李夢(mèng)菲 唐秋莎▲ 陳道楨

1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210009；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院，江蘇無(wú)錫214002

腫瘤靶向治療的研究進(jìn)展

李夢(mèng)菲1唐秋莎1▲陳道楨2▲

1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210009；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院，江蘇無(wú)錫214002

腫瘤是一個(gè)多因素導(dǎo)致的疾病，必須從多方面考慮其治療機(jī)制。醫(yī)學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，尤其是分子生物學(xué)技術(shù)，使人們對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，專門針對(duì)腫瘤的治療方法也由此而生，即靶向治療。靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（此位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。本文將對(duì)腫瘤靶向治療的發(fā)展現(xiàn)狀、作用靶點(diǎn)和機(jī)制、存在問題及展望予以綜述。

腫瘤靶向治療；靶點(diǎn)；機(jī)制

腫瘤的形成過程比較復(fù)雜，起初是由于單一基因發(fā)生突變而引起的，但是隨著其不斷生長(zhǎng)，引發(fā)新的突變，并對(duì)藥物產(chǎn)生抵抗作用，從而影響腫瘤患者的治療。而腫瘤靶向治療及其相應(yīng)靶點(diǎn)檢測(cè)，能夠提高腫瘤的治療效果，體現(xiàn)出了腫瘤治療的個(gè)性化，具有重要的臨床意義[1]。

腫瘤靶向治療實(shí)際屬于病理生理治療，這種治療手段主要是利用特殊的藥物來(lái)緊閉腫瘤發(fā)展過程中的關(guān)鍵受體，以此達(dá)到糾正其病理過程的目的。近年來(lái)針對(duì)腫瘤細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的新型治療方案已逐步從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，具有十分廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域，相對(duì)于手術(shù)、放療和化療三大傳統(tǒng)治療手段具有更徹底的治本功效。

1 靶向治療的作用靶點(diǎn)及機(jī)制

1.1 具有靶向性的酪氨酸激酶抑制劑

1.1.1 靶向血小板衍生生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是從人的血小板中分離出來(lái)的促血管生成因子。血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）是一種酪氨酸蛋白激酶受體，具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性，能夠促進(jìn)細(xì)胞的趨化、分裂與增殖，在機(jī)體的多方面發(fā)揮著積極的作用。研究表明，PDGF及PDGFR的過度激活和異常表達(dá)可誘導(dǎo)腫瘤新生血管的形成，從而直接或間接地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與遷移。目前，以PDGFR為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物在臨床也取得了較好的療效[2]。

伊馬替尼（Imatinib）屬于苯胺嘧啶衍生物，通過抑制c-Kit子集的突變和PDGFRA而產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞增殖的效應(yīng)，是第一個(gè)針對(duì)慢性髓系白血?。–ML）致病原因的小分子靶向藥物[3]，在其他多種腫瘤的治療中也取得了不少進(jìn)展。局限性胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）通常采取外科手術(shù)治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)率卻高達(dá)35%，且遠(yuǎn)期治療效果不理想。伊馬替尼的應(yīng)用改變了GIST治療的現(xiàn)狀，成為不能切除或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的GISTs患者的新的治療手段[4]。

舒尼替尼（Sunitinib）是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的新型藥物，抑制受體酪氨酸激酶被認(rèn)為可經(jīng)阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的血液和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給而“餓死”腫瘤并具同時(shí)殺死腫瘤細(xì)胞活性，一方面通過抑制血小板生長(zhǎng)因子受體（PDGFR-α和PDGFR-β）和內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFRl-3）抑制新生血管形成，另一方面又能通過抑制干細(xì)胞因子受體（KIT）和類Fms酪氨酸激酶-3（FLT3）直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖[5]，因而具有這兩種抗腫瘤作用機(jī)制。舒尼替尼既能直接攻擊腫瘤，又無(wú)常規(guī)化療的毒副反應(yīng)，其臨床優(yōu)勢(shì)是顯而易見的，有結(jié)果表明，在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中，舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）可達(dá)40%[6-7]，療效良好，并被推薦為一線治療方案[8]。因此，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）、歐盟和中國(guó)SFDA先后批準(zhǔn)舒尼替尼用于治療晚期腎細(xì)胞癌[9]。

索拉菲尼（Sorafenib）是一種口服的多靶點(diǎn)多激酶抑制劑，不僅可以作用于C-raf和B-raf，直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，還可以作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR），阻斷腫瘤血管的生成和轉(zhuǎn)移[10]，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且已被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌[11]。索拉菲尼對(duì)肝細(xì)胞癌的治療也已取得重大突破[12]，一方面通過抑制VEGFR和PDGFR的表達(dá)，阻斷下游Ras-Raf-MEK-ERK的通路，抑制腫瘤血管生成；另一方面通過作用于Raf激酶，降低Raf-MEK-ERK通路的活性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，顯示出其抗腫瘤的活性[13]。非小細(xì)胞肺癌的機(jī)制之一是由于K-ras突變的增加導(dǎo)致Ras-Raf-MEK-ERK旁路增殖信號(hào)的增加，有研究顯示，索拉菲尼對(duì)這一信號(hào)傳導(dǎo)途徑有抑制作用，因而為非小細(xì)胞肺癌的治療帶來(lái)了新的契機(jī)[14]。

1.1.2 靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向治療是指以EGFR為靶點(diǎn)，利用EGFR抑制劑特異性的阻斷該分子的生物學(xué)功能，從而阻斷惡性腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為[15]。以吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）為代表的表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為肺癌的治療開辟了蹊徑，并且已被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），Gefitinib還獲得包括日本、澳大利亞等27個(gè)國(guó)家的批準(zhǔn)，我國(guó)也于2005年2月批準(zhǔn)了Gefitinib進(jìn)入臨床[16]。EGFR-TKI無(wú)論作為一線還是二、三線治療或維持治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）均有效，不僅具有高度的選擇性，能夠特異性地阻斷EGFR核苷酸的結(jié)合，還能抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷大部分下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[17]。但是EGFR-TKI并非對(duì)所有患者都有效，一些患者經(jīng)過一定時(shí)間的治療后甚至出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象，有研究顯示這與EGFR基因的二次突變關(guān)系密切[18]。因此探討EGFR基因突變與EGFR-TKI獲得性耐藥的關(guān)系，有助于了解肺癌靶向藥物的耐藥機(jī)制，從而為指導(dǎo)臨床治療提供更有效的方法。

1.2 針對(duì)某些特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體

單克隆抗體（Monoclonal antibody）簡(jiǎn)稱單抗（McAb），指由單一B細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)某一特定抗原表位的特異性抗體。其作用機(jī)制一般認(rèn)為是通過阻斷免疫系統(tǒng)的一種重要的胞漿或受體-配體相互作用，經(jīng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）兩種免疫機(jī)制實(shí)現(xiàn)殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。研究顯示，有些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、擴(kuò)增和分化需要各種生長(zhǎng)因子的刺激，而這些生長(zhǎng)因子與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和血管生成有關(guān)，單抗可與這些生長(zhǎng)因子發(fā)生拮抗作用并與其受體結(jié)合，使得這些腫瘤細(xì)胞因得不到生長(zhǎng)因子的刺激而死亡[19]。

用于治療疾病的單抗制品統(tǒng)稱為單抗藥物，抗腫瘤單抗藥物包括抗腫瘤單抗和抗腫瘤單抗偶聯(lián)物或稱免疫偶聯(lián)物兩大類。人鼠嵌合抗體及人源化抗體和人抗體相關(guān)技術(shù)的突破和成熟，成功克服了鼠源性抗體在人體中產(chǎn)生HAMA的問題，從而使靶向腫瘤的單抗治療能夠廣泛應(yīng)用于臨床，而抗體庫(kù)的建立和篩選更是使人們可以直接獲得特異性強(qiáng)和親和力高的單克隆抗體[20]。

在過去十年中，單克隆抗體已經(jīng)實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用并且成為腫瘤治療的主要藥物。達(dá)利珠單抗（Daclizumab）是一種靶向CD25（IL-2Rα）的人源化IgG1單克隆抗體，能消耗轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，用于治療腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病[21]。

易普利姆瑪（Ipilimumab）是一種靶向細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）拮抗性抗體，能有效阻滯CTLA-4分子。CTLA-4會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。易普利姆瑪與CTLA-4結(jié)合并阻礙后者與其配體（CD80/ CD86）的相互作用。阻斷CTLA-4可增加T細(xì)胞的活化和增殖，從而能有效地激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。FDA已于2011年3月25日批準(zhǔn)易普利姆瑪（商標(biāo)名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤，其臨床研究結(jié)果顯示，易普利姆瑪能有效延長(zhǎng)晚期黑色素瘤患者的生存時(shí)間[22]。

貝伐單抗（Bevacizumab）是一種抗VEGFA的抗體，通過阻止VEGFA結(jié)合到它的受體而隔離VEGFA[23]。Ramucirumab（IMC-1121B）是一種能阻斷VEGFR-2的全人IgG1抗體，能夠治療轉(zhuǎn)移性胃癌，研究顯示其提高了患者的整體存活率，同時(shí)延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存率[24]。

EM164是人源化的抗類胰島素生長(zhǎng)因子受體（IGFIR）抗體，在體外通過IGF-IR抑制信號(hào)，延遲體內(nèi)人胰腺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植物的增長(zhǎng)[25]。Dalotuzumab（MK-0646）是另一種人源化的IGF-IR抗體[26]，對(duì)乳腺癌和肺移植瘤有抗腫瘤療效，目前在臨床試驗(yàn)中用于治療乳腺癌，肺癌和結(jié)腸癌。

1.3 針對(duì)某些原癌基因和抑癌基因的治療

B細(xì)胞特異性莫洛尼白血病毒插入位點(diǎn)1（bmi-1）是多梳基因家族的一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，目前是一種公認(rèn)的原癌基因。研究表明，bmi-1基因表達(dá)異常與人類多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、預(yù)后等多項(xiàng)病理指標(biāo)有很高的相關(guān)性，不僅能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的耐藥、增殖和克隆形成等惡性生物學(xué)行為，還可誘導(dǎo)細(xì)胞永生化，對(duì)腫瘤干細(xì)胞的功能和更新起著重要作用。因此，bmi-1基因逐漸成為一種潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)[27]。

RNA干擾（RNA interference，RNAi）是指在進(jìn)化過程中高度保守的、由雙鏈RNA誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象。由于使用RNAi技術(shù)可以特異性剔除或關(guān)閉特定基因的表達(dá)，（長(zhǎng)度超過三十的dsRNA會(huì)引起干擾素毒性）所以該技術(shù)已被廣泛用于探索基因功能和惡性腫瘤的治療領(lǐng)域。研究顯示，通過siRNA技術(shù)降低bmi-1基因的表達(dá)后，腫瘤的分化、克隆、遷徙與轉(zhuǎn)移能力隨之減弱，并且能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞的衰老和凋亡，增加其對(duì)細(xì)胞毒因子及放療的敏感性[28]。Cao等[29]采用siRNA技術(shù)減少HT1080纖維肉瘤中bmi-1的水平，結(jié)果不僅抑制了體外腫瘤細(xì)胞的增殖，還引起了腫瘤細(xì)胞的衰老；Xu等[30]采用類似方法下調(diào)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7中bmi-1的表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)外細(xì)胞的增殖均受到抑制，細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，同時(shí)還導(dǎo)致了細(xì)胞的凋亡。

maspin（mammary serpin）基因，又稱為serpinB5，是一種抑癌基因，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，影響腫瘤血管生成以及增加化療敏感性，在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)減少或缺失，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有重要作用[31]，可作為潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。

maspin蛋白表達(dá)定位及表達(dá)量的變化常作為腫瘤發(fā)展和預(yù)后的重要指標(biāo)。maspin蛋白在正常前列腺組織中僅表達(dá)于細(xì)胞核；在癌前病變或早期前列腺癌組織中，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核均有表達(dá)；在低分化或進(jìn)展期前列腺癌組織中，則低表達(dá)甚至不表達(dá)[32]。膀胱癌中maspin蛋白陰性表達(dá)的患者，其腫瘤進(jìn)展率和復(fù)發(fā)率均比陽(yáng)性表達(dá)的患者高，且總體生存時(shí)間短[33]，因此，maspin可以用來(lái)判斷腫瘤的進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

研究表明，maspin可以抑制腫瘤細(xì)胞的活力和增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻礙腫瘤的發(fā)生發(fā)展[34]。促進(jìn)maspin內(nèi)源性表達(dá)或者加入外源性maspin蛋白，均可抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。有報(bào)道認(rèn)為，maspin表達(dá)和血管生成密切相關(guān)[35]，其可以抑制新生血管形成。在NSCLC中maspin的水平和微血管密度、血管生成擬態(tài)呈負(fù)相關(guān)[36]，說明maspin具有明顯抑制血管生成的作用。此外，maspin還具有一定的協(xié)同化療藥物抗腫瘤的作用。

1.4 磁性藥物載體的靶向治療

隨著納米技術(shù)和醫(yī)用高分子材料研究的不斷發(fā)展，磁性納米微粒作為靶向藥物載體正成為研究的熱門方向。磁性藥物載體具有一定的磁場(chǎng)反應(yīng)性，可以通過外加磁場(chǎng)準(zhǔn)確地靶向病灶部位，提高靶區(qū)藥物濃度的同時(shí)減輕了對(duì)正常組織的損傷。現(xiàn)代生物磁學(xué)的研究顯示，磁場(chǎng)亦具有抑制惡性腫瘤生長(zhǎng)的作用，與磁性藥物載體聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[37]。

納米技術(shù)尤其是磁性納米顆粒作為靶向治療載體研究的不斷發(fā)展，為腫瘤治療帶來(lái)了新的思路。磁性納米顆粒具有良好的生物相容性和高藥物負(fù)載能力，能在外加電磁場(chǎng)中靶向濃聚，可以使治療更加準(zhǔn)確化，因此受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注[38]。黃水仙等[39]將20只BALB/c雌性裸鼠接種于人鼻咽癌細(xì)胞CNE-2建立鼻咽癌裸鼠移植瘤模型，以腫瘤體積為標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分成4組，即單純移植瘤對(duì)照組、順鉑治療組、載順鉑磁性納米藥物治療組、載順鉑磁件納米藥物聯(lián)合靶向治療組，分別進(jìn)行相應(yīng)的處理，并利用MRI技術(shù)、電鏡檢測(cè)、原子吸收光譜和鐵染色檢測(cè)改性載順鉑磁性納米藥物（CDDP-MNP）在荷瘤小鼠體內(nèi)的分布情況。其結(jié)果表明，載順鉑磁性納米藥物在體外磁場(chǎng)的引導(dǎo)下能聚集于腫瘤組織，發(fā)揮良好的抗腫瘤生物學(xué)效應(yīng)，從而為進(jìn)一步的靶向治療研究提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。李堅(jiān)[40]等采用自行研制的、具有良好肝靶向性的表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性納米粒（EPI-PBCA-MNPS），作用于移植人肝癌瘤株的裸鼠模型，并加磁場(chǎng)于腫瘤區(qū)，觀察EPI-PBCAMNPS對(duì)移植性肝癌的作用。其研究結(jié)果表明，EPI-PBCAMNPS磁性納米粒在外加磁場(chǎng)的作用下，能夠有效抑制人肝癌動(dòng)物模型的移植瘤，顯示出了良好的靶向治療效應(yīng)，從而為不能手術(shù)切除的肝臟惡性腫瘤提供了新的治療方法。

2 存在的問題及展望

腫瘤靶向治療在短短幾年內(nèi)得到迅速發(fā)展，但從臨床角度看，靶向治療目前剛剛開始應(yīng)用，還處于入門階段。盡管它很有潛力，但并不能代替手術(shù)、化療和放療等傳統(tǒng)的腫瘤治療方法。雖然腫瘤靶向治療已經(jīng)取得了一定的突破，但仍面臨許多問題。以單抗為例，盡管單抗藥物在體內(nèi)具有較好的靶向性，能與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，并顯示出選擇性殺傷作用，而且比相應(yīng)的游離藥物具有更高的療效或顯示較低的毒性，但是其臨床應(yīng)用結(jié)果卻不理想。為解決單抗靶向藥物應(yīng)用中的問題和障礙，今后應(yīng)在抗體的人源化、雙特異性抗體、尋找新的分子靶點(diǎn)、偶聯(lián)物分子的小型化、單抗藥物的高效化等方面進(jìn)行集中研究。又如磁性藥物，盡管其靶向治療腫瘤的安全性和有效性較好，但若要廣泛應(yīng)用于臨床，也有很多問題尚需解決，比如能否通過改善載體的表面性質(zhì)以增強(qiáng)其主動(dòng)靶向性；怎樣提高載體的攜藥率及安全性問題；進(jìn)一步研究針對(duì)不同部位、組織或器官的最佳粒子大小和磁場(chǎng)強(qiáng)度，以及由于腫瘤靶區(qū)位置不同而引起的載體分布情況和藥物控釋的問題；如何降低載體的生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)化生產(chǎn)步驟，為磁性藥物的大規(guī)模臨床應(yīng)用做準(zhǔn)備。

隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤靶向治療的研究取得了多項(xiàng)突破，面臨的問題也正逐步解決。靶向治療藥物發(fā)展迅速，尤其在納米技術(shù)和納米材料的推動(dòng)之下更顯示出光明的發(fā)展前景。相信在可以預(yù)見的未來(lái)，對(duì)腫瘤細(xì)胞與組織的靶向治療，對(duì)腫瘤患者的個(gè)性化治療及對(duì)腫瘤干細(xì)胞的全面深入了解，一定能為攻克腫瘤難題起到積極的作用。

[1]成澤東，陳以國(guó).腫瘤靶向治療探析[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25（1）：62-64.

[2]陳旭升，孫丹，姚欣.PDGF和PDGFR與腫瘤的關(guān)系及其靶向治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床，2012，39（15）：68-72.

[3]周勵(lì)，孟凡義，金潔，等.我國(guó)慢性髓系白血病患者服用伊馬替尼血藥濃度的初步分析[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33（3）：183-186.

[4]師魯靜，劉文志.伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2013，16（11）：918-920.

[5]施國(guó)海，葉定偉，姚旭東，等.舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的近期療效及耐受性[J].中華泌尿外科雜志，2011，32（6）：423-426.

[6]Motzer RJ，Michaelson MD，Redman BG，et al.Activity of SU11248，a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor，in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].Journal of Clinical Oncology，2006，24（1）：16-24.

[7]Motzer RJ，Rini BI，Bukowski RM，et al.Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].JAMA，2006，295（21）：2516-2524.

[8]吳翔，李學(xué)松，黃立華，等.舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效和安全性分析：?jiǎn)沃行?7例總結(jié)[J].中華泌尿外科雜志，2011，32（4）：278-281.

[9]李學(xué)松，宋毅，龔侃，等.舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎臟透明細(xì)胞癌的臨床研究[J].中華外科雜志，2010，48（5）：375-377.

[10]李靜，潘躍銀，張穎.索拉菲尼對(duì)EGFR及K-ras基因突變肺癌細(xì)胞株的增殖抑制作用及其作用機(jī)制[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，48（3）：220-223.

[11]McCubrey JA，Steelman LS，Chappell WH，et al.Roles of the Raf/ MEK/ERK pathway in cell growth，malignant transformation and drug resistance[J].Biochim Biophys Acta，2007，1773（8）：1263-1284.

[12]趙宏，蔡建強(qiáng).原發(fā)性肝癌非手術(shù)治療的現(xiàn)狀與展望[J].中華肝膽外科雜志，2011，17（7）：527-530.

[13]Wilhelm SM，Carter C，Tang LY，et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J].Cancer Research，2004，64（19）：7099-7109.

[14]Gollob JA，Wilhelm S，Carter C，et al.Role of Raf kinase in cancer：therapeutic potential of targeting the Raf/MEK/ERK signal transduction pathway[J].Semin Oncol.，2006，33（4）：392-406.

[15]尹威民，王旭，于明霞，等.肺癌EGFR突變的TKI靶向治療耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31（11）：2136-2138.

[16]董強(qiáng)剛，黃進(jìn)肅，黃建，等.肺癌靶向治療研究進(jìn)展與我國(guó)肺癌的EGFR基因突變概況[J].腫瘤，2006，25（6）：625-628.

[17]洪群英，白春學(xué).晚期非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體-酪酸激酶抑制劑靶向治療進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2012，33（4）：197-201.

[18]王敬萍，鄭華，李寶蘭，等.EGFR基因突變與肺癌EGFR-TKI獲得性耐藥的研究進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2009，20（9）：16-18

[19]謝力，李鴻鈞，孫茂盛.單克隆抗體在腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].國(guó)際免疫學(xué)雜志，2012，35（6）：23-26.

[20]靜學(xué)瑩.腫瘤靶向治療的現(xiàn)狀與思考[J].科技資訊，2012，26（9）：222.

[21]李紅玲.單克隆抗體治療腫瘤的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究，2014，33（1）：44-46.

[22]Hodi FS，O'Day SJ，McDermott DF，et al.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J].New England Journal of Medicine，2010，363（8）：711-723.

[23]Jürgensmeier JM，Schmoll HJ，Robertson JD，et al.Prognostic and predictive value of VEGF，sVEGFR-2 and CEA in mCRC studies comparing cediranib，bevacizumab and chemotherapy[J].British Journal of Cancer，2013，108（6）：1316-1323.

[24]Clarke JM，Hurwitz HI.Targeted inhibition of VEGF receptor 2：an update on ramucirumab[J].Expert Opinion on Biological Therapy，2013，13（8）：1187-1196.

[25]Geoerger B，Brasme JF，Daudigeos-Dubus E，et al.Anti-insulin-like growth factor 1 receptor antibody EM164（murine AVE1642）exhibits anti-tumour activity alone and in combination with temozolomide a gainst neuroblastoma[J].European Journal of Cancer，2010，46（18）：3251-3262.

[26]Scartozzi M，Bianconi M，Maccaroni E，et al.Dalotuzumab，a recombinant humanized mAb targeted against IGFR1 for the treatment of cancer[J].Current Opinion in Molecular Therapeutics，2010，12（3）：361-371.

[27]李巖，李薇，宋偉，等.Bmi-1基因RNA干涉對(duì)胃癌細(xì)胞生物學(xué)活性的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（22）：5614-5616.

[28]Wu Z，Min L，Chen D，et al.Overexpression of BMI-1 promotes cell growth and resistance to cisplatin treatment in osteosarcoma[J].PloS One，2011，6（2）：e14648-14651.

[29]Cao L，Bombard J，Cintron K，et al.BMI1 as a novel target for drug discovery in cancer[J].Journal of Cellular Biochemistry，2011，112（10）：2729-2741.

[30]Xu Z，Liu H，Lv X，et al.Knockdown of the Bmi-1 oncogene inhibits cell proliferation and induces cell apoptosis and is involved in the decrease of Akt phosphorylation in the human breast carcinoma cell line MCF-7[J].Oncology Reports，2011，25（2）：409-418.

[31]馬國(guó)旗，江浩.Maspin基因在腫瘤中的研究進(jìn)展[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2013，40（1）：5-7.

[32]Lonardo F，Li X，Kaplun A，et al.The natural tumor suppressor protein maspin and potential application in non small cell lung cancer[J]. Current Pharmaceutical Design，2010，16（16）：1877-1881.

[33]Acikalin D，Oner U，Can C，et al.Predictive value of maspin and Ki-67 expression in transurethral resection specimens in patients with T1 bladder cancer[J].Tumori，2011，98（3）：344-350.

[34]張蓉.Maspin與VEGF-C在喉癌中的表達(dá)及其相關(guān)性研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2013.

[35]Lin Z，Liu Y，Sun Y，et al.Expression of Ets-1，Ang-2 and maspin in ovarian cancer and their role in tumor angiogenesis[J].J Exp Clin Cancer Res，2011，30（1）：31-35.

[36]Wu S，Yu L，Cheng Z，et al.Expression of maspin in non-small cell lung cancer and its relationship to vasculogenic mimicry[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2012，32：346-352.

[37]劉海峰，房殿春.腫瘤靶向治療[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，25（16）：1491-1493.

[38]陳明義，田京.超順磁性氧化鐵納米顆粒在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].天津醫(yī)藥，2013，41（6）：618-620.

[39]黃水仙，謝民強(qiáng)，李勇，等.載順鉑磁性納米藥物在鼻咽癌裸鼠移植瘤組織內(nèi)的分布及靶向性研究[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2011，40（2）：22-26.

[40]李堅(jiān)，張陽(yáng)德，趙勁風(fēng)，等.表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性納米粒靶向治療裸鼠移植性肝癌[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2011，28（7）：1111-1114.

Research advances of targeted therapy of cancer

LI Mengfei1TANG Qiusha1CHEN Daozhen2
1.Medical School of Southeast University,Jiangsu Province,Nanjing210009,China;2.Wuxi Maternity and Child Health Care Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu Province,Wuxi214002,China

Cancer is a disease caused by multiple factors,which must be considered the treatment mechanism from many aspects.The continuous development of medicine and its related fields,especially molecular biology technology, make people have a further understanding about the pathogenesis of tumor and carry on the corresponding treatments, it is the tumor targeted therapy.Tumor targeted therapy is in the cell and molecular level that people use certain specific carriers,drugs or other active substances to selectively transport them to the tumor site,restricting treatment or drug effect as far as possible within a specific target cell,tissue or organ,kill tumor cells specifically and will not affect the normal cells,tissues or organ function.It’s a way to improve curative effects and reduce side effects.This article is to make a review on the development present situation of tumor targeted therapy,the targets and mechanism,existing problems and development prospect.

Tumor targeted therapy;Targets;Mechanism

R730.5

A

1673-7210（2014）09（a）-0165-04

2014-05-04本文編輯：蘇暢）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)81271635，81372480），江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才培養(yǎng)項(xiàng)目（編號(hào)RC2011033）。

▲共同通訊作者