林 元， 鄭翠仙， 曾凡湘， 何德欽， 徐兩蒲， 陳水仙， 陳小梅

高齡孕婦(advanced maternal age，AMA)一般是指預(yù)產(chǎn)期年齡≥35周歲的孕婦。據(jù)統(tǒng)計(jì)資料表明，我國(guó)AMA呈逐年增多趨勢(shì)[1]。由于隨著孕婦年齡的增加，卵巢微環(huán)境改變，卵母細(xì)胞本身逐漸老化，胎兒染色體異常風(fēng)險(xiǎn)增加[2]，故35歲以上孕婦建議直接行介入性產(chǎn)前診斷。但越來(lái)越多的研究顯示，僅以孕婦高齡作為行介入性產(chǎn)前診斷的單一適應(yīng)證，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效能、孕婦本人以及家庭接受程度方面已不能適應(yīng)實(shí)際需求[3-4]。因此，本研究通過(guò)對(duì)314例AMA的血清學(xué)篩查、胎兒染色體核型等情況進(jìn)行分析，旨在評(píng)估血清學(xué)篩查在AMA及其胎兒有效監(jiān)測(cè)過(guò)程中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選擇2012年1月1日-2012年10月31日在筆者醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心行介入性產(chǎn)前診斷的AMA 314例，年齡(37.24±2.18)歲(35～46歲)，自愿選擇是否先行血清學(xué)篩查。按孕婦預(yù)產(chǎn)期年齡分為35～39歲組(n=261例)和≥40歲組(n=53例)；按血清學(xué)篩查情況分為血清學(xué)篩查低危組(n=64例)、血清學(xué)篩查高危組(n=91例)和未做血清學(xué)篩查組(n=159例)。納入標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[5]。

1.2方法

1.2.1血清學(xué)篩查 采用全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析儀(1235型，美國(guó)PerkinElmer公司)，在孕早期(妊娠7～13+6周)行妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)、β-絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)二聯(lián)測(cè)定，在孕中期(妊娠15～20+6周)行甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、β-hCG和游離雌三醇(unconjugated estriol, uE3)三聯(lián)測(cè)定，任一時(shí)期血清學(xué)篩查高危，即歸入血清學(xué)篩查高危組。運(yùn)用lifecycle篩查軟件，綜合孕婦出生時(shí)間、體質(zhì)量、抽血日期、末次月經(jīng)、孕周(月經(jīng)不規(guī)則者B超確定孕周)、胎數(shù)、是否有不良孕產(chǎn)史、有無(wú)胰島素依賴(lài)性糖尿病史及吸煙史等信息，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。21-三體風(fēng)險(xiǎn)值≥1/270為血清學(xué)篩查高危組，21-三體風(fēng)險(xiǎn)值<1/270為血清學(xué)篩查低危組。

1.2.2系統(tǒng)超聲檢查 314例AMA在妊娠18～24周行胎兒系統(tǒng)超聲檢查，采用彩色多普勒超聲診斷儀(IU22型，荷蘭Philips公司)，凸陣探頭，頻率2.0～5.0 MHz。由高年資超聲醫(yī)師按胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)順序掃查胎兒頭顱、顏面部、頸部、胸腹部、內(nèi)臟、脊柱、四肢、臍帶、胎盤(pán)及羊水量，從形態(tài)學(xué)觀察胎兒是否存在解剖學(xué)畸形和軟指標(biāo)異常。解剖學(xué)畸形主要包括：先天性心臟病、十二指腸閉鎖、鼻骨缺如或發(fā)育不良、臍膨出、膈疝、水腫綜合征、神經(jīng)管畸形、腎臟發(fā)育異常、四肢骨骼發(fā)育異常、唇裂、腭裂等。軟指標(biāo)異常主要包括：頸項(xiàng)皮膚增厚(≥6 mm)、股骨短小、肱骨短小、心室強(qiáng)光斑、三尖瓣反流、腸管回聲增強(qiáng)、輕度腎盂擴(kuò)張(腎集合系統(tǒng)分離5～10 mm)、輕度腦室擴(kuò)張(側(cè)腦室寬度10～15 mm)等。

1.2.3介入性產(chǎn)前診斷 根據(jù)孕婦孕周，選擇妊娠18～24周行羊膜腔穿刺術(shù)；妊娠24周后行經(jīng)皮臍血管穿刺術(shù)，簽署知情同意書(shū)。取樣送實(shí)驗(yàn)室接種培養(yǎng)，制片，進(jìn)行G顯帶染色，使用染色體全自動(dòng)分析儀(GSL-120全自動(dòng)掃描系統(tǒng)，美國(guó)Genetix公司)計(jì)數(shù)30個(gè)核型，分析5個(gè)核型，異常核型計(jì)數(shù)加倍。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，率的比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1孕婦預(yù)產(chǎn)期年齡對(duì)胎兒染色體異常的影響 35～39歲組胎兒染色體異常發(fā)生率2.30%(6/261)；≥40歲組53例，胎兒染色體異常發(fā)生率13.21%(7/53)，2組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.604，P=0.001)。

2.2血清學(xué)篩查結(jié)果 314例AMA中接受血清學(xué)篩查155例，其中孕早期血清學(xué)篩查103例，孕中期血清學(xué)篩查52例，未接受血清學(xué)篩查159例。在自愿接受血清學(xué)篩查的155例孕婦中，篩查出高危孕婦91例，占58.71%(91/155)；低危孕婦64例，占41.29%(64/155)。進(jìn)一步分析AMA血清學(xué)篩查與胎兒染色體異常發(fā)生情況，結(jié)果顯示：血清學(xué)篩查低危組孕婦胎兒染色體異常發(fā)生率為0；血清學(xué)篩查高危組孕婦胎兒染色體異常發(fā)生率為7.69%(7/91)；未做血清學(xué)篩查組胎兒染色體異常發(fā)生率為3.77%(6/159)。

2.3系統(tǒng)超聲檢查情況 在13例胎兒染色體核型異常中，超聲檢查解剖學(xué)畸形2例，軟指標(biāo)異常7例，超聲檢查異常發(fā)生率為69.23%(9/13)。結(jié)合血清學(xué)篩查和胎兒染色體異常發(fā)生情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：血清學(xué)篩查低危組中超聲正常49例，超聲軟指標(biāo)異常13例，超聲畸形2例，均未發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常；血清學(xué)篩查高危組中超聲正常63例(其中2例胎兒染色體異常，均為染色體倒位)，超聲軟指標(biāo)異常20例(其中3例胎兒染色體異常，均為21-三體)，超聲畸形8例(其中2例胎兒染色體異常，均為T(mén)urner綜合征)；未做血清學(xué)篩查組中超聲正常129例(其中2例胎兒染色體異常，1例47，XXY，1例9號(hào)染色體倒位)，超聲軟指標(biāo)異常26例(其中4例胎兒染色體異常，1例21-三體，2例47，XXX，1例9號(hào)染色體倒位)，超聲畸形4例均未發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常(表1)。

表1 314例高齡孕婦系統(tǒng)超聲檢查和胎兒染色體異常情況

2.4產(chǎn)前診斷結(jié)果 314例AMA均接受介入性產(chǎn)前診斷，其中羊膜腔穿刺術(shù)295例、經(jīng)皮臍血管穿刺術(shù)19例。314例中，13例存在胎兒染色體核型異常，發(fā)生率為4.14% (13/314)。異常核型分別是：21-三體綜合征4例；性染色體異常5例，其中Turner綜合征2例、47，XXX 2例、47，XXY 1例；染色體倒位4例，其中9號(hào)染色體倒位3例、Y染色體倒位1例(表2)。

3 討 論

隨著孕婦年齡的增加，第一次減數(shù)分裂時(shí)間延長(zhǎng)，卵母細(xì)胞逐漸老化，導(dǎo)致染色體不分離幾率增加，胎兒染色體異常概率亦隨之增加。孕婦高齡是胎兒發(fā)生染色體異常的高危因素，我國(guó)《母嬰保健法》明確規(guī)定，AMA應(yīng)進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷。介入性產(chǎn)前診斷包括絨毛取樣術(shù)、羊膜腔穿刺術(shù)和經(jīng)皮臍血管穿刺術(shù)，屬有創(chuàng)操作。本研究314例AMA均接受介入性產(chǎn)前診斷，胎兒染色體異常發(fā)生率為4.14%(13/314)，與張璘等報(bào)道接近[5]，遠(yuǎn)高于一般新生兒群體中染色體異常發(fā)生率0.5%～1%[6]，提示對(duì)AMA進(jìn)行產(chǎn)前診斷的必要性。在13例染色體異常核型中，常染色體數(shù)目異常4例，性染色體異常5例，可見(jiàn)AMA由于卵子老化、環(huán)境中各種有害物質(zhì)影響的累積，不僅常染色體不分離幾率增加，性染色體不分離幾率也增加。本研究還發(fā)現(xiàn)4例染色體倒位，表明染色體倒位也常見(jiàn)于AMA；≥40歲組AMA胎兒染色體異常發(fā)生率明顯高于35～39歲組，表明胎兒染色體異常發(fā)生率與孕婦年齡相關(guān)。

表2 13例胎兒染色體核型異常的高齡孕婦情況

長(zhǎng)期以來(lái)，普遍把AMA作為介入性產(chǎn)前診斷的直接指征，但介入性產(chǎn)前診斷存在流產(chǎn)、胎兒損傷等風(fēng)險(xiǎn)，很多AMA不愿接受，且大部分AMA或由于求子心切，或由于不孕史、輔助生殖受孕，或由于妊娠合并子宮肌瘤等原因，都希望避免介入性穿刺手術(shù)。隨著產(chǎn)前篩查手段的不斷進(jìn)步，僅根據(jù)高齡對(duì)其進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷的策略受到質(zhì)疑，血清學(xué)篩查在AMA中的應(yīng)用價(jià)值逐漸成為研究熱點(diǎn)[7]。Rosen等研究表明，血清學(xué)篩查能明顯減少AMA進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷的比例[8]。2007年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)也指出，無(wú)論年齡大小均應(yīng)對(duì)所有孕婦進(jìn)行血清學(xué)篩查[9]。本研究通過(guò)對(duì)AMA血清學(xué)篩查及介入性產(chǎn)前診斷結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清學(xué)篩查低危組中無(wú)一例發(fā)生胎兒染色體異常，血清學(xué)篩查高危組中發(fā)生7例胎兒染色體異常，提示對(duì)AMA進(jìn)行血清學(xué)篩查能提高胎兒染色體異常的檢出率，從另一角度也說(shuō)明已有的血清學(xué)篩查方案針對(duì)性較強(qiáng)，能有效降低介入性產(chǎn)前診斷率，但這一結(jié)論仍需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

目前，胎兒系統(tǒng)超聲檢查是影像學(xué)中臨床應(yīng)用較為廣泛的一種無(wú)創(chuàng)性診斷技術(shù)，是發(fā)現(xiàn)和診斷胎兒畸形的重要手段，而染色體異常胎兒也多伴有結(jié)構(gòu)的異常，本研究13例胎兒染色體核型異常中，超聲檢查異常發(fā)生率69.23%(9/13)，提示系統(tǒng)超聲檢查對(duì)預(yù)測(cè)胎兒染色體異常也有著重要意義，血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)者聯(lián)合超聲檢查胎兒畸形或軟指標(biāo)異常，可以提高染色體異常診斷準(zhǔn)確率。血清學(xué)篩查不是診斷，不可能避免漏診，篩查結(jié)果為低危者，仍有發(fā)生染色體病或單純結(jié)構(gòu)異常的可能。本研究中，血清學(xué)篩查低危組超聲檢查發(fā)現(xiàn)軟指標(biāo)異常和胎兒畸形，筆者認(rèn)為即便是血清學(xué)篩查低危的AMA也應(yīng)加強(qiáng)其超聲檢查力度，兩者結(jié)合并加強(qiáng)各個(gè)篩查環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，了解其胎兒患染色體異常最可能的風(fēng)險(xiǎn)，再進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷，可降低介入性產(chǎn)前診斷率，提高產(chǎn)前診斷效率[10]。

綜上所述，AMA胎兒染色體異常率高于普通人群。隨著產(chǎn)前篩查方法的進(jìn)一步完善，血清學(xué)篩查在預(yù)防染色體異常胎兒出生中的作用日將凸顯。強(qiáng)調(diào)對(duì)AMA進(jìn)行血清學(xué)篩查，同時(shí)結(jié)合系統(tǒng)超聲檢查結(jié)果，進(jìn)行綜合分析判斷，可使介入性產(chǎn)前診斷指征更加明確，從而最大限度地檢出染色體異常的胎兒。但提醒醫(yī)務(wù)工作者，這是建立在已詳細(xì)告知孕婦及家屬血清學(xué)篩查和介入性產(chǎn)前診斷利弊的基礎(chǔ)上，由孕婦及家屬根據(jù)自身情況、合理的預(yù)期目的，自愿選擇是先行血清學(xué)篩查還是直接行介入性產(chǎn)前診斷。

參考文獻(xiàn)：

[1] 張建平,祝麗瓊. 我國(guó)高齡孕產(chǎn)婦的現(xiàn)狀及原因分析[J]. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2006，22(10):725-726.

[2] 熊 順,黃國(guó)寧,王亞平. 人類(lèi)卵子染色體異常[J]. 國(guó)際遺傳學(xué)雜志，2008，31(5):392-394.

[3] 吳清明,周 瑾. 出生缺陷產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2011,19(1):129-131.

[4] 戚慶煒,蔣宇林,劉俊濤,等. 對(duì)高齡孕婦于孕中期行血清學(xué)二聯(lián)指標(biāo)篩查胎兒唐氏綜合征的多中心前瞻性研究[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志,2008,43(10):737-741.

[5] 張 璘,張曉紅,任梅宏. 1246例高齡孕婦的產(chǎn)前細(xì)胞遺傳學(xué)診斷[J]. 四川大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2010,41(4):710-712.

[6] 夏家輝. 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:137-360.

[7] 宋桂寧,梁梅英,張顏秋,等. 妊娠中期唐氏篩查在高齡孕婦產(chǎn)前診斷中必要性探討[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2011,15(5):877-879.

[8] Rosen D J,Kedar I,Amiel A,etal. A negative second trimester triple test and absence of specific ultrasonographic markers may decrease the need for genetic amniocentesis in advanced maternal age by 60%[J].PrenatDiagn,2002,22(1):59-63.

[9] ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin No. 77: screening for fetal chromosomal abnormalities[J].ObstetGynecol,2007,109(1):217-227.

[10] 陸林苑,董興盛,王德剛,等. 孕期血清學(xué)篩查在高齡孕婦產(chǎn)前診斷中的價(jià)值探討[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2013,34(16):3133-3134.