楊莊青,鄒天寧,劉德權(quán),李梅,王茂華,李少林

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院 乳腺科,云南 昆明 650118;2.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院云南省腫瘤醫(yī)院 病理科,云南 昆明 650118;3.重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 重慶 400016)

表柔比星聯(lián)合紫杉醇治療三陰性乳腺癌的效果分析

楊莊青1,鄒天寧1,劉德權(quán)1,李梅2,王茂華1,李少林3

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院 乳腺科,云南 昆明 650118;2.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院云南省腫瘤醫(yī)院 病理科,云南 昆明 650118;3.重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 重慶 400016)

目的 研究分析應(yīng)用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法治療三陰性乳腺癌的效果。方法 經(jīng)篩選將昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院40例三陰性乳腺癌患者做為研究對象，采用應(yīng)用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療法進(jìn)行治療，分別測定其治療前后叉頭框蛋白A1（fork box protein A1，F(xiàn)OXA1)、乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1)蛋白表達(dá)水平、腫瘤直徑大小。結(jié)果 治療后，患者的FOXA1、BRCA1蛋白表達(dá)水平降低，與治療前相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)；治療后，患者腫瘤直徑減小，與治療前相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01)。結(jié)論 采用應(yīng)用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療，對三陰性乳腺癌患者進(jìn)行治療，治療后療效顯著，F(xiàn)OXA1、BRCA1水平改善，腫瘤直徑減小。

三陰性乳腺癌；新輔助化療；表柔比星；紫杉醇

乳腺癌是目前嚴(yán)重威脅女性生命健康的一種惡性腫瘤疾病,全球每年有超過100萬的婦女患有乳腺癌,死亡率達(dá)到50%左右［1］。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NCT)多應(yīng)用于不能進(jìn)行手術(shù)的晚期乳腺癌患者,通過NCT使腫瘤惡化程度降低,達(dá)到可以進(jìn)行手術(shù)的目的。新輔助化療中最有效的2類藥物為蒽環(huán)類(吡柔比星、表柔比星)及紫杉類(紫杉醇)［2］。三陰性乳腺癌是指人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、雌激素受體(estrogen receptor,ER)3種受體的表達(dá)均為陰性的一種乳腺癌疾?。?］?，F(xiàn)應(yīng)用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法治療三陰性乳腺癌,效果較好,現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月～2013年6月在昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院乳腺科接受過治療的乳腺癌患者作為本研究的研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)檢測,人表皮生長因子受體2、孕激素受體、雌激素受體3種受體的表達(dá)均為陰性,根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)判定為三陰性乳腺癌患者。②獲得患者知情同意,簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①孕產(chǎn)婦、哺乳期婦女;②合并有心、肝、腎功能障礙者;③合并有其他嚴(yán)重的惡性腫瘤者;④合并有其他可能影響本研究結(jié)果的疾病。符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的共40例患者,平均年齡(40.22±9.57)歲,平均腫瘤直徑為(4.02±2.81)cm。

1.2 方法

1.2.1 治療方案:40例患者均采用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法,于第1天靜脈滴注表柔比星［epirubicin,EPI,輝瑞制藥(無錫)有限公司,批號20120123］70mg/m2;根據(jù)臨床經(jīng)驗,為了避免心臟、血液系統(tǒng)中毒,紫杉醇需按照實際情況減少用量;因此,于第1天、第7天靜脈滴注紫杉醇(paclitaxel,PTX,哈藥集團(tuán)生物工程有限公司,批號20120215)120mg/m2;3周為一治療周期,共治療2個周期。紫杉醇滴注前需靜脈注射12.5mg地塞米松(dexamethasone,DXMS,吉林精優(yōu)長白山藥業(yè)有限公司,批號20120217),預(yù)防患者過敏反應(yīng)。

1.2.2 樣本采集及處理:于患者治療前、后,測量腫瘤直徑;檢測癌細(xì)胞的叉頭框蛋白A1(fork box protein A1,FOXA1)、乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)蛋白表達(dá)水平;比較患者治療前后上述指標(biāo)變化。40例患者的三陰性乳腺癌的切除樣本,加入10%的甲醛溶液固定,脫水后使用石蠟包埋制成厚約3.5 um的切片,采用免疫組化EnVision法檢測患者治療前后FOXA1、BRCA1表達(dá)情況。FOXA1多克隆抗體、BRCA1抗體購自上海瑞生生物制品有限公司,濃度分別為1∶200、1∶50。

1.2.3 結(jié)果判定:FOXA1在癌細(xì)胞的胞核及胞漿中均有表達(dá),陽性表達(dá)百分比P分為11個等級,等級1為0%,以后每個等級增加10%,11等級為100%;陽性表達(dá)強(qiáng)度I分為3個等級,1級為黃色;2級為棕黃色;3級為棕色。FOXA1表達(dá)水平分值S=P×I［4］,S值小于3時,為陰性表達(dá);S值在 3～30時,為陽性表達(dá)。BRCA1蛋白在癌細(xì)胞的細(xì)胞漿中有表達(dá),在正常細(xì)胞中則在細(xì)胞核中有表達(dá)。根據(jù)細(xì)胞漿中棕黃色細(xì)胞數(shù)所占百分比測定其表達(dá)水平,當(dāng)棕黃色細(xì)胞數(shù)大于10%時,判定為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 將所得數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,正態(tài)計量數(shù)據(jù)用“±s”表示,正態(tài)計量資料組間比較采用t檢驗,樣本率的比較采用卡方檢驗;以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后腫瘤直徑大小 患者在采用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法后,檢測腫瘤直徑大小,與治療前相比,腫瘤直徑減小,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01,見表1)。

表1 患者治療前后腫瘤直徑大小比較Tab.1 Comparison of tumor size in patients before and after treatment

2.2 患者治療前后FOXA1水平變化 患者在采用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法后,檢測癌細(xì)胞中FOXA1水平,與治療前相比,FOXA1蛋白表達(dá)水平下降,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05,見表2)。

表2 患者治療前后癌細(xì)胞FOXA1蛋白表達(dá)水平比較Tab.2 Comparison of FOXA1 protein expression levels in patients before and after treatment

2.3 患者治療前后BRCA1水平變化 患者在采用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法后,檢測癌細(xì)胞細(xì)胞漿中BRCA1蛋白水平,與治療前相比,BRCA1蛋白表達(dá)水平下降,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05,見表3)。

表3 患者治療前后癌細(xì)胞BRCA1蛋白水平比較Tab.3 Comparison of BRCA1 protein level in patients before and after treatment

2.4 患者治療情況 40例患者均完成了2個周期的治療,有2例患者(5.00%)在新輔助化療后仍不宜進(jìn)行手術(shù),其余38例患者(95.00%)在化療后均接受了手術(shù)治療。

2.5 免疫組化結(jié)果

圖1 乳腺癌組織中FOXA1、BRCA1陽性表達(dá)(SP×400)Fig.1 Expression of FOXAL and BRCA1 in breast cancer tissue(SP×400)

3 討論

乳腺癌患者中有15%的患者是三陰性乳腺癌,即人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、雌激素受體(estrogen receptor,ER)3種受體的表達(dá)均為陰性。我國三陰性乳腺癌的患者發(fā)病年齡較小,一般低于其他乳腺癌類型的患者,且發(fā)病婦女中社會地位較低者居多;三陰性乳腺癌患者的腫瘤直徑較大,淋巴結(jié)的陽性率較高且局部復(fù)發(fā)率較其他乳腺癌患者而言較高［5］。本研究選取的患者經(jīng)檢測人表皮生長因子受體2、孕激素受體、雌激素受體3種受體的表達(dá)均為陰性,診斷為三陰性乳腺癌患者。

新輔助化療用于治療不能進(jìn)行手術(shù)的局部晚期乳腺癌,通過降低癌癥分期使患者達(dá)到手術(shù)治療的要求,盡早進(jìn)行手術(shù),一般會選擇起效快、毒副作用較小的藥物進(jìn)行治療。表柔比星是蒽醌類化合物,具有高度的抗腫瘤活性,能夠在腫瘤組織中達(dá)到較高的濃度值,急性不良反應(yīng)較少［6］。紫杉醇是紫杉類藥物,對于乳腺癌的治療較為有效。因此,在表柔比星化療的基礎(chǔ)上使用紫杉醇能夠進(jìn)一步提高療效,減少不良反應(yīng)的發(fā)生［7］。本研究就是采用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法來治療三陰性的乳腺癌患者。

FOXA1(叉頭框蛋白)具有保護(hù)、調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄的作用,并且調(diào)控著生物演化的眾多關(guān)鍵步驟,比如細(xì)胞新陳代謝、生長增殖、分化凋亡、轉(zhuǎn)移等。細(xì)胞生長環(huán)境的改變以及腫瘤細(xì)胞的生成和發(fā)展大多由于FOXA1蛋白的降解所導(dǎo)致。因為FOXA1蛋白控制著細(xì)胞轉(zhuǎn)變的多種過程,所以FOXA1蛋白的降解與突變會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生成與擴(kuò)散。研究表明,當(dāng)癌癥發(fā)生晚期,FOXA1突變導(dǎo)致蛋白表達(dá)水平增加,癌癥發(fā)生程度越高,FOXA1蛋白陽性率越高,蛋白陽性百分比以及蛋白陽性表達(dá)強(qiáng)度均升高［8］。本研究中,三陰性乳腺癌患者治療前,FOXA1蛋白表達(dá)水平S值為(19.27±1.8),采用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法治療后,癌細(xì)胞細(xì)胞漿及細(xì)胞核中FOXA1蛋白表達(dá)水平S值下降為(9.48±1.35),下降顯著,且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明表柔比星聯(lián)合紫杉醇有效控制了癌細(xì)胞的擴(kuò)散,達(dá)到了降低癌癥分期的作用。

BRCA1蛋白對細(xì)胞的生長具有較為重要的作用,通過修復(fù)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂周期,使細(xì)胞生長正常進(jìn)行。乳腺癌中BRCA1蛋白的突變率較高,在家族性乳腺癌患者中,BRCA1發(fā)生突變的情況較為常見。若生殖細(xì)胞上的BRCA1蛋白發(fā)生突變,那么極易患乳腺癌,且患病年齡較小。BRCA1蛋白水平對于判斷乳腺癌發(fā)展程度及預(yù)后的評估具有指導(dǎo)作用。較高的BRCA1蛋白水平預(yù)示著乳腺癌已發(fā)展至較為嚴(yán)重的階段,本研究中,三陰性乳腺癌患者治療前的BRCA1蛋白水平為(22.91±10.18)%,采用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法治療后,癌細(xì)胞細(xì)胞漿中的BRCA1蛋白表達(dá)水平棕黃色細(xì)胞數(shù)所占百分比下降至(13.21±7.92)%,下降明顯,且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明表柔比星聯(lián)合紫杉醇有效控制了癌細(xì)胞的擴(kuò)散,達(dá)到了降低癌癥分期的效果。

本研究對象就診時,腫瘤直徑大多數(shù)大于3.0 cm,部分患者腫塊已與胸腔壁連結(jié),不適于進(jìn)行手術(shù),經(jīng)過2個觀察周期的治療,多數(shù)患者的腫瘤直徑減至3.5 cm以下,40例患者中,有95%的患者達(dá)到了癌癥降期的效果,并進(jìn)行了手術(shù)治療,說明表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療法效果顯著。

綜上所述,本研究采用表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法治療后,患者癌細(xì)胞細(xì)胞核及細(xì)胞漿中的FOXA1蛋白水平以及癌細(xì)胞細(xì)胞漿中的BRCA1蛋白水平具有顯著的下降,腫瘤直徑大小也有一定程度的減小;參與治療的患者中有95%達(dá)到了癌癥降期的效果,并進(jìn)行了相應(yīng)的手術(shù)治療。表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方法對于三陰性乳腺癌患者療效顯著,有效的降低了癌癥分期,達(dá)到治療目的。

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(編校:譚玲)

Efficacy analysis of epirubicin combined w ith paclitaxel in application of trip le-negative breast cancer

YANG Zhuang-qing1,ZHOU Tian-ning1,LIU De-quan1,LIMei2,WANGMao-hua1,LIShao-lin3

(1.Department of Galactophore,The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Tumor Hospital,Yunnan 650118,China;2.Department of Pathology,The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Tumor Hospital,Yunnan 650118,China;3.College of Basic Medicine,Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)

Objective To study the efficacy of the application of paclitaxel combined with epirubicin in treatment of triple-negative breast cancer.Methods After the screening,40 cases of triple-negative breast cancer patients were the research object,adopting the new adjuvant chemotherapy method of combined paclitaxel with epirubicin.Fork box protein A1(FOXA1),BRCA1 protein expression level,the tumor diameter size were determined before and after treatment.Results After treatment,the patients'FOXA1,BRCA1 protein expression levels reduced,and the differenceswere statistically significant compared with before treatment(P＜0.05);after treatment,tumor diameter decreased and had statistically significant difference compared with before treatment(P＜0.01).Conclusion The efficacy of new adjuvant chemotherapy,epirubicin combined with paclitaxel in treatment of patientswith triple-negative breast cancer is distinct.FOXA1,BRCA1 levels has improved and tumor diameter decreases.

triple-negative breast cancer;neoadjuvant chemotherapy;epirubicin;paclitaxel

R737.9

A

1005-1678（2014)06-0113-03

國家自然科學(xué)基金資助項目(30970843)

楊莊青，女，碩士，講師，研究方向：乳腺腫瘤乳腺腫瘤。E-mail：yzhuangqing@163.com。