封林森,馬建華,印佳,李曉興
早期高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療對(duì)重型顱腦外傷患者IL-6及TNF-α的影響
封林森,馬建華,印佳,李曉興
目的:研究早期高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療對(duì)重型顱腦外傷患者IL-6及TNF-α的影響,并觀察治療效果。方法:隨機(jī)選取符合標(biāo)準(zhǔn)的急性重度顱腦外傷患者60例,隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組,各30例,同時(shí)選取健康體檢者30例為正常組;對(duì)照組和治療組均給予腦外傷常規(guī)治療,治療組早期加用高壓氧及依達(dá)拉奉治療28 d。于傷后第1、4、14天檢測(cè)各組血IL-6及TNF-α水平;傷后3個(gè)月采用格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評(píng)價(jià)患者預(yù)后。結(jié)果:治療前,對(duì)照組及治療組的TNF-α及IL-6水平均顯著高于正常組(P<0.01);治療后第4、14天,治療組的TNF-α及IL-6水平均低于對(duì)照組(P<0.05);治療后3個(gè)月,治療組預(yù)后良好率高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論:高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療能有效降低顱腦外傷患者血清IL-6及TNF-α水平,改善患者預(yù)后。
重型顱腦損傷;高壓氧;依達(dá)拉奉;IL-6;TNF-α
fenglinsen@sina.com
高壓氧和依達(dá)拉奉治療均可通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),降低氧自由基,抑制遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡,并通過(guò)防止血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,減小腦水腫體積,降低重型顱腦外傷患者的死亡、重殘率。本研究對(duì)重型顱腦損傷患者早期高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療期間,血清中部分細(xì)胞因子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),并報(bào)告如下。
選擇2011年1月至2012年12月我科收治的重型顱腦損傷患者60例,男41例,女19例;年齡14~65 歲,平均(36.4±15.8)歲;格拉斯哥昏迷評(píng)分
(Glasgow coma scale,GCS)為3~8分。納入標(biāo)準(zhǔn):外傷后12 h內(nèi)入院;傷后無(wú)大量失血及休克;無(wú)嚴(yán)重復(fù)合傷;既往無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦外傷史,無(wú)糖尿病史,無(wú)心臟、肝臟及腎臟嚴(yán)重疾病病史;未合并顱內(nèi)及其他臟器感染;非營(yíng)養(yǎng)不良;近期未使用免疫抑制劑,傷后無(wú)持續(xù)高熱及多器官功能障礙綜合征。全部患者隨機(jī)分為2組各30例:①對(duì)照組,男18例,女 12例,平均年齡(34.8±17.1)歲,GCS 為7.08分;②治療組,男23例,女7例,平均年齡(39.2±14.7)歲,GCS為 6.91分。2組性別、年齡及GCS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)選取在我院體檢中心正常體檢志愿者30例為正常組,男18例,女12例,平均年齡(35.2±13.9)歲,一般資料與對(duì)照組和治療組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
根據(jù)患者病情決定是否行開(kāi)顱血腫清除減壓術(shù),治療組及對(duì)照組各手術(shù)8例次。對(duì)照組和治療組均使用甘露醇治療腦水腫,并予以止血、抑酸、預(yù)防感染及維持水電、酸堿平衡、控制血糖等綜合治療,未使用血液制品。治療組加用依達(dá)拉奉(吉林博大制藥有限公司,批號(hào)02-120801)30mg,靜脈滴注,1次/日,連續(xù)用藥28 d;并在腦外傷后第3天早期應(yīng)用高壓氧治療,壓力1.8~2.0 ATA,加壓20~25m in,戴面罩間歇吸純氧,60m in/次,中間休息10m in,減壓 30~35m in,1次/日,10次為 1個(gè)療程,治療3個(gè)療程。對(duì)氣管切開(kāi)或氣管插管用普通導(dǎo)管、L型套管等吸氧方式。于入院后第1、4、14天各采集患者靜脈血標(biāo)本,采用酶聯(lián)免疫吸附法(法國(guó)迪龍公司試劑盒,奧地利Clibibo公司的CLINBIO128型酶標(biāo)儀)測(cè)定IL-6和TNF-α。傷后3個(gè)月隨訪患者,使用格拉斯哥預(yù)后量表(Glasgow outcome score,GOS)評(píng)價(jià)患者預(yù)后:“良好”為神志清,言語(yǔ)及肢體功能恢復(fù)正常;“中殘”為神志清,生活能自理;“重殘”為神志清,需他人照顧;“植物生存”為長(zhǎng)期昏迷,呈去皮質(zhì)或去大腦強(qiáng)直狀態(tài);死亡。采用SPSS 11.0軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料以(x±s)表示,方差分析,計(jì)數(shù)資料以率表示,U檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果顯示,入院后第1天,對(duì)照組及治療組的TNF-α及IL-6水平均顯著高于正常組(P<0.01),治療后第4、14天,治療組的TNF-α及IL-6水平均低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。傷后隨訪3個(gè)月,治療組預(yù)后良好18例(60.0%),中殘6例(20.0%),重殘4例(13.4%),植物生存 1例(3.3%),死亡 1例(3.3%);對(duì)照組預(yù)后良好8例(26.7%),中殘10例(33.3%),重殘 7例(23.3%),植物生存 3例(10.0%),死亡2例(6.7%)。2組預(yù)后良好率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
顱腦外傷后繼發(fā)性腦損傷是指創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)、數(shù)天或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生的神經(jīng)元損傷,是原發(fā)性腦損傷及全身因素導(dǎo)致微環(huán)境改變對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生的損傷,是造成患者死亡和致殘的重要原因。其發(fā)生機(jī)制涉及多個(gè)方面,近年來(lái)炎癥反應(yīng)以及相關(guān)炎性細(xì)胞因子在繼發(fā)性腦損傷中的作用越來(lái)越引起人們重視[1-3],其中炎性介質(zhì)TNF-α、IL-6等導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合癥(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集和激活,增強(qiáng)嗜中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的粘附作用,破壞腦血管結(jié)構(gòu)和血腦屏障,是繼發(fā)腦組織神經(jīng)元損傷、變性、凋亡,加重顱腦損害的重要機(jī)制。顱腦損傷早期,腦組織被破壞,炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈,周?chē)械木奘杉?xì)胞和白細(xì)胞浸潤(rùn),小膠質(zhì)細(xì)胞活躍,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,啟動(dòng)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答,產(chǎn)生大量的IL-6。同時(shí),腦組織缺血、缺氧,引起單核-巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞分泌明顯增加,以及體內(nèi)產(chǎn)生的細(xì)菌脂多糖,均導(dǎo)致產(chǎn)生大量的TNF-α。TNF-α誘導(dǎo)白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞呼吸爆發(fā),白細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)、產(chǎn)生大量的蛋白水解酶、氧自由基和其它效應(yīng)分子,并通過(guò)激活磷脂酶A2,導(dǎo)致腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其基底膜損害,微小血管痙攣,毛細(xì)血管通透性增加,加重腦水腫[4];TNF-α 還介導(dǎo) IL-1、IL-2、IL-6、血小板活化因子等介質(zhì)產(chǎn)生,并通過(guò)這些介質(zhì)影響幾乎所有的免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞,參與炎癥反應(yīng)和組織器官的損傷。IL-6能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá),促進(jìn)IL-2、IL-8等炎性細(xì)胞因子合成,引起血管炎性反應(yīng);促進(jìn)氧自由基釋放,致神經(jīng)元繼發(fā)死亡;增強(qiáng)興奮性氨基酸的毒性作用;激活以酶原形式存在的無(wú)活性基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetallo proteinase,MMP),導(dǎo)致血腦屏障破壞、通透性增加,促進(jìn)腦組織繼發(fā)性損傷[5]。因此阻斷炎癥遞質(zhì)導(dǎo)致的繼發(fā)性腦組織損傷是提高顱腦損傷患者搶救成功率、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。高壓氧可通過(guò)增加血液中氧的含量、血液中氧的彌散量及其有效彌散距離,改善細(xì)胞代謝,并減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓等多因素作用,促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù),同時(shí)高壓氧可阻斷由于缺氧而產(chǎn)生自由基的途徑,誘導(dǎo)和加快超氧化物歧化酶的合成,降低脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量,保持神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)不被自由基破壞,從而維持神經(jīng)元的正常功能。筆者認(rèn)為在顱腦外傷后患者除非有禁忌證如顱內(nèi)高壓、腦內(nèi)血腫未穩(wěn)定、凝血功能障礙、合并動(dòng)脈瘤、腦血管畸形、血?dú)庑氐龋軅笤缙诟邏貉踔委熡欣诔浞职l(fā)揮高壓氧打斷腦損害的惡性循環(huán),最大限度促進(jìn)腦功能恢復(fù)的作用。依達(dá)拉奉是一種新型的強(qiáng)效氧由基清除劑,其主要成分為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5酮。顱腦外傷后病灶可產(chǎn)生一種穩(wěn)定的自由基1,1-二苯基-2-間硝基苯偕腙肼(DPPH),與缺血后腦損傷有密切的關(guān)聯(lián),而依達(dá)拉奉對(duì)DPPH有明顯的消除或減輕作用[6];其次它也能防止由15-HPETE(氨基酸代謝系統(tǒng)的脂質(zhì)過(guò)氧化中間產(chǎn)物之一)引起的細(xì)胞過(guò)氧化損傷,抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡;依達(dá)拉奉同時(shí)通過(guò)抑制DNA的氧化損傷而發(fā)揮其抗氧化作用;還能防止血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,發(fā)揮抗缺血作用[7],改善血供,對(duì)抗腦組織損傷所致的血管痙攣和血流下降,保護(hù)受損腦組織[8]。多項(xiàng)研究證實(shí),高壓氧治療和依達(dá)拉奉均可通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),減輕腦內(nèi)花生四烯酸引起的腦水腫;清除氧自由基,同時(shí)減輕自由基對(duì)組成細(xì)胞磷脂膜的多聚不飽和脂肪酸的氧化損傷[9,10],消除細(xì)胞損害惡性循環(huán)的中心環(huán)節(jié),提高重型顱腦外傷的治愈率。有關(guān)兩者協(xié)同作用,尚未作進(jìn)一步研究。在臨床救治中可通過(guò)相關(guān)的血液動(dòng)力學(xué)及一氧化氮、內(nèi)皮素-1等檢測(cè)作進(jìn)一步的探討。綜上所述,臨床早期高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療重型顱腦損傷的療效確切安全,且具有適當(dāng)抑制顱腦損傷患者免疫,保護(hù)腦細(xì)胞的作用,其確切作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。
表1 各組血清IL-6及TNF-α水平變化(ng/m L,x±s)
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A
DOI10.3870/sjsscj.2014.01.020
江蘇省泰興市人民醫(yī)院神經(jīng)外科 江蘇泰興225400
2013-09 -30
封林森