殷巍 王亮 馬方明 王曉明 韓志偉

作者單位：014040 內(nèi)蒙古自治區(qū)，包頭市中心醫(yī)院心外科

含酮替芬的罌粟堿液對靜脈“橋”血管保護作用的研究

殷巍 王亮 馬方明 王曉明 韓志偉

作者單位：014040 內(nèi)蒙古自治區(qū)，包頭市中心醫(yī)院心外科

目的探討并對比分析含富馬酸酮替芬的罌粟堿液與常規(guī)罌粟堿保存液對冠脈旁路移植術(shù)靜脈“橋”血管的保護作用，選擇能最大限度地保護靜脈血管壁內(nèi)皮細胞（VEC）及血管內(nèi)膜完整性的保存液，提高其在臨床上行冠脈旁路移植術(shù)后大隱靜脈“橋”血管的遠期通暢率。方法篩選20例行冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者，取其CABG術(shù)后剩余的大隱靜脈（GSV）并分割成2段，常溫下分別保存在常規(guī)罌粟堿液（對照組）及含富馬酸酮替芬的罌粟堿液（實驗組）中各1 h。①采用酶聯(lián)免疫分析法（ELISA法）檢測GSV“橋”血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1（ICAM-1）濃度的表達值；②利用高倍光鏡觀察血管“橋”肌層的肌纖維板、內(nèi)皮細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)及單位面積血管內(nèi)皮細胞的死亡數(shù)目；③采用ELISA法檢測血管內(nèi)皮素-1（ET-1）濃度的表達情況。結(jié)果①實驗組ICAM-1濃度的表達值低于常規(guī)對照組，光鏡下“橋”血管內(nèi)皮肌層肌纖維板及單位面積VEC的死亡分級中Ⅰ級損傷低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級損傷差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。②實驗組內(nèi)皮細胞ET-1的含量略低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論含富馬酸酮替芬的罌粟堿液能夠有效地抑制靜脈“橋”血管內(nèi)皮細胞黏附因子的表達，降低單位面積VEC的死亡數(shù)目及細胞器的損傷程度。在CABG術(shù)中可以選取含富馬酸酮替芬的罌粟堿液作為橋血管的保存液，更好地保持術(shù)后遠期的通暢性。

冠狀動脈旁路移植術(shù)； 內(nèi)皮細胞； 遠期通暢率； 保存液

冠狀動脈旁路移植手術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）是目前國內(nèi)外公認的治療冠心病最有效的方法之一[1]?，F(xiàn)已證明，在靜脈“橋”再狹窄的病理發(fā)展過程中，組胺釋放及平滑肌細胞增生占據(jù)了重要作用[2]。富馬酸酮替芬具有拮抗組胺H1受體、抑制血管平滑肌增生痙攣并提高NO合酶表達等作用[3]。研究表明，在手術(shù)離取大隱靜脈（GSV）時操作輕柔并以含富馬酸酮替芬的保存液保存GSV“橋”血管，能一定程度上改善“橋”血管內(nèi)膜內(nèi)皮細胞及肌層纖維板的結(jié)構(gòu)，起到保護“橋”血管肌層肌纖維板結(jié)構(gòu)及血管內(nèi)膜、內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)的相對完整性。本課題就是從GSV“橋”血管保存液方面著手研究。目前國內(nèi)外利用含有富馬酸酮替芬罌粟堿保存液的報道較少，且酮替芬能拮抗組胺H1受體、抑制血管平滑肌增生痙攣等作用已經(jīng)得到證實[4]。

1 材料與方法

1．1 標本來源 篩選20例于包頭市中心醫(yī)院心血管外科（2009年1月至2010年1月）行CABG的住院患者，分別取其冠脈旁路移植術(shù)后剩余的大隱靜脈。

1．2 方法

1.2.1 實驗步驟 本實驗分兩個階段進行。第一階段：篩選20例行CABG的患者（20例大隱靜脈均為同一組手術(shù)人員離取），取其冠脈旁路移植術(shù)后剩余的大隱靜脈分成2段，酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）的標本每段重約3 g，HE染色試驗標本長度約2 cm。分為兩組：實驗組（含富馬酸酮替芬的罌粟堿液組）n=20；對照組（常規(guī)嬰粟堿液組）n=20。兩組均采用相同的擴充液、相同的擴張壓強及擴充時間，兩組分別用不同的保存液各保存1 h進行比較。以上各標本按實驗要求分別保存在0.9%鹽水和15%甲醛中，ELISA實驗組標本予-60℃冰箱中保存。保存液的成分及濃度詳細的配置方法[5,6]：對照組，肝素（6250 U/ml）0.5 ml+罌粟堿鹽 360 mg的林格液300 ml；實驗組，在對照組保存液中加入富馬酸酮替芬（加拿大MYDrags產(chǎn)），并將濃度調(diào)至100 μg/ml。

第二階段：標本各保存1 h。①將大隱靜脈標本分別取1 cm用石蠟包埋切片后經(jīng)HE染色，利用光鏡觀察內(nèi)皮細胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、肌纖維板等的損傷情況[7]。②血管內(nèi)皮細胞黏附因子-1（ICAM-1）的標本處理：切割標本，稱取量1 g，加入磷酸緩沖液（PBS液，pH=7.4），保持溫度在 2℃～8℃（本實驗控制在4℃，數(shù)據(jù)由預實驗獲得），利用勻漿器充分勻漿，用DL7M-12L離心機離心3～5 min（轉(zhuǎn)速2500 r/min），取離心后的上清液2 ml，利用ELISA法檢測兩組ICAM-1濃度的表達值。③內(nèi)皮素-1（ET-1）標本的處理：將組織吸去血跡，切割成質(zhì)量1 g的段，加入1 g蒸餾水（H2O）細細研磨8 min，40℃水浴中6 min，勻漿，溫度4℃；離心機高速離心（3000 r/min）15 min后取上清液，用ELISA法測定ET-1濃度。

光鏡下比較上述兩組保存液保存后的GSV內(nèi)膜、肌層肌纖維板及VEC的損傷情況；通過酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測ICAM-1濃度的表達值及ET-1含量的不同，實驗組與對照組經(jīng)SPSS 11.5統(tǒng)計學統(tǒng)計對比后，獲得對GSV損傷最小的保存液，以此為臨床提供增加GSV“橋”血管遠期通暢的理論依據(jù)。

1.2.2 觀察血管細胞損傷的分級標準 光鏡：根據(jù)每高倍鏡視野下血管內(nèi)膜的表層內(nèi)皮細胞及肌纖維板所占比例分為4級：比例＞75%為Ⅰ級，50%～75%為Ⅱ級，25%～50%為Ⅲ級，＜25%為Ⅳ級[8]。

1.2.3 采取各實驗方法的依據(jù)

1.2.3.1 光鏡下觀察血管細胞情況 光鏡下觀察VEC的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及肌層纖維板等的損傷變化，依據(jù)上述分級標準進行分級，從而對實驗組和對照組進行統(tǒng)計分析，這符合國內(nèi)外的判斷標準。

1.2.3.2 ELISA法檢測ICAM-1的濃度表達值 采用組織勻漿法，測量ICAM-1表達的濃度，通過兩組保存液對血管內(nèi)皮細胞濃度的不同表達情況，判斷兩組保存液的不同保存效果。該方法在國內(nèi)外都有應用，可以使實驗結(jié)果相對準確。

1.2.3.3 ELISA法檢測ET-1 將組織制成勻漿，3000 r/min離心后取上清液，檢測ET-1濃度的表達，通過兩組保存液對血管ET-1濃度的表達差異，判斷兩組保存液的不同保存效果。該方法基于目前國內(nèi)外對ET-1表達水平與血管粥樣硬化（AS）致使血管狹窄的研究[9]，并且這與國內(nèi)外的相關(guān)報道一致。采用該方法，可以使實驗結(jié)果比較準確，且更有說服力。

1．3 統(tǒng)計學方法 所有的數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 11.5統(tǒng)計分析軟件處理。ELISA實驗數(shù)據(jù)以±s表示，計數(shù)資料用χ2檢驗分析（四格表χ2檢驗），同質(zhì)受試對象間的資料采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組光鏡結(jié)果比較 含富馬酸酮替芬的罌粟堿液作為GSV橋血管保存液保存后的血管，利用光鏡觀察其內(nèi)皮細胞脫落情況，Ⅰ級損傷占90%，Ⅱ級損傷占10%，Ⅲ級損傷無，Ⅳ級損傷無，管壁固有膜、基層細胞排列整齊，細胞很少變性；常規(guī)罌粟堿保存液作為GSV橋血管保存液保存后的血管，利用光鏡觀察其內(nèi)皮細胞脫落情況，Ⅰ級損傷占55%，Ⅱ級損傷占40%，Ⅲ級損傷占5%，無Ⅳ級損傷，管壁固有膜、肌層細胞排列較紊亂，細胞變形較多。（見表1，圖1～3）。觀察結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計學分析處理，Ⅰ級損傷差異有統(tǒng)計學意義，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級損傷均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組經(jīng)不同保存液保存后光鏡結(jié)果比較（例）

2．2 兩組ICAM-1比較 應用含富馬酸酮替芬的罌粟堿保存液保存后的“橋”血管，ELISA法檢測ICAM-1的濃度表達值，實驗組與對照組ICAM-1濃度分別為（32.20±7.70）ng/ml和（36.69±5.75）ng/ml，實驗組ICAM-1濃度明顯低于常規(guī)罌粟堿組，差異有統(tǒng)計學意義（t=-2.454，P＜0.05）。

2.3 兩組ET-1比較 應用含富馬酸酮替芬的罌粟堿保存液保存后的“橋”血管，ELISA法檢測ET-1的濃度表達情況，實驗組與對照組ET-1濃度分別為（21.10±7.30）ng/L 和（21.69±7.71）ng/L，實驗組ET-1濃度低于常規(guī)罌粟堿組，差異有統(tǒng)計學意義（t=-2.117，P＜0.05）。

3 討論

目前，冠狀動脈旁路移植手術(shù)是治療冠心病最有效的方法之一。動脈管腔雖然比大隱靜脈有較高的遠期通暢率，術(shù)后10年通暢率達到90%，但自體大隱靜脈也有易于獲得、材料豐富、安全性能好等獨特的優(yōu)點，長期以來一直被臨床上作為標準的搭橋材料[2]。但隨著時間延長，其缺點也逐漸為心臟外科醫(yī)生所掌握。長期隨訪結(jié)果表明，冠狀動脈搭橋術(shù)后10年僅有60%的移植靜脈保持通暢[3]?？梢姡珻ABG術(shù)后靜脈橋血管再狹窄嚴重影響了冠心病患者的預后。因此，如何提高靜脈橋血管的遠期通暢率成為目前冠心病外科領(lǐng)域研究的熱點。橋血管獲取過程中的牽拉、充盈、保存條件及缺血缺氧環(huán)境，都可能直接或間接地引起橋血管內(nèi)皮細胞的損傷、脫落及體液因子的改變，引起血管內(nèi)皮功能障礙，促進橋血管粥樣硬化形成，從而影響CABG的成功率和遠期通暢率[8,9]。為了減輕對橋血管內(nèi)皮的損傷程度，將CABG橋血管放入保存液中進行保存。保存液的種類有肝素化的生理鹽水、罌粟堿保存液、硝酸甘油-維拉帕米保存液（gv-保存液）等，臨床上常用罌粟堿保存液對橋血管進行保護。本課題從CABG橋血管保存液的角度進行研究，為尋求新型保存液，增加對橋血管內(nèi)皮細胞的進一步保護，提高橋血管的遠期通暢率，進而改善CABG術(shù)后患者的生活質(zhì)量提供理論依據(jù)。本實驗前通過預實驗得出實驗組均優(yōu)于對照組的結(jié)論。

從大隱靜脈的形態(tài)結(jié)構(gòu)上看，其管壁分為三層：內(nèi)膜、中膜和外膜。內(nèi)膜和中膜較薄，外膜較厚。其中內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)是否完整對橋血管的近遠期通暢率起著關(guān)鍵的作用[10]。內(nèi)膜主要由大量的內(nèi)皮細胞和少量的膠原纖維構(gòu)成，是血管壁與流動的血液之間的界面，擔負著血液與組織之間能量交換及運輸通透性屏障的任務；同時，內(nèi)皮細胞還具有抗血栓形成、保持內(nèi)膜完整性的重要作用。內(nèi)皮細胞通過感知血流力度、理化及體液因素的刺激等變化，能夠合成并分泌ICAM-1、mcsf、NO等多種生物活性物質(zhì)，而作出相應的代償性應答，防止或減輕發(fā)生粥樣硬化的可能[11]。ICAM-1的表達在這個過程中起著重要的作用[11,12]。再加上CABG術(shù)中獲取GSV時，由于對橋血管的“外力”損傷是不可避免的，因此，針對橋血管采取必要的保護措施，以減少VEC對黏附因子的表達，對提高橋血管的遠期通暢率是非常重要的。本實驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，Ⅰ級損傷χ20.05=6.144，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義，說明CABG術(shù)中離取“橋”血管的過程中，內(nèi)膜及肌層的肌纖維板不可避免地都要受到輕微的損傷，這和前述關(guān)于CABG術(shù)后“橋”通暢率低的理論分析相吻合，只是損傷的輕重程度有所不同，含酮替芬組與常規(guī)組相比對內(nèi)皮損傷較輕一些，并且在兩組中Ⅰ級損傷占絕大比例，而這種損傷屬于最輕度損傷；Ⅱ級損傷 χ20.05=4.80，P＞0.05，Ⅲ、Ⅳ級均無統(tǒng)計學意義，而此時根據(jù)內(nèi)皮損傷的分級加重，較重度的損傷比例反而減少甚至沒有，這進一步說明了CABG術(shù)中用GSV“橋”血管沒有嚴重的損傷，可以用于搭橋。從光鏡結(jié)果理論上分析，可以得出含富馬酸酮替芬的罌粟堿保存液略優(yōu)于常規(guī)保存液組。通過ELISA法檢測組織ICAM-1濃度表達情況來看，P 值為 0.024（P＜0.05），有統(tǒng)計學意義，由酮替芬保存后的“橋”血管ICAM-1表達較常規(guī)組明顯偏低，說明富馬酸酮替芬組在保存血管時，通過其拮抗組胺H1受體、抑制血管平滑肌增生痙攣并提高NO合酶表達等作用，有效地防止了大隱靜脈的痙攣，使VEC處在一個相對平衡穩(wěn)定的溫和環(huán)境中，VEC受到外界刺激因素導致的損傷大大減輕，細胞脫落及變性都較少，因此對ICAM-1的表達很低。含富馬酸酮替芬的罌粟堿組優(yōu)于常規(guī)罌粟堿組的原因可能與富馬酸酮替芬對血管作用的如下機制有關(guān)：①穩(wěn)定細胞膜，抑制肥大細胞脫顆粒而減少組胺、肥大細胞蛋白水解酶的釋放，從而抑制組胺作用于H1受體激活，減少花生四烯酸的釋放，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+的濃度，維持循環(huán)血液在血管內(nèi)的流動狀態(tài)，防止血小板的聚集和早期血栓形成，從而降低血管壁粥樣硬化的發(fā)生率，提高靜脈橋血管的近遠期通暢率。②降低血管壁的通透性，抑制其合成前列環(huán)素和NO的速率；同時減少VEC多種AM受體的表達，降低或阻斷中性粒細胞的快速聚集和白細胞的附壁，這個機制可能是含富馬酸酮替芬的罌粟堿組ICAM-1的OD值低于常規(guī)罌粟堿組的原因之一。與此對比，常規(guī)罌粟堿液容易損傷血管內(nèi)皮超極化因子（EDHF）介導的內(nèi)皮依賴性舒縮活動，加大血管壁的張力，高張力下更容易造成VEC內(nèi)膜的損傷，導致VEC對ICAM-1的表達偏高，甚至傷及肌層的肌纖維板和外膜[13-17]；同時，ICAM-1又是整合素-1的重要配體，兩者結(jié)合會導致中性粒細胞和內(nèi)皮細胞的黏附，成為VEC損傷和功能障礙的基礎。在這種條件下黏附因子表達增加，加強了細胞間的黏附，是血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要階段[15]。這可能是目前CABG術(shù)后橋血管遠期通暢率偏低的原因之一。綜上所述，在對橋血管內(nèi)皮細胞表達的ICAM-1及血管組織、結(jié)構(gòu)的保護效果方面，含富馬酸酮替芬的罌粟堿組優(yōu)于常規(guī)罌粟堿組。

內(nèi)皮素（ET）是由21個氨基酸殘基組成的短肽，共有三種異構(gòu)體：ET-1、ET-2和 ET-3，它們都通過和ET受體（有ETA和或ETBR兩種）結(jié)合發(fā)揮作用。其中ET-1主要產(chǎn)生于血管壁，且極易與血管內(nèi)皮細胞分泌的ETBR結(jié)合，介導血管的收縮反應，是目前已知最強大的血管收縮因子。雖然ET-1本身的血漿循環(huán)濃度很低（以pg來記），不足以引起血管收縮，但是ET-1在VEC分泌的各種黏附因子等的共同作用下會發(fā)生強烈的縮血管作用；同時，ET-1的合成調(diào)節(jié)在轉(zhuǎn)錄水平，許多因素如血管活性物質(zhì)、生長因子、炎性介質(zhì)及缺血、缺氧等均可促進其釋放，然后與內(nèi)皮素B受體（ETBR）牢固結(jié)合，產(chǎn)生持久的縮血管作用，甚至引起血管強烈痙攣，產(chǎn)生嚴重的不良后果，進而影響橋血管的遠期通暢率。王春喜等[9]發(fā)現(xiàn)，ET-1水平升高可能是血管狹窄加劇的標志，這與國內(nèi)外的報道相一致。所以，本實驗從能否進一步降低橋血管表達ET-1濃度的角度對兩種保存液進行對比，為臨床上選擇一種性能更好的保存液奠定基礎，為進一步提高橋血管的遠期通暢率尋求更好的保存方法。通過實驗證實（t=-2.117，P＜0.05），由含富馬酸酮替芬的罌粟堿液保存后的“橋”血管，ET-1表達的濃度較常規(guī)罌粟堿組略偏低，其原因可能與富馬酸酮替芬對血管作用的以下機制有關(guān)：酮替芬能夠有效抑制組織肥大細胞中磷酸二酯酶的活性，致使肥大細胞中的環(huán)磷酸腺（cAMP）水平升高，減少Ca2+內(nèi)流，遏制血管壁對內(nèi)皮素-1的過度表達，從而減低ET-1的濃度。常規(guī)罌粟堿液不能有效調(diào)控血管組織中磷酸二酯酶的活性表達，可能是導致血管表達ET-1濃度水平偏高的原因之一。因此，通過本實驗對血管組織表達ET-1研究的結(jié)果顯示，含富馬酸酮替芬的罌粟堿保存液與常規(guī)罌粟堿保存液相比，能更有效地降低血管表達ET-1的水平。因此，從是否能夠有效降低血管表達ET-1濃度水平的角度判斷，含富馬酸酮替芬的保存液用于CABG術(shù)中橋血管的保存，可能較明顯地防止或延緩血管粥樣硬化的發(fā)生，更好地保護橋血管，有效提高橋血管的遠期通暢率。從而得出結(jié)論：含富馬酸酮替芬的罌粟堿保存液可以代替常規(guī)罌粟堿保存液應用于臨床。

綜上所述，經(jīng)含富馬酸酮替芬的罌粟堿保存液保存后的橋血管，光鏡下顯示內(nèi)皮肌層肌纖維板及內(nèi)皮細胞損傷相對較小，組織血管對ICAM-1的表達相對較低，ET-1反應濃度相對常規(guī)組略偏低。在理論上可以得出初步結(jié)論：含富馬酸酮替芬的罌粟堿保存液對橋血管的損傷較小，與常規(guī)罌粟堿保存液相比，更適合作為CABG術(shù)中橋血管移植前的保存液。

含酮替芬的罌粟堿液對靜脈“橋”血管保護作用的研究

圖1 HE染色實驗照片（×200）

圖2 HE染色實驗照片（×200）

圖3 HE染色實驗照片（×100）

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A study of protection effect on veins“bridge”in contained ketotifenor papaverine liquid

YIN Wei，WANG Liang，MA Fang-ming，et al.Cardiovascular Surgery of BaoTou Central Hospital，Baotou 014040，China

ObjectiveTo study and analyze two preservation solutions containing Ketotifen Fumarate Papaverine and conventional Ketotifen at the same time in protective effects on the“bridge”graft of coronary artery bypass grafting choose preservation solution that can largely protect the venous wall endothelial cells （VEC）and the vascular intimal integrity to improve its long-term patency of saphenous vein grafts in clinical after coronary artery bypass grafting（CABG）.MethodsScreening 20 patients with coronary artery bypass grafting（CABG）.The remaining saphenous vein after CABG were divided into two sections，respectively stored in conventional poppylye（control group）and contain rich fumaric acid for findan poppylye ketone（group）in each hour at ambient temperatures.⑴The enzyme-linked immunoassay assay（ELISA）was performed to measure the concentration of expressionendothelial cell adhesion moleculebridge-1（ICAM-1）.⑵Observe the muscularis neoplasm board,endothelial cells，morphology and unit area of endothelial cell death at high magnification.⑶The concentration of endothelin-1（ET-1）was measured by using ELISA.Results⑴The expression of ICAM-1 levels in experimental group lower than that in control group.DeathⅠ level in grading of the muscularis neoplasm board and unit area of endothelial cell death at high magnification significantlylower than that in control group（P＜0.05）. Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ-level damage was no significant differences（P＞0.05）.⑵The expression of ET-1 levels in endothelial cells at experimental group lower than the control group significantly（P＜0.05）.ConclusionContain rich fumaric acid for findan poppylye testosterone can restrain venous bridge endothelial cell adhesion express，reduce the factor of the VEC per unit area of the number of deaths and organelles.In CABG surgery can select papaverine solution with Keto－tifen Fumarate grafts as the preservation fluid to keep the better long-term patency after surgery.

Coronary artery bypassgrafting； Endothelialcells； Long-term patency rate；Preservation solution

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．01．019

R654.2

A

1672-5301(2014)01-0059－05

2013-05-29）