吳旦平，商江峰

常熟市第一人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，江蘇 215500

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在乳腺癌組織中上調(diào)，在體外可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和侵襲[1]，但其臨床意義目前尚不明確。IGF結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）是IGF-1的主要受體，與IGF-1結(jié)合后，可以延長IGF-1在血清內(nèi)的半衰期[1]。本研究對比乳腺癌患者和健康對照血清IGF-1和IGFBP-3濃度的差異，并在乳腺癌患者中評價(jià)其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2010年10月至2012年12月在我科接受根治性手術(shù)的一組乳腺癌患者外周血標(biāo)本，共121例，均為女性患者。所有乳腺癌患者均經(jīng)病理檢查確診。患者年齡29～71歲，中位年齡51歲?；颊咝g(shù)前均未接受過抗腫瘤治療（包括放療、化療、激素和靶向治療等）。全部病例常規(guī)行乳腺鉬靶照片、胸片、腹部及盆腔B超、血常規(guī)及血生化等檢查，必要時(shí)做全身ECT，以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。按照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[2]：Ⅰ期16例，Ⅱ期71例，Ⅲ期34例。按照WHO乳腺腫瘤組織學(xué)類型分類標(biāo)準(zhǔn)：浸潤性導(dǎo)管癌118例，浸潤性小葉癌1例，黏液腺癌3例，導(dǎo)管內(nèi)癌0例。手術(shù)切除標(biāo)本接受雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）檢測。同期，根據(jù)年齡匹配原則，隨機(jī)收集在我院接受體檢排除惡性腫瘤的健康女性的外周血標(biāo)本作為對照，共50例，年齡36歲～62歲，中位年齡51.5歲。乳腺癌組和對照組平均年齡無顯著差異（P=0.611）。本研究已經(jīng)通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并備案。

1.2 血清樣本制備、IGF-1/IGFBP-3濃度檢測

使用BD真空管采集乳腺癌患者術(shù)前空腹外周靜脈血或健康對照空腹外周靜脈血3 ml，樣品采集后3 000 rpm離心10 min，獲取上層血清標(biāo)本，置于-80℃深低溫冰箱保存?zhèn)溆?。檢測當(dāng)日，從深低溫冰箱里取出樣品置于4℃下緩慢解凍，取適量樣品行酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）檢測，IGF-1和IGFBP3檢測試劑盒均購自美國R&D公司，貨號分別為DG100和DGB300。檢測方法及檢測條件參考試劑盒說明書。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

采用SPSSfor Windows進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分別使用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)比較組間計(jì)量和計(jì)數(shù)資料的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌組與對照組間差異比較

如圖1所示，乳腺癌組血清平均IGF-1濃度顯著高于對照組（P＜0.001），血清平均IGF-1濃度分別為（223.1±118.0）pg/ml和（90.9±65.8）pg/ml。乳腺癌組血清平均IGFBP-3濃度亦顯著高于對照組（P＜0.001），兩組人群血清平均IGFBP-3濃度分別為（652.5±365.0）pg/ml和（397.7±285.6）pg/mL。

2.2 IGF-1/IGFBP-3與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系

以乳腺癌患者IGF-1和IGFBP-3的濃度的中位數(shù)為界，將患者分為高、低濃度兩組，研究兩者濃度與臨床病理特征的相關(guān)性。如表1所示，血清IGF-1和IGFBP-3濃度間呈顯著正相關(guān)（P=0.003）。血清IGF-1和IGFBP-3濃度均與患者腫瘤最大徑、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。血清IGF-1或IGFBP-3濃度較高的患者腫瘤較大，TNM分期較晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高。此外，IGFBP-3還與患者腫瘤組織ER表達(dá)相關(guān)，IGFBP-3高濃度的患者ER陽性率顯著低于低濃度的患者（P=0.030）。

3 討論

多項(xiàng)研究表明IGF-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制其凋亡，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[1，3]。但這些發(fā)現(xiàn)多基于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，IGF-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的臨床意義目前尚不明確[4]。

圖1 乳腺癌組血清平均IGF-1和IGFBP-3濃度均顯著高于健康對照組Figure.1 The mean levels of serum IGF-1 and IGFBP-3 concentrations in the group of breast cancer arehigher than thosein control group

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血清IGF-1和IGFBP-3濃度均顯著高于健康對照，與Morgillo等[5]的報(bào)道相一致。這提示IGF-1和IGFBP-3可能參與或乳腺癌細(xì)胞可表達(dá)IGF-1/IGFBP-3并外分泌至患者外周血中。IGF-1和IGFBP3的血清濃度呈顯著正相關(guān)，提示腫瘤細(xì)胞在表達(dá)IGF-1的同時(shí)，其受體也協(xié)同高表達(dá)，從而使IGF-1在外周血中有更長的代謝半衰期[1]。

表1 乳腺癌患者血清IGF-1/IGFBP-1濃度與臨床病理特征的關(guān)系Table 1 Relationships between serum IGF-1/IGFBP-1 concentrations and clinicopathological characteristicsin patientswith breast cancer

我們進(jìn)一步研究了IGF-1/IGFBP-3濃度與乳腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)兩者均與腫瘤直徑、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。這提示，隨著腫瘤進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞向外周血中分泌的IGF-1和IGFBP-3顯著增加。基于此，我們推測檢測IGF-1/IGFBP-3的血清濃度可能具備一定的預(yù)后價(jià)值。Mu等[6]回顧了一組研究乳腺癌組織IGF-1/IGFBP-3的表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系的十余項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)在這些研究中兩者的表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系并不一致。但多數(shù)研究支持乳腺癌組織IGF-1高表達(dá)與良好預(yù)后（包括總體生存期和無復(fù)發(fā)生存期）相關(guān)，而IGFBP-3的表達(dá)則與患者預(yù)后無關(guān)。在后續(xù)研究中，筆者擬對本組乳腺癌患者進(jìn)一步術(shù)后隨訪，以評估IGF-1/IGFBP-3與根治性切除后腫瘤復(fù)發(fā)及患者生存期的關(guān)系。此外，除了診斷價(jià)值[7]，血清IGF-1/IGFBP-3濃度在治療過程中的變化及其意義也值得探索[8]。有研究表明，盡管這兩者濃度與乳腺癌患者的臨床腫瘤分期無關(guān)，但血清IGFBP-3在化療之后會(huì)出現(xiàn)顯著下降，而化療后IGFBP-3濃度下降幅度較大的患者預(yù)后不佳[9]。

綜上所述，乳腺癌患者外周血血清IGF-1及IGFBP-3濃度顯著高于健康對照，兩者濃度與乳腺癌患者的腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。IGF-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的預(yù)后價(jià)值及療效預(yù)測價(jià)值值得進(jìn)一步研究。

[1]Mohanraj L，Oh Y.Targeting IGF-I，IGFBPs and IGF-I receptor system in cancer:the current and future in breast cancer therapy[J].Recent patents on anti-cancer drug discovery，2011，6(2):166-177.

[2]Kwan M L,Haque R,Lee V S,etal.Validation of AJCCTNM staging for breast tumors diagnosed before 2004 in cancer registries[J].Cancer Causes Control,2012,23(9):1587-1591.

[3]Seccareccia E，Brodt P.Theroleof the insulin-like growth factor-I receptor in malignancy:an update[J].Growth hormone&IGF research:official journal of the Growth Hormone Research Society and the International IGF Research Society，2012，22(6):193-199.

[4]游良琨，廖永德，付圣靈，等.胰島素樣生長因子家族在肺癌中的研究進(jìn)展[J].腫瘤，2010，30(4):356-360.

[5]Morgillo F，De Vita F，Antoniol G，etal.Serum insulin-like growth factor 1 correlates with the risk of nodal metastasis in endocrine-positive breast cancer[J].Current oncology，2013，20(4):e283-288.

[6]Mu L，Katsaros D，Wiley A，etal.Peptide concentrations and mRNA expression of IGF-I，IGF-IIand IGFBP-3 in breast cancer and their associations with disease characteristics[J].Breast cancer research and treatment，2009，115(1):151-162.

[7]任麗，陳瑛，李丁.血清胰島素樣生長因子-1檢測對乳腺癌的診斷價(jià)值[J].中國腫瘤臨床，2008，35(9):497-504.

[8]湯君東，陳晉肅，周駿良，等.乳腺癌化療前后胰島素樣生長因子I水平檢測的臨床意義[J].臨床外科雜志，2005，13(6):379-380.

[9]Holdaway IM，Mason BH，Lethaby AE，etal.Serum insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding protein-3 following chemotherapy for advanced breast cancer[J].ANZ journal of surgery，2003，73(11):905-908.