兩組相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

3 討論

常規(guī)的TACE術(shù)后僅有20%～30%的肝轉(zhuǎn)移癌組織達(dá)到完全壞死，即使重復(fù)多次治療仍會有部分癌組織殘留，其中一個重要原因是門靜脈參與了腫瘤供血。另一方面，肝轉(zhuǎn)移癌的肝內(nèi)動脈系統(tǒng)和門靜脈系統(tǒng)之間存在吻合支，在阻斷腫瘤的供血動脈后，門靜脈血供代償性增加，而肝轉(zhuǎn)移癌血供主要來自門靜脈。因此，常規(guī)TACE治療的效果就受到極大的影響［3］。

TACE聯(lián)合經(jīng)皮肝穿門靜脈熱碘油栓塞不僅能最大程度殺死肝臟腫瘤細(xì)胞，增加殘留肝組織體積，一定程度上還提高了肝臟功能儲備，明顯降低了術(shù)后患者有其他共存疾病的發(fā)生和改善肝儲備力降低的患者。理論上推測，經(jīng)皮肝穿門靜脈熱碘油栓塞聯(lián)合TACE治療肝臟腫瘤可能比單純TACE治療改善預(yù)后，延長生存時(shí)間［4］。本研究中，我們采用聯(lián)合方法灌注熱碘油的治療肝轉(zhuǎn)移癌，用碘油沉積和術(shù)后存活率評價(jià)療效，研究結(jié)果顯示聯(lián)合組較對照組有顯著的優(yōu)勢。

熱灌注綜合治療已廣泛用于治療各種實(shí)體瘤，特別是原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝腫瘤［5］。研究表明惡性細(xì)胞和正常細(xì)胞對溫?zé)岬母惺芫哂忻黠@差異，惡性組織的溫?zé)岣惺苄员容^正常組織高，我們經(jīng)導(dǎo)管灌注60℃的碘油，使腫瘤部位溫度明顯增高，腫瘤接受到TACE聯(lián)合門靜脈灌注和內(nèi)部熱療的三重治療，其殺瘤細(xì)胞的作用進(jìn)一步增加。另外60℃碘油的黏稠度更低，栓塞顆粒更小，較常溫時(shí)碘油更易被腫瘤供血動脈虹吸，沉積更致密［6］。本研究聯(lián)合組灌注熱碘油治療肝轉(zhuǎn)移癌正是依據(jù)以上原理，并將其與熱療相結(jié)合。碘油沉積量與腫瘤壞死呈明顯正相關(guān)，腫瘤區(qū)碘油沉積越濃密，腫瘤凝固性壞死的程度就越高，而無或少碘油沉積區(qū)則腫瘤殘留的活性成分多。實(shí)際工作中，碘化油用量根據(jù)造影結(jié)果及栓塞過程中具體情況而定，血供豐富，體積越大的瘤體則碘油用量也越多，依據(jù)腫瘤區(qū)域碘化油沉積是否濃密，碘化油在血管內(nèi)呈鑄型或出現(xiàn)少許反流即停止注入［7］。TACE聯(lián)合方法可大大增加碘油的用量，一般栓塞量在30 ml左右，明顯高于常規(guī)TACE術(shù)的15 ml左右，從而達(dá)到動-門脈雙重栓塞的目的。本文中聯(lián)合組與對照組相比較，無論在有效率和存活率方面，前者均優(yōu)于后者，這也說明聯(lián)合方法治療肝轉(zhuǎn)移癌比常規(guī)肝動脈化療栓塞術(shù)更為有效。

單純經(jīng)肝動脈抗癌藥物灌注和腫瘤供血動脈栓塞術(shù)已是廣泛用于臨床，并取得了一定的治療效果，但是這不能使肝轉(zhuǎn)移性病灶組織發(fā)生徹底的壞死。TACE聯(lián)合門靜脈灌注熱碘油，能有效彌補(bǔ)單純TACE的不足。此方法治療肝轉(zhuǎn)移癌在臨床上已經(jīng)取得了較好療效，在臨床實(shí)際工作中要重視門靜脈系統(tǒng)的介入治療［8］。這也為肝轉(zhuǎn)移癌患者提供了一種新的有效的治療方法。

［1］ Khatri VP， Petrelli NJ， Belghiti J.Extending the frontiers of surgical therapy for hepatic colorectal metastases：is there a limit？ ［J］.J Clin Oncol， 2005， 23： 8490-8499.

［2］ Miller AB，Hoogstraten B，Staquaet M，et al.Reporting results of cancer treatment［J］.Cancer， 1981， 47： 207-214.

［3］ 王 健，佟小強(qiáng)，宋 莉，等.射頻消融聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療肝轉(zhuǎn)移癌［J］.中華放射學(xué)雜志，2011，45：662-665.

［4］ 張 磊，陸驪工，李 勇，等.門靜脈支架聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療肝癌伴門靜脈癌栓的臨床研究 ［J］.介入放射學(xué)雜志，2011， 20：968-973.

［5］ 曹 瑋，萬 毅，張洪新，等.脈沖式溫?zé)峁嘧δ[瘤血管滲透的影響［J］.介入放射學(xué)雜志， 2008， 17： 266-268.

［6］ 曹 瑋，王執(zhí)民，張洪新，等.熱碘油栓塞治療兔VX2肝癌的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華放射學(xué)雜志， 2006， 40： 977-979.

［7］ Brown DB，Nikolic B，Covey AM，et al.Quality improvement guidelines for transhepatic arterial chemoembolization embolization and chemotherapeutic infusion for hepatic malignancy ［J］.Vasc Interv Radiol， 2012， 23： 287-294.

［8］ 顏志平，羅劍鈞.重視經(jīng)門靜脈的介入治療［J］.介入放射學(xué)雜志，2009，18：561-562.