李俊峽，吳龍梅，郭潔，田新利，孫琪，張健，王世宏，石宇杰，衣桂燕

近年來冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）的使用有效地降低了再狹窄發(fā)生率[1]，但也增加了支架血栓形成的整體風(fēng)險(xiǎn)[2]，因此指南推薦置入DES后，雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）的持續(xù)時(shí)間應(yīng)至少持續(xù)12個(gè)月[3]，但臨床上DES置入1年內(nèi)發(fā)生保守治療不能控制的外科疾病，如不行手術(shù)治療同樣會(huì)影響患者的預(yù)后甚至危及生命，采取何種抗栓策略是心血管醫(yī)師、麻醉科醫(yī)師和外科醫(yī)師共同關(guān)心的問題[4]。血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體（GPⅡb/Ⅲa）拮抗劑通過阻斷血小板聚集的終末途徑，發(fā)揮強(qiáng)效的抗血小板聚集作用，半衰期短，可顯著減少PCI的血栓事件，改善臨床預(yù)后而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。為此，本研究探討了GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在置入DES的患者非心臟外科手術(shù)圍手術(shù)期中的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象入選2010年1月至2013年6月間，因冠心病而置入DES支架一年內(nèi)需要服用雙聯(lián)抗血小板藥物并同時(shí)需近期行手術(shù)治療入住北京軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞75歲；②紐約心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；③未控制的高血壓；④血紅蛋白（Hb）＜100 g/L，血小板（PLT）＜100×109/L；⑤嚴(yán)重的肝、腎功能不全、嚴(yán)重感染等。

1.2方法患者于外科手術(shù)前3～5 d停用雙聯(lián)抗血小板藥物，應(yīng)用替羅非班（武漢遠(yuǎn)大制藥有限公司，欣維寧）0.1 μg/（kg.min）持續(xù)靜脈微量泵泵入，于外科手術(shù)前8 h停用替羅非班，手術(shù)結(jié)束后根據(jù)外科手術(shù)情況，對(duì)術(shù)后無明顯出血的患者，術(shù)后24～48 h恢復(fù)常規(guī)氯吡格雷、阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1主要心血管事件觀察圍手術(shù)期及3個(gè)月隨訪期主要心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）：包括任何原因死亡，新近出現(xiàn)的心肌梗死、心絞痛及靶血管重建術(shù)。

1.3.2并發(fā)癥發(fā)生情況包括：①出血性事件：按TIMI試驗(yàn)協(xié)作組的定義分為主要出血（顱內(nèi)出血或顯著出血征象且伴Hb下降＞50 g/L）、次要出血（臨床明顯出血征象且Hb下降30～50 g/L）和輕微出血（臨床明顯出血征象且Hb下降＜30 g/L）。②支架內(nèi)血栓形成：定義為冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后造影證實(shí)的支架內(nèi)血栓性閉塞且TIMI血流為0～1級(jí)。③血小板減少癥：PLT計(jì)數(shù)＜100×109/L；輕度者定義為50～100×l09/L；嚴(yán)重者定義為＜50×109/L。

2 結(jié)果

16例患者圍手術(shù)期及隨訪期間均未發(fā)生MACE事件，無明顯心絞痛發(fā)作，1例發(fā)生牙齦出血，1例發(fā)生鼻衄，無大量出血而導(dǎo)致輸血或需二次手術(shù)止血等出血事件，未發(fā)生替羅非班藥物不良反應(yīng)（表l）。

3 討論

研究表明，過早停用DAPT是導(dǎo)致DES后支架血栓形成的重要因素[6]，因此從多部指南[3,7]強(qiáng)烈建議DES置入患者DAPT至少一年時(shí)間，許多臨床醫(yī)生甚至傾向于在DAPT 12個(gè)月的基礎(chǔ)上繼續(xù)延長時(shí)間，以降低缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著支架置入技術(shù)的普及及患者的增多，近期置入冠狀動(dòng)脈DES支架且需要外科手術(shù)治療的患者也不斷增多，此時(shí)如果不停止DAPT，外科手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加，但是如果停止應(yīng)用DAPT，支架內(nèi)血栓發(fā)生率就會(huì)增加，而且手術(shù)會(huì)引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，這就導(dǎo)致血小板激活增加、細(xì)胞因子及炎癥因子的釋放增加，這些因素均可導(dǎo)致手術(shù)期間的高凝狀態(tài)更易促發(fā)血栓形成。

圍術(shù)期是否停用DAPT應(yīng)個(gè)體化，重點(diǎn)要考慮手術(shù)的緊迫性、置入支架的類型、置入支架后的時(shí)間、支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較小的如拔牙、白內(nèi)障手術(shù)、常規(guī)皮膚手術(shù)等采用局部措施可有效止血，不必要停用DAPT[8]。

對(duì)于一般的外科手術(shù)患者，醫(yī)生多于手術(shù)前3～5 d停用口服雙聯(lián)抗血小板藥物，應(yīng)用低分子肝素或西洛他唑替代，術(shù)后盡早恢復(fù)雙聯(lián)抗血小板藥物的使用。然而低分子肝素與阿司匹林、氯吡格雷作用機(jī)制的不同，不能充分發(fā)揮抗血小板作用，所以擔(dān)心圍手術(shù)期出現(xiàn)支架內(nèi)血栓。西洛他唑可逆性抑制血小板聚集，血半衰期＜24 h，明顯短于阿司匹林及氯吡格雷。國內(nèi)韓雅玲等[9]研究證實(shí)，停西洛他唑48 h后即可行外科手術(shù)，因此，可作為外科手術(shù)前的抗栓藥物之一。

鹽酸替羅非班是非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，其通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸序列占據(jù)GPⅡb/Ⅲa的交聯(lián)位點(diǎn)，競爭性地抑制血管性假血友病相關(guān)因子或纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板聚集，阻止血栓形成。替羅非班具有起效快、半衰期短的特點(diǎn)，給藥5 min對(duì)血小板的作用達(dá)96%，血漿半衰期達(dá)到2 h，停藥后4～10 h 血小板的活性就可快速逆轉(zhuǎn)，停藥后4 h內(nèi)50%的血小板功能均可恢復(fù)，因此適合反復(fù)給藥[10]。替羅非班作為短效靜脈抗血小板藥物在急性心肌梗死患者的介入治療中有較大的應(yīng)用價(jià)值，可以減少無復(fù)流的發(fā)生，改善急性心肌梗死的預(yù)后[11]?！短媪_非班在冠心病抗血小板治療的中國專家共識(shí)》建議在接受DAPT的患者，如面臨外科手術(shù)或有創(chuàng)操作，為避免嚴(yán)重出血并發(fā)癥，可能需術(shù)前停用抗血小板治療，對(duì)于置入支架數(shù)周內(nèi)的患者，停用DAPT具有一定風(fēng)險(xiǎn)。通?？刹扇　皹蚪印敝委?，即停用口服抗血小板藥物后給予短效抗栓藥物。此時(shí)建議給予替羅非班作為“橋接”治療。共識(shí)認(rèn)為替羅非班應(yīng)在術(shù)前4 h前停用，嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)術(shù)前8 h停用。本研究選擇支架術(shù)后近期擬行外科手術(shù)患者應(yīng)用靜脈替羅非班替代口服雙聯(lián)抗血小板藥物，并于術(shù)前8 h停藥，術(shù)后盡早恢復(fù)DAPT。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，16例患者圍手術(shù)期及隨訪期未發(fā)生心臟事件。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑主要不良反應(yīng)是出血和血小板減少癥，但發(fā)生率較低。本研究顯示只有2例發(fā)生輕微出血，未發(fā)生有意義的大出血，無血小板減少癥發(fā)生。提示對(duì)于需外科手術(shù)患者，利用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑進(jìn)行橋接治療是一種可行的方法。

表1 患者冠狀動(dòng)脈置入及外科圍手術(shù)期心血管事件發(fā)生情況

總之，DES支架置入術(shù)后患者行非心臟手術(shù)患者要平衡血栓與出血之間的矛盾、恰當(dāng)把握抗栓強(qiáng)度、防止血栓形成和術(shù)后出血雙重風(fēng)險(xiǎn)，原則上治療策略需綜合考慮患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)、出血危險(xiǎn)、手術(shù)的部位和性質(zhì)及手術(shù)緩急等，由多學(xué)科共同協(xié)商決定。對(duì)于確需手術(shù)的患者橋接治療是適宜的。橋接的藥物選擇Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班替代口服雙聯(lián)抗血小板藥物預(yù)防圍手術(shù)期支架內(nèi)血栓的治療措施是可行的和安全的，有必要進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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