曾 葭，曹玉書，王廣勇，石建波，王 施，杜嘉琪，董 潔

腺病毒(adenovirus)主要引起呼吸道疾病，全球多次報道由腺病毒引發(fā)的呼吸道疾病在幼兒園、大學(xué)生、集體宿舍員工及軍營新兵中暴發(fā)流行。我院2014年1－2月收治某部腺病毒感染患者51例，其中腺病毒肺炎30例，筆者在臨床診治中發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素甲強(qiáng)龍治療腺病毒感染療效顯著，但同時帶來較多不良反應(yīng)，分析后期可能出現(xiàn)的股骨頭壞死的發(fā)生機(jī)制，采取早期綜合防治，取得一定療效?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇和分組 51例腺病毒感染病例均為2014年1－2月我院所收治患者，均為男性，平均年齡(19.6±2.1)歲。所有病例均由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病實(shí)驗(yàn)室、南京軍區(qū)疾病預(yù)防控制中心實(shí)驗(yàn)室、長海醫(yī)院檢驗(yàn)科采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和血清特異性IgM抗體檢測咽試子和血清標(biāo)本，證實(shí)為人腺病毒7型感染。所有病例均符合全軍傳染病專業(yè)委員會頒布的《腺病毒感染診療指南》關(guān)于腺病毒感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1]。所有病例既往體健，均排除慢性疾病，無長期飲酒和吸煙史。根據(jù)甲強(qiáng)龍單日最大劑量分為2組，≥320 mg組18例，＜320 mg組33例。對病程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.2 檢測指標(biāo) 晨空腹抽取靜脈血送檢，結(jié)果取甲強(qiáng)龍使用后最大異常值，綜合干預(yù)治療2周后取出院前最后1次復(fù)查值。指標(biāo)包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血鈣、血磷、D-二聚體(D-D)。

1.3 綜合干預(yù)治療方法 在常規(guī)抗病毒、抗炎、抗氧化、保肝、控制飲食、吸氧、調(diào)節(jié)免疫等治療基礎(chǔ)上，如出現(xiàn)生化指標(biāo)異常予綜合干預(yù)治療。血脂異常者，當(dāng)LDL-C≥2.59 mmol/L就應(yīng)開始降脂治療，降至2 mmol/L是總的目標(biāo)［2-3]。阿托伐他汀鈣10～20 mg，1次/d，口服;D-D 升高 ＞0.55 mg/L 者予低分子肝素鈉0.4 ml，1次/d皮下注射，華法林序貫口服，使INR達(dá)目標(biāo)值(1.5～2μg/L)，根據(jù)INR值調(diào)整華法林劑量;前列地爾10μg，1次/d，靜脈滴注，中藥丹參24 g，1次/d靜脈滴注，活血以改善微循環(huán)。使用激素同時補(bǔ)充骨化三醇0.25μg，1～2次/d;阿侖磷酸鈉70 mg，1次/周;易達(dá)鈣600 mg，2 次/d。療程2周。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，2組計量資料比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 ≥320 mg組出現(xiàn)繼發(fā)肺部真菌感染4例(合計22.2%);糖皮質(zhì)激素撤藥綜合征5例(27.8%);1例出現(xiàn)譫妄狀態(tài)，3例出現(xiàn)輕度焦慮癥(22.2%);心動過速4例(22.2%);多尿(24 h尿量大于8 000 ml)2例(11.1%);高血壓2例(11.1%);高血糖3例(血糖在激素減量后恢復(fù)正常)(16.7%);高脂血癥5例(27.8%);低鉀 4例(22.2%);低鈣6例(33.3%)。18例患者中7例出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。甲強(qiáng)龍單日最大劑量＜320 mg組出現(xiàn)高脂血癥1例。

2.2 2組各項(xiàng)指標(biāo)比較 2組治療前 CHOL、TG、LDL-C均升高，血鈣下降(P＜0.01)，血磷、D-D 升高(P＜0.05)?！?20 mg組治療后與治療前相比，CHOL、D-D降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);血鈣升高，血磷降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);TG、LDL-C降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

糖皮質(zhì)激素具有減輕感染性和非感染性炎性反應(yīng)、減少滲出、抑制免疫反應(yīng)、抗休克、抗毒素等藥理作用，廣泛應(yīng)用于病毒性肺炎的救治［1，4]。本研究中，大于320 mg組先后出現(xiàn)高血壓、高血糖、二重感染、精神癥狀、撤藥綜合征、高脂血癥、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，小于320 mg組除1例出現(xiàn)高脂血癥外，未出現(xiàn)其他相關(guān)不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)報道相似［5]。說明糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)發(fā)生率與單日最大劑量相關(guān)。

表1 2組患者血脂、鈣、磷、D-二聚體比較±s)

表1 2組患者血脂、鈣、磷、D-二聚體比較±s)

注:與 ＜320 mg組比較a P ＜0.01，b P ＜0.05;與≥320 mg組治療前相比c P ＜0.05，d P ＜0.01;CHOL:總膽固醇，TG:三酰甘油，LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇，Ca:血清鈣離子，P:血清磷，D-D:D-二聚體

組別 例數(shù) CHOL(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L)Ca2+(mmol/L) P(mmol/L) D-D(mg/L)＜320 mg 組 33 3.37 ±0.48 1.12 ±0.46 2.36 ± 0.43 2.3 ±0.04 1.25 ±0.91 0.10 ±0.06≥320 mg組 18治療前 4.48 ±0.96a 1.81 ±0.82a 3.27 ±0.52a 2.17 ±0.13a 1.73 ±0.25b 4.25 ±8.06b治療后 3.93 ±0.64c 1.29 ±1.04 2.93 ±0.50 2.29 ±0.10d 1.53 ±0.18d 0.37 ±0.27c

有文獻(xiàn)報道，SARS中＞320 mg/d激素組治療1～4個月后發(fā)生股骨頭壞死率高達(dá)45.83%［6]。臨床和動物研究顯示糖皮質(zhì)激素誘發(fā)股骨頭缺血性壞死的病理生理機(jī)制包括凝血功能異常、脂類代謝異常，導(dǎo)致股骨頭微循環(huán)微血栓或脂肪栓子栓塞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞成脂分化，脂肪細(xì)胞增殖肥大，引起股骨頭內(nèi)高壓，進(jìn)一步影響股骨頭血供，最終發(fā)生缺血性壞死［7-8]。本次腺病毒感染激素治療中，≥320 mg組與＜320 mg組相比，CHOL、TG、LDL-C、血磷、D-D、血糖升高，血鈣下降。提示激素治療后誘發(fā)了脂質(zhì)代謝異常、凝血功能異常和鈣磷代謝異常，可能導(dǎo)致股骨頭壞死的嚴(yán)重后果，因而甲強(qiáng)龍治療腺病毒感染是一把雙刃劍，臨床診治過程中要注意早期監(jiān)測，早期綜合防治，減少后期出現(xiàn)股骨頭壞死機(jī)率。

腺病毒肺炎時，全身炎癥反應(yīng)從多個方面激活凝血系統(tǒng):(1)促炎細(xì)胞因子，如IL-6等激活核轉(zhuǎn)錄因子-KB(NF-KB)，使內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞上調(diào)組織因子(TF)的表達(dá)與釋放，從而啟動外源凝血系統(tǒng)。(2)炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)膜，使膠原組織暴露，激活內(nèi)源凝血系統(tǒng)。全身炎癥反應(yīng)所致的凝血系統(tǒng)被活化，處于高凝狀態(tài)［9]。既往動物試驗(yàn)中，抗凝(華法林、阿司匹林、低分子肝素等)或降脂(他汀類)可以顯著改善血液高凝易栓狀態(tài)或脂類代謝異常(高脂血癥)，并抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞成脂分化，通過抗凝、改善骨內(nèi)微循環(huán)，可以糾正血栓形成傾向和高凝低纖溶狀態(tài)，有助于逆轉(zhuǎn)、阻止或延緩股骨頭壞死的過程［10-11]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)活血化瘀中藥有明顯的防治激素性股骨頭壞死的效果［12]。阿侖膦酸鹽可提高應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者的骨密度并降低椎體骨折的風(fēng)險。前列地爾是一種較溫和的血小板聚集抑制劑，通過抑制血小板釋放血栓烷素A2(TXA2)起作用，降低血液黏度及紅細(xì)胞聚集性、改善其變形能力，達(dá)到改善血液流變學(xué)的目的。本研究在激素救治腺病毒感染同時，根據(jù)生化指標(biāo)異常波動情況，使用阿托伐他汀鈣降血脂，低分子肝素、華法林抗凝，前列地爾改善微循環(huán)，丹參活血，補(bǔ)充骨化三醇、鈣劑和阿侖磷酸鈉，改善缺氧等綜合干預(yù)治療后，CHOL、D-D，血鈣升高，血磷降低。TG、LDLC降低。筆者觀察到本次治療中他汀類對LDL-C有降低作用，但是本次治療中他汀類對低密度脂蛋白半個月療程尚不夠，需進(jìn)一步隨訪監(jiān)測。

目前對激素的不良反應(yīng)、股骨頭缺血性壞死的研究多為回顧性的，缺乏早期干預(yù)治療研究。激素性股骨頭壞死發(fā)生率較高，如何在激素使用同時給予綜合積極防治，既往尚無臨床大樣本資料。本研究因病情需要使用甲潑尼松龍，單日最大劑量≥320 mg組達(dá)18例，在積極救治病毒性肺炎和激素使用過程中，對激素不良反應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，在可能導(dǎo)致激素性股骨頭壞死的機(jī)制方面給予早期積極綜合干預(yù)治療，取得較好的療效。但糖皮質(zhì)激素對體內(nèi)代謝的改變是一個長期復(fù)雜的過程，需加強(qiáng)恢復(fù)期各項(xiàng)指標(biāo)的監(jiān)測，繼續(xù)綜合治療，建立完善的隨訪機(jī)制，從而降低遠(yuǎn)期股骨頭壞死發(fā)生率。

［1] 全軍傳染病專業(yè)委員會，新突發(fā)傳染病中西醫(yī)臨床救治課題組.腺病毒感染診療指南［J] .解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2013，38(7):529-534.

［2] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南［J] .中華心血管病雜志，2007，35(5):390-410.

［3] Grundy SM，Cleeman JL，Merz CN，et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Porgram Adult Treatment PanelⅢ guidelines［J] .Circulation，2004，110(4):22 7-239.

［4] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.傳染非典型肺炎臨床診治標(biāo)準(zhǔn)專家共識［J] .中華結(jié)核和呼吸雜志，2003，26(6):323-324.

［5] 林江濤.傳染性非典型肺炎治療中糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的幾個問題［J] .中華結(jié)核和呼吸雜志，2003，26(6):326-327.

［6] 徐軍，于學(xué)忠.糖皮質(zhì)激素對SARS患者股骨頭壞死的研究［J] .中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2004，13(10):697-699.

［7] Ichiseki I，Matsumoto NJ，Nishino M，et al.Oxidative stress and vacular permeability in steroid-induced osteonecmsis model［J] .J Orthop Sci，2004，9(5):509-5l5.

［8] Boss H，Misselevich I.Osteonecrosis of the femoralhead of laborator animals:the lessons from a comparative study of osteonecrosis in mall and experimental animals［J] .Vet Pathol，2003，40(5):345.

［9] 林洪遠(yuǎn).從KybeSept和Optimist研究失敗看肝素治療膿毒血癥的潛力［J] .中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2007，19(3):134-137.

［10] Pritchett JW.Statin therapy decreases the risk of steonecrosis in patients receiving steroids［J] .Clin Orthop，2001，386(2):173-178.

［11] 康敏德，沈彬.抗凝、降脂治療對預(yù)防兔激素型股骨頭缺血性壞死的實(shí)驗(yàn)研究［J] .中華關(guān)節(jié)外科雜志，2007，16(1):1-6.

［12] 史風(fēng)雷，任麗霞，孫升云，等.復(fù)方丹參注射液預(yù)防激素性股骨頭壞死的初步研究［J] .中醫(yī)正骨，2002，14(1):3-5.