武雪梅，羅洋，曲凱，范東升，時(shí)彥衛(wèi)

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淺析TNF-α抗體及其代表產(chǎn)品Humira的專利布局

武雪梅*，羅洋*，曲凱，范東升，時(shí)彥衛(wèi)

100190 北京，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心

編者按

近年，知識(shí)產(chǎn)權(quán)，特別是專利在促進(jìn)我國醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展中的作用越來越大。隨著我國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略的逐步推進(jìn)，醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)由仿制向自主創(chuàng)新的模式轉(zhuǎn)變將成為大勢所趨。為了能及時(shí)有效地保護(hù)科研人員的智力成果，申請專利是最佳選擇。為了幫助廣大醫(yī)藥工作者進(jìn)一步了解醫(yī)藥及生物領(lǐng)域知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的政策和法律法規(guī)，提高發(fā)明專利申請文件的質(zhì)量，了解專利局的審查實(shí)踐，更好地做好專利申請工作。我刊特邀了國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心相關(guān)專家撰寫了系列講座，希望能夠?qū)︶t(yī)藥企業(yè)，科研院所的相關(guān)工作人員提供一定的幫助。

TNF-α 是一種主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)的多功能細(xì)胞因子，具有引發(fā)和放大機(jī)體對感染的防御反應(yīng)并且促進(jìn)其他抗炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的能力，在炎癥反應(yīng)中起到“哨兵”的作用。基于相同的機(jī)制，高濃度或異常表達(dá)的 TNF-α 也會(huì)導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)和器官損傷，從而引發(fā)疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和銀屑病等[1]。通過開發(fā) TNF 拮抗劑治療相關(guān)疾病成為了制藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)。目前已知的 TNF 拮抗劑有 Humira（adalimumab，阿達(dá)木單抗）、Remicade（inflixima，英夫利昔單抗）、Enbrel（etanercept，依那西普）、Cimzia（certolizumab，賽妥珠單抗）和 Simponi（golimumab，戈利木單抗）。在 GEN 進(jìn)行的 2013 年最暢銷的 25 個(gè)藥物評選中，有 3 個(gè)是靶向腫瘤壞死因子TNF-α 的藥物，包括最暢銷藥物 Humira，銷量分別排名第二、第五的 Remicade 和 Enbrel。三者的銷售額分別達(dá)到106.59、89.44和 83.25 億美元，比 2012 年的銷售額分別增長了 15%、8.9% 和 4.5%[2]。

Evaluate Pharma 預(yù)測到 2016 年，Humira 的銷售額仍將穩(wěn)居全球之首。Humira 是由 BASF 生物研究公司和劍橋抗體技術(shù)（CAT）合作研發(fā)的 TNF-α 全人單克隆抗體，通用名阿達(dá)木單抗，曾用名 D2E7[3]。2000 年雅培制藥公司（Abbott）收購 BASF Knoll，將該抗體市場化。該藥物于 2002 年被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)并于 2003 年獲得歐洲藥品管理局（EMEA）批準(zhǔn)。最初，該藥物僅被用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的治療，隨后適應(yīng)證迅速擴(kuò)展到銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA，2005 年）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS，2005 年）、克羅恩病（CD，2007 年）、斑塊狀銀屑?。≒s，2008 年）以及青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA，2008 年）。2012 年，F(xiàn)DA 又批準(zhǔn)將其適應(yīng)證擴(kuò)展到潰瘍性結(jié)腸炎（UC）[4]。目前由雅培拆分出來的艾伯維（AbbVie）銷售。Humira 于 2010 年在中國上市，目前在中國已經(jīng)獲批用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)制性脊柱炎。

本文通過對 TNF-α 抗體的整體專利申請狀況和熱銷產(chǎn)品 Humira 的專利申請狀況進(jìn)行對比，挖掘 Humira 在較晚進(jìn)入 TNF-α 抗體領(lǐng)域情況下采取了何種專利申請布局，希望給相關(guān)企業(yè)提供一定的技術(shù)啟示和專利策略。

1 Humira 和 TNF-α 抗體的全球?qū)＠暾垹顩r對比分析

在德溫特專利數(shù)據(jù)庫（WPI）中進(jìn)行檢索，檢索截止日為 2014 年 4 月 11 日，其中關(guān)于 TNF-α 抗體的全球?qū)＠暾埞灿?jì) 1707 項(xiàng)，雅培制藥公司（Abbott）和艾伯維（AbbVie）涉及 Humira 的全球?qū)＠暾埞?101 項(xiàng)。

1.1 專利申請趨勢分析

從圖 1 可以看出，Humira 專利申請始于 1996 年，1997 – 2004 年專利申請呈年代的零散分布，從2005 年開始申請量增長極為迅速，2006 年達(dá)到頂峰，后續(xù)申請量的發(fā)展較為平緩。

為了便于比較，筆者給出世界范圍的 TNF-α 抗體的專利申請年代分布，全球第一件涉及 TNF-α 抗體的專利申請于 1984 年提出，其后十年間并未呈現(xiàn)明顯的增長趨勢。直至 20 世紀(jì) 90年代中葉，隨著技術(shù)的進(jìn)步，TNF-α 抗體的專利申請量出現(xiàn)了井噴式發(fā)展，結(jié)合圖 1 和圖 2 可知，正是在這種研究熱潮之下，1996 年，Humira 作為一種針對 TNF-α 的抗體，也作為全球第一個(gè)全人單克隆抗體騰空出世。至 2005 – 2006年，全球范圍內(nèi)對 TNF-α 抗體的研發(fā)熱情達(dá)到頂峰，Humira 相關(guān)專利的申請數(shù)量也達(dá)到最高點(diǎn)并在其后進(jìn)入了平穩(wěn)發(fā)展期。

雖然 Humira 進(jìn)入該領(lǐng)域的時(shí)間較晚，但是由于其首先占領(lǐng)了 TNF-α 全人抗體的技術(shù)制高點(diǎn)，最大程度地克服了非人源抗體的缺陷，從而異軍突起成為后起之秀，在銷量上領(lǐng)先于上市時(shí)間更早的 TNF-α 嵌合抗體 Remicade。

專利申請量（件）16 14 12 10 8 6 4 2 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 年份

專利申請量（件）180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 年份

1.2 目標(biāo)國布局分析

Humira 相關(guān)專利申請中有 94.7% 是以 PCT 國際專利申請的形式提出，全球 TNF-α 抗體專利申請中僅有72.3% 是以 PCT 國際專利申請的形式提出。通過該比對可以明顯看出雅培公司對 PCT 國際專利申請的側(cè)重，也體現(xiàn)了雅培公司對 Humira 相關(guān)專利的重視。利用 PCT 專利申請這一方式，雅培公司獲得足夠的時(shí)間進(jìn)行布局調(diào)整，其最早核心專利 WO9729131 總共包括 115 個(gè)同族，進(jìn)入了包括中、美、日、歐、韓等在內(nèi)的 22 個(gè)國家或地區(qū)，并利用優(yōu)先權(quán)和分案原則在各國先后提交了多個(gè)專利申請，其中中國就有 10 個(gè)后續(xù)的專利申請。

圖 3 和圖 4 分別展示了 Humira 和全球 TNF-α 抗體相關(guān)的 PCT 申請進(jìn)入中、美、日、歐、韓的比例。可以看出Humira 相關(guān)的 PCT 專利申請中，美國是首要的指定國，87.5% 的 PCT 相關(guān)申請進(jìn)入了美國，其次是歐專局（占相關(guān) PCT 申請總數(shù)的 75%）和日本（占相關(guān) PCT 申請總數(shù) 63.9%）。與美、歐、日三大局相比，進(jìn)入中國和韓國的申請數(shù)量均相對較少（分別占相關(guān) PCT 申請的 55.6% 和 45.3%），但進(jìn)入中國的專利申請中已經(jīng)囊括了其最具備應(yīng)用價(jià)值和市場前景的專利申請：如涉及單抗本身及其治療用途的相關(guān)專利。與之相比，全球 TNF-α 抗體相關(guān)的PCT 專利申請中，75.1%進(jìn)入了美國，67.6%進(jìn)入了歐專局，51.1%進(jìn)入了日本，34.1%進(jìn)入了中國，23.3%進(jìn)入了韓國。Humira 的 PCT 專利申請進(jìn)入五國的比例均高于全球 TNF-α 抗體進(jìn)入的比例，可見雅培對各國市場的重視。

美國 歐洲 日本 中國 韓國 0% 20% 40% 60% 80% 100%

美國 歐洲 日本 中國 韓國 0% 20% 40% 60% 80% 100%

1.3 Humira 在中國的專利法律狀態(tài)分析

中國專利申請的法律狀態(tài)主要有審查階段、授權(quán)后保護(hù)以及失效。與 Humira 相關(guān)的中國專利申請總共 73 件。授權(quán)后保護(hù)的有 14 件（占 19%），失效的有 10 件（占 14%），仍處于審查階段的有 49 件（占 68%）。已經(jīng)授權(quán)的專利囊括了 Humira 的全人單抗 D2E7、含 D2E7 的含水藥物制劑、D2E7 的主要適應(yīng)證、抗體制備/純化方法等在內(nèi)。其中最早核心專利 WO9729131 于 1998 年進(jìn)入中國并于 2006 年獲得專利授權(quán)，授權(quán)的權(quán)利要求覆蓋了抗體產(chǎn)品、藥用組合物、治療自身免疫病在內(nèi)的多種疾病的藥物制備用途，保護(hù)面非常廣，該專利將于 2016 年到期。仿制企業(yè)可以等該專利保護(hù)期滿后上報(bào)資料申請上市。WO2004016286 保護(hù)了包含 D2E7 的液體制劑，于 2005 年進(jìn)入中國并于 2011 年獲得授權(quán)。WO2006125229 擴(kuò)大適應(yīng)證范圍，保護(hù)了包含 D2E7 抗體在內(nèi)的 TNF-α 抑制劑治療腐蝕性關(guān)節(jié)炎的用途，于 2007 年進(jìn)入中國并于 2013 年獲得授權(quán)。目前仍處于審查階段的專利申請，主要是圍繞Humira 的高濃度注射制劑、抗體粉末、其他適應(yīng)證、遞送方式等的外圍專利。對于正處于實(shí)審階段的申請，國內(nèi)相關(guān)藥企也應(yīng)密切關(guān)注，通過研究已有工藝、劑型等，及時(shí)進(jìn)行改進(jìn)并申請自己的專利，另一方面則可以不符合專利法及其實(shí)施細(xì)則的相關(guān)規(guī)定提出合理的公眾意見，盡可能地在復(fù)審或司法程序前，將競爭方的保護(hù)范圍盡量縮小，以保證自身的市場地位。

1.4 專利技術(shù)發(fā)展路線分析

作為 TNF-α 抗體領(lǐng)域的明星產(chǎn)品，Humira 的專利申請涉及多個(gè)技術(shù)主題，包括產(chǎn)品、制備方法和用途。其中產(chǎn)品類型的專利申請占了總申請的半壁江山，比例高達(dá) 44%。相比較而言，制備方法和用途類型的專利申請較少，分別占 29% 和 27%。下面將著重分析 Humira 相關(guān)的產(chǎn)品和制備方法的專利技術(shù)路線。

⑴產(chǎn)品專利技術(shù)路線

圖 5 反映了 Humira 產(chǎn)品專利的布局情況。1996 年，核心專利申請 WO9729131 問世，該申請通過噬菌體展示技術(shù)獲得了 TNF-α 的全人抗體 D2E7 抗體，即阿達(dá)木單抗，最大程度地克服了鼠源抗體的缺陷。由圖5 可以看出，繼該專利提出至 2005 年之間，沒有新的抗體結(jié)構(gòu)研發(fā)出來，早期階段申請主要集中在組合物和藥物制劑的研發(fā)上。對于液體制劑的研究，雅培公司一直致力于解決高濃度蛋白質(zhì)制劑易聚集、可溶性和穩(wěn)定性差的問題。WO2004016286 和 WO2009073569 分別對緩沖液系統(tǒng)和滲濾介質(zhì)進(jìn)行研究，提高蛋白濃度的同時(shí)降低了聚集。WO2012065072 繼續(xù)前期液體制劑的研究，提出高濃度抗 TNF-α 抗體制劑能夠顯著減輕注射疼痛。可見在液體制劑的蛋白濃度問題上，雅培公司步步為營，進(jìn)行了持續(xù)而深入的研發(fā)。對于固體制劑而言，該公司著力于解決純蛋白質(zhì)溶液進(jìn)行干燥后的失活問題。除了產(chǎn)品制劑外，聯(lián)合用藥的專利申請起步也較早，且發(fā)明點(diǎn)通常是另外一種抗體/毒素，將 Humira 與之聯(lián)合用于同類疾病的治療，從而編織多層次的專利保護(hù)網(wǎng)。從雅培公司對于包含 Humira 的聯(lián)合用藥的申請來看，明顯有“專利圈地”的傾向，也即在獲得一種新的抗體或化學(xué)產(chǎn)品后，隨即將其與具備相同功能或相同疾病應(yīng)用領(lǐng)域的其他藥物聯(lián)合使用并獲得專利保護(hù)。

隨著基因重組技術(shù)的發(fā)展，針對 2 種或多種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體即雙價(jià)/多價(jià)抗體逐漸成為抗體工程領(lǐng)域的熱點(diǎn)。從年代分布來看，雅培公司以 Humira 為基礎(chǔ)的雙價(jià)/多價(jià)抗體的研究起步于 2009 年。早期的重組抗體多為二價(jià)抗體，如 WO2009149185 利用基因重組技術(shù)制備了雙重可變結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白（DVD-Ig）。WO2010006060 和 WO2013101972 采用相同方式制備了能同時(shí)結(jié)合 TNF-α 和 PEG2 的雙價(jià)抗體。隨著新抗體的出現(xiàn)以及抗體重組技術(shù)的純熟，研究人員開始構(gòu)建三價(jià)乃至多價(jià)抗體。但是，除了對雙價(jià)/單價(jià)抗體的抗原結(jié)合能力進(jìn)行驗(yàn)證外，雅培公司并未對上述抗體作為藥物的效果進(jìn)行驗(yàn)證。可能是由于改變結(jié)構(gòu)后的抗體藥物性能的研發(fā)需要較長時(shí)間，為了能盡快占領(lǐng)專利先機(jī)，在驗(yàn)證了抗原結(jié)合能力后，雅培公司便立即提出了抗體的專利申請。

圖 5 Humira 產(chǎn)品專利技術(shù)路線圖

針對抗體的核心結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造是獲得新抗體的一大途徑，然而，改造后的抗體需要通過漫長的臨床試驗(yàn)和藥物審批，因此，針對抗體原有序列進(jìn)行改造的專利申請相對較少。但是，為了防止上市藥物專利到期后帶來的劣勢，及時(shí)在上市藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行再研發(fā)也是必不可少的。因此隨著核心抗體專利的即將到期，雅培公司于 2010 年開始將目光轉(zhuǎn)向核心抗體 CDR 的突變，專利申請 WO2010121140 在TNF-α 抗體D2E7 的可變區(qū)CDR 的氨基酸序列中進(jìn)行了特定位點(diǎn)的氨基酸取代，獲得與TNF-α 的結(jié)合得到改良、免疫原性降低的變異體。此外，除對 D2E7 抗體進(jìn)行改造外，雅培公司還研發(fā)了其他抗 TNF-α 的新抗體，其中 WO2012078878 獲得了多個(gè)新的人源化 hTNF-α 抗體。WO2009032128 制備了抗阿達(dá)木單抗的抗體，用于阻止阿達(dá)木單抗與其靶 TNF 的結(jié)合。這些改造抗體或新抗體的研發(fā)，無疑為以后開發(fā)替代阿達(dá)木單抗的藥物埋下了伏筆。

總體來說，圍繞 Humira 的產(chǎn)品專利申請主要集中在藥物組合物和藥物制劑的改進(jìn)方面，多價(jià)抗體和新抗體的相關(guān)專利申請出現(xiàn)時(shí)間較晚，均是為了保證雅培公司在專利申請到期之前能夠推陳出新，避免專利到期帶來的壓力。這提示相關(guān)企業(yè)，在研發(fā)力量不足的情況下，可以優(yōu)先圍繞藥物的衍生產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)專利布局，在后續(xù)研發(fā)力量和資金充足時(shí)，再進(jìn)行新產(chǎn)品的開發(fā)。

⑵制備方法專利技術(shù)路線

抗體藥物在臨床和商業(yè)上的成功必然導(dǎo)致對高質(zhì)高效的抗體大規(guī)模生產(chǎn)工藝的需求。除了研發(fā)新抗體之外，對已有抗體藥物建立大規(guī)模的生產(chǎn)平臺(tái)也是各大生物公司競相關(guān)注的焦點(diǎn)，因此，為了完善對 Humira 的專利保護(hù)，雅培公司圍繞阿達(dá)木單抗的制備方法也不斷進(jìn)行著改良。

圖 6 反映了 Humira 工藝改進(jìn)上的專利演進(jìn)情況。雅培公司對工藝技術(shù)路線的改良具有明顯的時(shí)間分布特點(diǎn)。在成功研制獲得了有效的全人抗體后，該公司首先對抗體的發(fā)酵生產(chǎn)進(jìn)行了相關(guān)專利的申請，并以此為起點(diǎn)開始圍繞Humira的制備工藝進(jìn)行專利布局。

抗體藥物的生產(chǎn)主要依賴于重組的動(dòng)物宿主細(xì)胞對外源蛋白的表達(dá)，宿主細(xì)胞系生產(chǎn)能力的提升是構(gòu)建工程細(xì)胞的核心之一。在該方面，雅培公司著重通過對重組表達(dá)載體元件的發(fā)現(xiàn)或改進(jìn)來提升宿主細(xì)胞的抗體表達(dá)量，先后有兩件專利申請?jiān)谥袊皇谟枇藢＠麢?quán)（WO2008121324、WO2009091912），其分別保護(hù)了一種增加宿主細(xì)胞中重組蛋白表達(dá)的重組表達(dá)載體元件 rEVE 和包括 orP 復(fù)制起點(diǎn)和 SV40 復(fù)制起點(diǎn)的附加型載體。

隨著上游工藝的改進(jìn)，人們已經(jīng)能夠有效實(shí)現(xiàn)抗體的擴(kuò)大化生產(chǎn)，但新的問題隨之產(chǎn)生，上游細(xì)胞培養(yǎng)過程產(chǎn)生的大量高濃度產(chǎn)物以及在培養(yǎng)過程中增多的雜質(zhì)、異構(gòu)體對下游純化步驟構(gòu)成了巨大的壓力[5]?？贵w純化和精制等下游工藝漸漸成為影響生產(chǎn)成本和成品輸出量的瓶頸。在這一技術(shù)背景下，2007 – 2009 年，雅培公司將對抗體生產(chǎn)工藝的改進(jìn)集中到了下游純化領(lǐng)域，其改進(jìn)策略主要基于對純化步驟參數(shù)的選擇和組合，比如選擇低 pH 環(huán)境（WO2010141093）或進(jìn)行陽、陰離子交換樹脂的聯(lián)合使用并配合選擇導(dǎo)電率、pH 等參數(shù)（WO2007117490）。除此之外，該公司還將目光轉(zhuǎn)向了抗體結(jié)晶（WO2009020654 和 WO2008057240），對抗體晶體的改進(jìn)，不僅實(shí)現(xiàn)了對下游工藝的改進(jìn)，獲得了穩(wěn)定性、安全性更強(qiáng)的藥物，也實(shí)現(xiàn)了對抗體劑型的改進(jìn)，使高劑量 mAb 制劑成為可能。

抗體異質(zhì)性也是抗體藥物生產(chǎn)中不可避免的一個(gè)方面。在生產(chǎn)過程中由于受到諸如酶解反應(yīng)或自發(fā)性降解等復(fù)雜培養(yǎng)環(huán)境的影響，必然會(huì)出現(xiàn)抗體的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性主要體現(xiàn)在翻譯后的修飾和降解上[6]，它的最大危害在于可能會(huì)影響抗體藥物的安全性和療效?？刂苹驕p少抗體異質(zhì)性產(chǎn)生的異構(gòu)體可以通過純化來實(shí)現(xiàn)，但異構(gòu)體的種類和比例更大程度上是由細(xì)胞系和細(xì)胞培養(yǎng)條件決定，因此主要還是需要從細(xì)胞培養(yǎng)工藝入手，通過改良細(xì)胞培養(yǎng)工藝控制異構(gòu)體的比例。近年間，雅培公司在制備工藝上的布局也明顯集中到了該領(lǐng)域，先后申請了 4 項(xiàng)專利，分別通過向細(xì)胞培養(yǎng)基中添加不同的元素（比如錳、鋅）、特定的氨基酸組分、不同成分和比例的水解產(chǎn)物和（或）調(diào)節(jié)培養(yǎng)基 pH 等參數(shù)，控制抗體的糖基化異質(zhì)性（WO2012149197、WO2014035475）、C 端賴氨酸異質(zhì)性（WO2013158273）、涉及電荷異質(zhì)性的酸性異質(zhì)性（WO2013158275）。盡管這些涉及抗體異質(zhì)性調(diào)控的專利申請均未進(jìn)入中國，但不排除是由于這些申請相對較新，還未能進(jìn)入中國國家階段。

圖 6 Humira 制備方法專利技術(shù)路線圖

盡管抗體大規(guī)模生產(chǎn)已經(jīng)是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，從原理上看似并不復(fù)雜，但抗體的制備是關(guān)系到產(chǎn)品療效、企業(yè)成本的關(guān)鍵因素，因此對生產(chǎn)工藝的探索一直都未停止，這也給制備工藝的發(fā)展創(chuàng)造了空間。同時(shí)，抗體大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)往往具有通用性，不僅適用于一種抗體，這也提示了國內(nèi)企業(yè)可以從生產(chǎn)技術(shù)入手，在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上對抗體大規(guī)模生產(chǎn)中的具體方面進(jìn)行改良并尋求專利保護(hù)。

2 專利保護(hù)策略

專利保護(hù)對于高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、高回報(bào)的醫(yī)藥公司來說十分重要。相關(guān)企業(yè)應(yīng)當(dāng)重視專利申請，完善自身的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度，加強(qiáng)自身專利網(wǎng)的建設(shè)，在激烈的醫(yī)藥競爭中占有一席之地。

2.1 搶占先機(jī)，及時(shí)擴(kuò)張

目前大多數(shù)國家對專利保護(hù)實(shí)行先申請制度。而藥物研發(fā)過程比較漫長，從發(fā)現(xiàn)核心化合物到藥物上市，通常需要經(jīng)歷幾年到十幾年，而且后續(xù)藥物研發(fā)過程中參與的人員也越來越多，技術(shù)外漏的風(fēng)險(xiǎn)較大。因此對于發(fā)現(xiàn)的核心抗體，應(yīng)當(dāng)盡早申請產(chǎn)品專利。通常在臨床前的研究階段便申請抗體結(jié)構(gòu)的專利。Humira 的阿達(dá)木單抗核心專利比后續(xù)的外圍專利早了 7 年。

在獲得核心專利后，要從多個(gè)角度入手，圍繞核心專利申請一系列的外圍專利，包括劑型專利、組合物、制備工藝、適應(yīng)證等，編織一個(gè)多角度、多層次、寬范圍的專利保護(hù)網(wǎng)。另外，對于中小企業(yè)或研發(fā)能力有限的申請人而言，可以在領(lǐng)先專利技術(shù)的基礎(chǔ)上對其衍生技術(shù)進(jìn)行廣泛而高效的研究，變被動(dòng)為主動(dòng)，與競爭對手相互制衡。

2.2 多手段延長專利期限

藥物的專利保護(hù)期為 20 年，對于提早申請的抗體專利而言，藥品上市后專利保護(hù)期限已經(jīng)過了一段時(shí)間，因此，有效延長專利保護(hù)期限是使利益最大化的重要手段。

從 Humira 的專利申請來看，絕大多數(shù)都要求了優(yōu)先權(quán)，其利用優(yōu)先權(quán)原則提交了數(shù)個(gè)專利申請。而專利保護(hù)期限的起算日是專利申請日，因此，利用優(yōu)先權(quán)后續(xù)提交的專利申請無疑延長了專利壽命。另外，通過外圍專利的研發(fā)，包括新的藥物組合物、新的藥物制劑等研發(fā)周期短、成果獲得快的后續(xù)專利也能夠延長以核心抗體為基礎(chǔ)的藥物專利的有效期。

2.3 合理利用 PCT 國際申請

Humira 的絕大部分專利均提交了 PCT 國際申請，核心專利進(jìn)入了 22 個(gè)國家或地區(qū)。這一點(diǎn)不僅僅是參與國際競爭的勇氣體現(xiàn)，更是藥物領(lǐng)域的重要專利保護(hù)策略。PCT 國際申請除了能夠簡化向外國申請專利的手續(xù)以外，最重要的優(yōu)勢在于可以推遲申請人的決策時(shí)間，有利于申請人獲得足夠的機(jī)會(huì)進(jìn)行市場調(diào)查和布局調(diào)整，從而準(zhǔn)確投入資金，節(jié)約成本。因此，無論是從手續(xù)的簡化或是成本控制和市場布局方面，PCT 專利申請對這種極具市場潛力的藥物來說都是最佳的選擇。

2.4 避重就輕，降低風(fēng)險(xiǎn)

Humira 的產(chǎn)品專利中，新抗體的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于藥物制劑/組合物的數(shù)量，一方面是由于在已上市抗體基礎(chǔ)上進(jìn)行制劑或組合物研發(fā)要比新抗體容易，另一方面出于風(fēng)險(xiǎn)考慮，從新抗體或者突變抗體到藥物上市，仍然需要重新進(jìn)行藥物審批的各項(xiàng)流程，歷時(shí)長且不可預(yù)測性高。因此，雅培公司將重點(diǎn)放在低風(fēng)險(xiǎn)研究領(lǐng)域，同時(shí)對新抗體進(jìn)行少量研發(fā)和申請，以儲(chǔ)備新的抗體庫。

2.5 關(guān)注專利審批過程，跟蹤專利法律狀態(tài)

對于重要專利的審批過程和法律狀態(tài)應(yīng)當(dāng)予以關(guān)注，不僅有助于了解技術(shù)走向和技術(shù)動(dòng)態(tài)，用以指導(dǎo)企業(yè)自身的研發(fā)，在已有專利的基礎(chǔ)上進(jìn)行二次創(chuàng)新并構(gòu)建企業(yè)自身的專利防護(hù)網(wǎng)。同時(shí)，針對審批專利提出合法合理的公眾意見，有效縮小其授權(quán)范圍，為企業(yè)自身的發(fā)展提供更大的空間。

TNF-α 抗體的研發(fā)蘊(yùn)含著無數(shù)機(jī)會(huì)，也潛伏著諸多風(fēng)險(xiǎn)。Humira 的專利保護(hù)期限即將到期，這為該領(lǐng)域抗體藥物的發(fā)展提供了機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)，研究者應(yīng)當(dāng)抓住機(jī)遇，加大研究力度，積極參與國際競爭，并充分利用專利戰(zhàn)略保護(hù)創(chuàng)新成果。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.04.016

武雪梅，Email：wuxuemei@sipo.gov.cn

*作者武雪梅、羅洋排名不分先后，兩人并列第一作者