宋晶晶， 紀(jì)建松， 趙中偉， 范曉希， 張登科

肺癌已經(jīng)成為危害我國(guó)人民健康的主要腫瘤。最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，肺癌居我國(guó)城鎮(zhèn)居民腫瘤死亡原因的首位。肺癌中80%～85%是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），且以老年人居多［1-3］。 臨床上，肺癌確診時(shí)多已處于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。吉西他濱聯(lián)合順鉑化療（GP方案）被認(rèn)為是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案［4］，但由于老年患者基礎(chǔ)代謝較低，機(jī)體儲(chǔ)備能力差，與藥物代謝關(guān)系密切的肝腎功能不佳，耐受性差，以及多伴隨有其他疾病，使得傳統(tǒng)的GP化療的療效不佳或者不能實(shí)施。近年來(lái)，隨著介入技術(shù)的迅速發(fā)展，使其在肺癌治療中的地位越來(lái)越受到重視，其中支氣管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合125I放射性粒子植入術(shù)作為一種創(chuàng)傷小、療效顯著、見(jiàn)效快的新技術(shù)，在國(guó)內(nèi)外被廣泛認(rèn)可且應(yīng)用于臨床［5］。本研究中，我們收集82例不可手術(shù)切除的局部晚期Ⅲa～Ⅲb期NSCLC老年患者，分別行支氣管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合125I放射性粒子植入術(shù)或GP方案全身靜脈化療，探討支氣管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合125I放射性粒子植入治療老年性NSCLC的安全性、有效性，并與傳統(tǒng)GP方案化療的近期療效對(duì)比分析，為不可手術(shù)治療的局部晚期NSCLC老年患者尋找最佳的治療方法。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例入組標(biāo)準(zhǔn) ①年齡大于65歲，既往未接受過(guò)放化療及手術(shù)治療的初治NSCLC患者；②卡氏評(píng)分 ＞60分；③ 預(yù)計(jì)生存時(shí)間 ＞6個(gè)月；④腫瘤最大徑＜7 cm；⑤無(wú)肝腎功能不全；⑥無(wú)嚴(yán)重心臟及癌性胸水或心包積液；⑦ 無(wú)嚴(yán)重慢性支氣管炎或糖尿病。

1.1.2 臨床資料 根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，2012年2月1日—2013年7月1日期間收集我科及呼吸科接受治療的82例不可手術(shù)切除的局部晚期 （Ⅲa～Ⅲb期）初治老年NSCLC患者，其中，男 53例，女29例，中位年齡68歲；所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為NSCLC。病理類(lèi)型為腺癌32例，鱗癌43例，其他病理類(lèi)型7例。治療前均行胸部CT增強(qiáng)、腹部B超或CT、骨骼ECT、頭顱MRI、血液生化、凝血功能及心電圖檢查。臨床分期采用2009年國(guó)際肺癌新分期標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，研究組38例患者接受支氣管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合125I放射性粒子植入術(shù)；對(duì)照組44例患者接受GP方案全身靜脈化療。研究組及對(duì)照組患者的基線臨床資料見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線臨床資料

1.2 方法

1.2.1 支氣管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合125I放射性粒子植入術(shù) 術(shù)前行胸部CT平掃和增強(qiáng)，明確腫瘤大小及血供情況，排除血管介入禁忌證，采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，置入5 F導(dǎo)管鞘，將COOK 5 F Cobra導(dǎo)管選擇至支氣管動(dòng)脈，對(duì)比劑用300 mg/ml碘海醇，注射速率為 1～2 ml/s，總量 3～8 ml，行支氣管動(dòng)脈造影，確定腫瘤供血?jiǎng)用}，如發(fā)現(xiàn)與脊髓動(dòng)脈、食管動(dòng)脈及肋間動(dòng)脈共干，用Terumo Progreat 3 F微導(dǎo)管避開(kāi)脊髓動(dòng)脈、食管動(dòng)脈及肋間動(dòng)脈，超選至腫瘤供血?jiǎng)用}主干內(nèi)，將化療藥物充分稀釋后經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入，最后在透視監(jiān)控下經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞，致對(duì)比劑滯留，血管鑄型即停止栓塞，栓塞完畢后造影，未見(jiàn)對(duì)比劑外滲及病變血管顯影，栓塞成功［6］。同時(shí)根據(jù)CT掃描病變部位進(jìn)一步尋找膈下動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈、甲狀頸干等其他可能的異常供血?jiǎng)用}?；熕幬锞唧w如下：吉西他濱1.0～1.2 g/m2，奧沙利鉑100 mg/m2。在支氣管動(dòng)脈化療栓塞3～5 d后，行125I放射性粒子植入術(shù)，其中，125I放射性粒子由天津公司提供，粒子源活度0.7～0.9 mCi，植入系統(tǒng)為和佳HGGR-3000型放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS），將患者資料輸入TPS系統(tǒng)，確定粒子植入的數(shù)量、活度及空間位置，術(shù)中行CT掃描定位，明確進(jìn)針位置、方向及進(jìn)針深度。常規(guī)消毒、鋪巾、局麻后，囑患者屏氣將穿刺針插入到病灶中，再次行CT掃描，確定穿刺針位置無(wú)誤后，按間距0.5～1.0 cm均勻植入125I放射性粒子，按此方法逐層布源，對(duì)殘留厚度≤1.0 cm的腫瘤，以腫瘤最大層面為中心，均勻植入粒子，粒子間隔0.5 cm。若腫瘤病灶較大，可分次植入。每例植入粒子28～70粒（中位數(shù)49粒），中位匹配周緣劑量89.31 Gy（72.63～105.99 Gy）。術(shù)后即刻行CT掃描，確認(rèn)粒子植入情況及有無(wú)氣胸、血胸等并發(fā)癥。操作完后拔出穿刺針，加壓包扎。

1.2.2 化療方法 對(duì)照組患者采用GP方案化療，靜脈留置導(dǎo)管輸液。其中吉西他濱1 000 mg/m2，d 1、8，靜滴 30 min；順鉑 60 mg/m2，d 1，每 21 d 為 1個(gè)療程，每例至少化療2個(gè)療程，所有患者均配合水化、利尿、止吐等支持治療。

1.2.3 療效評(píng)定 研究組治療1個(gè)療程后開(kāi)始評(píng)價(jià)，對(duì)照組化療2個(gè)療程后開(kāi)始評(píng)價(jià)，兩組效果評(píng)價(jià)主要依靠影像學(xué)檢查，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：① 完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，影像學(xué)檢查不能顯示腫瘤或僅有條束狀影像或粒子的金屬影；② 部分緩解（PR）：腫瘤縮小，體積比治療前減少 ≥ 50%；③ 無(wú)變化（NC）：體積比治療前減少 ＜50%或增大 ＜20%；④ 進(jìn)展（PD）：體積比治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。不良反應(yīng)按WHO不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。治療的有效率（response rate，RR）以（CR+PR）/總例數(shù) ×100%計(jì)算。12個(gè)月后的療效以局部控制率計(jì)算，其中腫瘤消失、縮小、無(wú)變化為局部控制，以（CR+PR+NC）/總例數(shù) ×100%計(jì)算，進(jìn)展或死亡為失控。1.2.4 隨訪 從治療當(dāng)天開(kāi)始隨訪，隨訪截至2013年7月30日?？傆?jì)失訪3例，隨訪率為96.3%，中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異性有顯著意義。兩組患者率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以Kapla-Meier方法計(jì)算生存率及中位生存時(shí)間，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)（Log-rank test）比較兩組患者生存曲線差異。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

兩組患者均順利完成治療。研究、對(duì)照兩組患者治療有效率分別為71.1%和43.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022）；局部控制率分別 84.2%和61.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.438，表 2）。

表2 兩組老年NSCLC患者的療效對(duì)比

2.2 并發(fā)癥及不良反應(yīng)

支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)主要并發(fā)癥是骨髓抑制和惡心嘔吐，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀可緩解，125I放射性粒子植入的主要并發(fā)癥為氣胸。研究組有3例出現(xiàn)氣胸，經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。術(shù)后1個(gè)月行CT檢查，均未發(fā)生嚴(yán)重放射性肺炎、食管炎等并發(fā)癥。對(duì)照組主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、血小板和白細(xì)胞下降等，兩組患者治療不良反應(yīng)總發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。對(duì)照組有4例患者出現(xiàn)Ⅲ度以上白細(xì)胞減少，予粒細(xì)胞集落刺激因子治療后恢復(fù)正常。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害。

表3 兩組患者不良反應(yīng)的比較 n（%）

2.3 生存時(shí)間

截至隨訪末期共17個(gè)月，兩組共有5例死亡，主要原因?yàn)榇罂┭斑h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)治療相關(guān)死亡。研究組死亡2例，對(duì)照組死亡3例，兩組患者1年生存率分別為71.1%和52.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，圖1）；中位生存時(shí)間分別為399和336 d，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

圖1 兩組患者的生存曲線

3 討論

隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年肺癌發(fā)病率持續(xù)增高，且多數(shù)患者常合并慢性支氣管炎、肺氣腫、高血壓、冠心病等老年性疾病，機(jī)體對(duì)藥物耐受性差，往往失去手術(shù)機(jī)會(huì)且不能耐受常規(guī)放療。含鉑類(lèi)的化療方案雖然是不能手術(shù)治療NSCLC的最有效和首選化療方案，但化療在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也有一定毒性作用，對(duì)于老年患者有一定局限［7］。與年輕患者相比，老年患者對(duì)強(qiáng)度較大的化療耐受性更差，且治療中有部分患者拒絕行全身靜脈化療。老年性NSCLC患者的治療存在的風(fēng)險(xiǎn)是治療不足和藥物不良反應(yīng)過(guò)重，難以耐受。而支氣管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合125I放射性粒子植入術(shù)作為一種創(chuàng)傷小、療效顯著、見(jiàn)效快的最新技術(shù)［8］，在治療不可手術(shù)切除的Ⅲ期老年性NSCLC患者方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在國(guó)內(nèi)外被廣泛認(rèn)可且應(yīng)用于臨床。

3.1 支氣管動(dòng)脈化療栓塞

支氣管動(dòng)脈是肺癌組織的主要血供來(lái)源［9-10］。支氣管動(dòng)脈化療栓塞可把化療藥物灌注到腫瘤組織內(nèi)，再將適當(dāng)?shù)乃ㄈ麆┧ㄈ[瘤的供血?jiǎng)用}，以最大程度阻抑腫瘤細(xì)胞的DNA合成。研究表明，動(dòng)脈灌注化療較靜脈化療提高腫瘤局部藥物濃度2～9倍［11］。化療藥物不僅作用于腫瘤局部，還可以進(jìn)入肺門(mén)及縱隔的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，消除肺癌的近處轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤的進(jìn)一步擴(kuò)散［12］。在此基礎(chǔ)上再栓塞支氣管動(dòng)脈，阻斷腫瘤的的滋養(yǎng)動(dòng)脈，使其縮小、壞死，進(jìn)一步提高療效。

3.2 125I放射性粒子植入治療的特點(diǎn)

125I是屬于低能量放射源，能量為27.4～35.4 keV，它的組織穿透力為1.7 cm，半衰期為59.7 d，可提供約200 d左右（3個(gè)半衰期）的持續(xù)照射。通過(guò)植入到腫瘤內(nèi)或腫瘤浸潤(rùn)組織中的125I粒子持續(xù)發(fā)出的低能量γ射線，能夠?qū)M(jìn)入不同細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行不間斷的照射，增加了腫瘤細(xì)胞的自我增敏。同時(shí)，低劑量照射可降低氧增強(qiáng)比值，增加腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞的敏感性，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用［13-14］。

目前惡性腫瘤的治療原則是綜合治療。支氣管動(dòng)脈化療栓塞序貫125I放射性粒子植入，使得粒子滯留于腫瘤病灶內(nèi)，長(zhǎng)期釋放低劑量的γ射線，以提高療效。對(duì)于某些隱匿性病灶，125I放射性粒子未能達(dá)到有效的照射距離，難以消除，而支氣管動(dòng)脈化療栓塞通過(guò)選用有效的化療藥物，栓塞腫瘤血管可增加腫瘤壞死，可彌補(bǔ)125I放射性粒子植入的不足［15-16］。

［1］ Ries LAG，Eisner MP，Kosary CL，et al.SEER Cancer Statistics Review， 1975-2000， NationalCancerInstitute ［M/ON］.Bethesda， MD， http：//seer.cancer.gov/csr/1975_2000/， 2003.

［2］ Gridelli C，Perrone F，Monfardini S.Lung Cancer in the elderly［J］.Eur J Cancer， 1997， 33： 2313-2314.

［3］ Stephens RJ， Johnson DH.Treatment and outcomes for elderly patients with small cell lung Cancer ［J］.Drugs Aging， 2000，17：229-247.

［4］ 儲(chǔ)大同.現(xiàn)代腫瘤內(nèi)科治療方案評(píng)價(jià)［M］.2版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004：293-294.

［5］ 程永德，程英升，顏志平.常見(jiàn)惡性腫瘤介入治療指南［M］.北京：科學(xué)出版社，2013：6-8.

［6］ 劉江澤，劉四斌，李 英，等.支氣管動(dòng)脈化療栓塞結(jié)合同步放療、靜脈化療治療中心型肺癌［J］.介入放射學(xué)雜志，2012，21：297-300.

［7］ 董海鷹，陳公琰，李曉莉.吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究 ［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2006，11：607-608，614.

［8］ 邢 輝，曹貴文，寧厚法，等.支氣管動(dòng)脈灌注聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期肺癌的臨床研究［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2011，21：1685-1688.

［9］ 肖湘生，董 生，董偉華.等.肺癌血供系列研究 ［J］.介入放射學(xué)雜志，2008，17：169-171.

［10］周勝利，王江濤.支氣管動(dòng)脈灌注化療（BAI）治療肺癌的價(jià)值［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2010， 16： 68-69.

［11］ Milne EN， Zerhouni EA.Blood supply of pulmonary metastases［J］.J Thorac Imaging， 1987， 2： 15-23.

［12］ 查人俊，黃孝邁，何長(zhǎng)清.現(xiàn)代肺癌診斷與治療 ［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，1993：150-151.

［13］ 肖 建，曹秀峰，余力克.125I放射性粒子近距離照射在支氣管癌治療中的應(yīng)用 ［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16：2030-2032.

［14］王俊杰，唐勁天，黎 功.放射性粒子近距離治療腫瘤［M］.北京：北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2001：26-27.

［15］楊彥林，王樹(shù)平，劉艷茹，等.選擇性支氣管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合125I粒子植入治療原發(fā)性肺癌的療效分析 ［J］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2012，06：183-184.

［16］ 謝小西，呂銀祥，章宏欣，等.125I粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療栓塞治療非小細(xì)胞肺癌 ［J］.影像診斷與介入放射學(xué)，2011， 20： 376-379.