肖君，陳博，田代實(shí)

慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓1例報(bào)告并文獻(xiàn)學(xué)習(xí)

肖君，陳博，田代實(shí)

慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓；破碎紅纖維；晶格狀包涵體；線粒體DNA

tiands@tjh.tjmu.edu.cn

慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（chronic progressive extemalophthalmoplegia，CPEO）是一種以慢性進(jìn)行性眼瞼下垂及眼球活動(dòng)障礙，特別是上轉(zhuǎn)障礙為特征的線粒體肌病[1]。部分患者可有咽部肌肉和四肢無(wú)力，而且對(duì)新斯的明試驗(yàn)不敏感。本文報(bào)告1例如下。

1 病歷資料

增多，線粒體大小不一，形態(tài)不規(guī)則，線粒體嵴結(jié)構(gòu)模糊或呈同心圓狀排列，基質(zhì)密度增高，晶格狀包涵體（mitochondrialparacrystaline inclusion bodies，MIBs）多見，考慮線粒體肌病，見圖3。患者基因檢測(cè)未見多聚腺核苷酸結(jié)合蛋白 2（polyadenylate-binding protein 2，PABP2）的 GCG 重復(fù)突變，見圖4，未行單基因突變檢測(cè)。

患者，女，43歲，因“眼瞼下垂20余年，進(jìn)行性四肢乏力十余年，吐詞不清4、5年”于2012年6月1日入院?；颊?0年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左眼瞼下垂，行提上瞼術(shù)。后逐漸出現(xiàn)雙眼瞼下垂、進(jìn)行性消瘦、四肢乏力，近4年癥狀進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)吞咽困難、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳，見圖1。上述癥狀無(wú)波動(dòng)及疲勞后加重現(xiàn)象，日常生活能自理。多次于我院門診就診，行新斯的明試驗(yàn)陰性，肌電圖示左側(cè)三角肌偶見失神經(jīng)電位，運(yùn)動(dòng)單位電位小，提示肌源性疾病的可能性較大；重復(fù)頻率電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）示M波幅無(wú)顯著改變。既往史、家族史均無(wú)特殊。查體：內(nèi)科檢查無(wú)異常。神經(jīng)科?？企w檢：神清，查體配合，消瘦，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm，對(duì)光反射存在，雙眼瞼下垂，雙眼球固定位，各方向活動(dòng)受限；雙側(cè)額紋對(duì)稱，雙側(cè)眼輪匝肌閉合力弱，鼻唇溝對(duì)稱，鼓腮、露齒力弱，伸舌居中，雙側(cè)軟腭運(yùn)動(dòng)減弱，咽反射減弱；頸軟，克、布氏征（－），四肢肌力5－級(jí)，肌張力正常，軀干肌及四肢近端肌萎縮明顯；Gower征（＋），病理征（－），感覺檢查（－），指鼻試驗(yàn)（－）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、凝血功能均無(wú)明顯異常，血乳酸 3.6mmol/L（正常值為 0.5～2.2mmol/L）。胸片未見明顯異常。心電圖正常范圍。顱腦MRI平掃未見明顯異常。眼底鏡檢查未見視網(wǎng)膜色素變性。肌活檢HE染色見肌纖維大小形態(tài)各異，有較多破碎紅纖維（ragged-red fiber，RRF）樣肌纖維；Gomori染色示部分肌纖維可見異?？张?，有較多RRF樣肌纖維；SDH染色見約30%肌纖維呈RRFs樣外觀；COX染色示約30%肌纖維異常淺染，見圖2。電鏡示大多數(shù)肌細(xì)胞肌結(jié)構(gòu)正常，部分肌細(xì)胞可見局灶性肌絲溶解，部分細(xì)胞肌膜下或肌溶灶間線粒體

2 討論

CPEO是最常見的線粒體肌病之一，任何年齡均可發(fā)病，兒童或青少年，即30歲以前起病多見，多為散發(fā)，亦有家族性報(bào)道。主要表現(xiàn)為慢性、雙側(cè)性、進(jìn)行性的上瞼下垂和眼球運(yùn)動(dòng)障礙，可伴咽部及肢體肌無(wú)力。由于雙側(cè)眼肌均受累，且眼肌麻痹極緩慢，故較少出現(xiàn)復(fù)視[2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙如癡呆、癇樣發(fā)作或卒中樣發(fā)作亦少見[3,4]。

根據(jù)Walker等[5]在1996年發(fā)表的線粒體腦肌病的主要診斷指標(biāo)，符合線粒體腦肌病各綜合征的臨床表現(xiàn)，肌活檢RRF＞2%，50歲以下肌活檢COX（－）肌纖維數(shù)量＞2%，發(fā)現(xiàn)相關(guān)的nDNA或m tDNA異常可確診本病。本例為女性患者，43歲，兒童期起病，表現(xiàn)為進(jìn)行性雙眼瞼下垂直至眼球固定，無(wú)晨輕暮重，并出現(xiàn)進(jìn)行性咽部及四肢肌肉無(wú)力，新斯的明及疲勞試驗(yàn)（－），符合CPEO臨床表現(xiàn)；肌肉活檢發(fā)現(xiàn)較多RRF，COX染色發(fā)現(xiàn)30%COX（－）肌纖維，故CPEO診斷明確。

肌肉活檢發(fā)現(xiàn)RRF和COX陰性纖維是線粒體肌病最具特征性的病理改變，但沒有這些病理發(fā)現(xiàn)并不能排除診斷[6,7]。該患者肌肉活檢Gomori染色及SDH染色發(fā)現(xiàn)較多RRF纖維，且HE染色可見散在單個(gè)異常深染纖維，與Gomori染色所顯示的RRF一致，COX染色見30%肌纖維異常淺染，呈馬賽克樣表現(xiàn)。RRF是線粒體發(fā)生結(jié)構(gòu)功能異常增生聚集所致，因此除Gomori染色外，反映線粒體增生的SDH染色同樣也能發(fā)現(xiàn)RRF，且比Gomori染色更為敏感[8]。COX是一個(gè)重要的呼吸鏈酶，CPEO可有呼吸鏈酶受抑制的表現(xiàn)，呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅳ（COX）的缺陷導(dǎo)致COX（－）肌纖維的產(chǎn)生[9]。

雖然CPEO的診斷依賴于光鏡發(fā)現(xiàn)RRF，但可因免疫組化染色失敗或線粒體突變程度不同而缺乏RRF，電鏡則彌補(bǔ)了光鏡的不足。電鏡能清楚地觀察到線粒體超微結(jié)構(gòu)，特別是M IBs有助于對(duì)本病的診斷[10]。該患者電鏡示線粒體堆積，形態(tài)異常，M IBs多見。M IBs的主要成分是線粒體肌酸激酶（Mitochondrial creatine kinase，M i-CK），由于CPEO患者線粒體ATP生成障礙，M i-CK過度表達(dá)，線粒體內(nèi)堆積而形成，是不可逆性病變的標(biāo)志[11]。

該患者空腹血乳酸水平增高，血乳酸在線粒體疾病中可增高，這對(duì)作出CPEO診斷及進(jìn)一步行肌肉活檢和基因檢測(cè)有提示作用。但有報(bào)道表明僅40%線粒體疾病患者空腹血乳酸升高[12]，因此乳酸不能作為篩查指標(biāo)。

CPEO的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，線粒體DNA（m tDNA）突變逐漸被認(rèn)為是其主要的病因。m tDNA是一條長(zhǎng)度為16 569堿基對(duì)的雙鏈分子，共編碼氧化磷酸化過程中的13個(gè)蛋白亞基、2個(gè)核糖體RNA和所有轉(zhuǎn)運(yùn)RNA[13]。m tDNA的缺失導(dǎo)致線粒體功能的缺陷，尤其是在肌肉、腦組織和心臟中，細(xì)胞內(nèi)突變m tDNA越多，線粒體功能缺失越多[14]。眼外肌由于線粒體的數(shù)目比其他骨骼肌的數(shù)目高出很多，因此更易受影響，這也可以解釋為何CPEO最易累及眼外肌。m tDNA突變類型可為點(diǎn)突變、基因重排（重復(fù)、單基因缺失或多基因缺失）及m tDNA丟失[14]。CPEO常為散發(fā)性，不遺傳給后代，亦有三分之一為家族遺傳性，其遺傳方式可為母系遺傳或常染色體遺傳[15]。散發(fā)的CPEO多由m tDNA的單基因缺失引起，這種突變常隨機(jī)發(fā)生在卵子受精后，因而不傳給后代[16,17]。m tDNA點(diǎn)突變常引起母系遺傳的CPEO，最常見的突變位點(diǎn)是A3243G[18,19]。常染色體遺傳的CPEO多歸因于m tDNA的多基因缺失，核DNA的原發(fā)缺陷引發(fā)m tDNA復(fù)制過程中的繼發(fā)多基因缺失[20]。

CPEO臨床表現(xiàn)多種多樣，需與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良（oculopharyngealmuscular dystrophy，OPMD）、Kearns-Sayre綜合征（Kearns-Sayre syndrome，KSS）、眼肌型重癥肌無(wú)力相鑒別。OPMD多在20～30歲緩慢起病，最初表現(xiàn)為雙眼瞼下垂，其后累及眼外肌，肌肉病理可見少量RRF，易與CPEO混淆。但OPMD為多聚腺核苷酸結(jié)合蛋白2（PABP2）的GCG重復(fù)突變?cè)黾铀耓21]，而CPEO多為m tDNA的單一大片段缺失或點(diǎn)突變所致，因此突變基因分析可有助于兩者鑒別。KSS是線粒體疾病的另一種類型，一般在20歲之前發(fā)病，具有CPEO表現(xiàn)，同時(shí)還應(yīng)有視網(wǎng)膜色素變性及心臟傳導(dǎo)阻滯。其他神經(jīng)系統(tǒng)異常包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、腦脊液蛋白增高、神經(jīng)性耳聾和智能減退等。且該病進(jìn)展快，多在20歲前死于心臟病。本例患者已43歲，緩慢起病，眼底鏡檢查、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查正常，無(wú)明顯心臟受累的表現(xiàn)，可鑒別。CPEO容易和眼肌型重癥肌無(wú)力相混淆，MG患者有晨輕暮重表現(xiàn)，新斯的明試驗(yàn)及疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性，肌電圖重復(fù)頻率電刺激為高、低頻重復(fù)電刺激波幅均降低，本例患者多次新斯的明試驗(yàn)陰性，服用膽堿酯酶抑制劑無(wú)效，肌肉活檢見RRF，均可鑒別。

在治療上，迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)具有治愈性療效的藥物及方法，目前主要是對(duì)癥治療，飲食、藥物及物理治療相結(jié)合，輔酶Q10及B族維生素可使血乳酸水平降低，但該治療方法療效尚未肯定。

圖2 患者肌活檢染色（×400）

圖3 患者肌活檢電鏡照片

圖4 患者PABPN1基因GCG重復(fù)檢測(cè)

綜上所述，CPEO是線粒體肌病的一種常見類型，以進(jìn)行性上瞼下垂及眼球活動(dòng)障礙為臨床特點(diǎn)，m tDNA突變可能是其主要病因，迄今為止尚無(wú)特效治療。對(duì)臨床上以眼外肌癱瘓為主要表現(xiàn)，新明試驗(yàn)陰性、肌電圖RNS無(wú)改變的患者，應(yīng)考慮到該病的可能性，行肌肉活檢檢查，如有條件可行基因檢測(cè)，力求對(duì)CPEO患者進(jìn)行早期診斷，防止誤診、漏診的發(fā)生。

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R741;R746.9

A

DOI10.3870/sjsscj.2014.01.022

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢430030

2012-08 -13

田代實(shí)