蔣 梅 李靜華

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510400)

原發(fā)性肝癌(PLC)由于起病隱匿，就診時(shí)多數(shù)為中晚期。目前雖認(rèn)為對于無禁忌證的老年患者，手術(shù)為首選治療方法，但老年患者并發(fā)癥較多，且發(fā)現(xiàn)時(shí)多非早期，失去施行手術(shù)根治機(jī)會，更多的患者可能接受非手術(shù)療法，如介入治療、局部消融、化療、分子靶向治療及中醫(yī)藥治療等。本文回顧性老年中晚期PLC患者使用中醫(yī)藥干預(yù)，結(jié)合介入、消融等治療的綜合模式對總生存期的影響。

1 資料與方法

1.1資料 2007年1月至2011年12月我院入院診斷為“肝癌”的60歲及以上患者共231例病人；符合納入標(biāo)準(zhǔn)159例，排除生存期無法判斷者13例，治療方法不明確者9例，服用中藥少于1月者33例。最后共入選病例99例，刪失17例，其中失訪6例，至截止日期仍生存者11例。從表1可看出，老年P(guān)LC患者年齡60～69歲者占61.6%，70歲及以上者占38.4%。患者以男性居多，占79.8%；有肝炎病史者達(dá)65.3%，55.1%的患者有肝硬化證據(jù)；有高血壓、糖尿病等合并疾病者過半數(shù)。見表1。

表1 99例PLC患者一般資料〔n(%)〕

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2001年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕；②符合年齡為60歲或以上；③符合國內(nèi)分期ⅡB、ⅢA或ⅢB期；④規(guī)范在本單位進(jìn)行中醫(yī)藥治療、微創(chuàng)治療、化療或靶向治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全無法明確診斷或影響治療方法分類、生存期確定者；②應(yīng)用中醫(yī)藥治療少于1個(gè)月者。

1.3治療方法

1.3.1中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療由中醫(yī)辨證治療、抗癌中草藥、中成藥治療及中藥對癥治療4部分組成。辨證論治：參考《中醫(yī)腫瘤學(xué)》〔2〕將其分為以下3個(gè)基本證型：①肝盛脾虛證，②肝熱血瘀證，③肝腎陰虛證?？拱┲胁菟帲喊胫ι彙Ⅱ隍?、八月札、穿山甲、七葉一枝花、山慈菇、白花蛇舌草、鱉甲、莪術(shù)、守宮、薏苡仁、黃芪等。根據(jù)辨證靈活選用，不與辨證處方用藥重復(fù)。中成藥：口服金龍膠囊、小金丸、安康欣膠囊等。注射劑包括欖香烯注射液，鴉膽子油乳注射液，康萊特注射液，華蟾素注射液，艾迪注射液等。對癥用藥：如血證、黃疸、腹水、癌性發(fā)熱的中醫(yī)對癥處理。

1.3.2微創(chuàng)治療

1.3.2.1TACE 栓塞劑：選用明膠海綿(GS)及碘油為栓塞劑，GS適用于需要多次重復(fù)栓塞者，分為粉末狀和片狀兩種，適用于不同直徑的動脈。灌注藥物：氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素(ADM)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)、今又生(P53)、亞砷酸注射液等，用量根據(jù)病人體質(zhì)狀況調(diào)整，常選用2～3種聯(lián)用藥。操作方法：用導(dǎo)管超選擇性插入腫瘤供血動脈，經(jīng)導(dǎo)管灌注藥物，然后灌注碘油，后用GS栓塞供血動脈近段。

1.3.2.2RFA 適應(yīng)證：肝功能差、年老或腫瘤位于肝中央?yún)^(qū)、肝門區(qū)等不宜手術(shù)治療者；或手術(shù)困難的復(fù)發(fā)性肝癌(直徑<5 cm，尤其是<3 cm)的病例；無手術(shù)指征的大肝癌也可試用。方法：將電極針插入腫瘤組織內(nèi)，通過電極針發(fā)射射頻波使組織產(chǎn)生高速離子振動摩擦產(chǎn)熱，溫度可達(dá)100℃左右，使組織凝固壞死。

1.3.3系統(tǒng)藥物治療

1.3.3.1系統(tǒng)化療 通過靜脈給藥的方式用化療藥物治療肝癌。常選用的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑、奧沙利鉑等。

1.3.3.2分子靶向治療 索拉非尼服用劑量400 mg，bid，可減量至400 mg/d，或qod，連續(xù)服用至病情進(jìn)展；舒尼替尼37.5 mg/d，連用4 w休息2、6 w為1個(gè)周期。

1.4觀察指標(biāo) 隨訪并記錄所有入選患者的生存時(shí)間(個(gè)月)。起點(diǎn)時(shí)間為病人獲診為中晚期肝癌的時(shí)間，終點(diǎn)為研究期結(jié)束(即2011年12月31日)，死亡者標(biāo)記為1，刪失或生存者標(biāo)記為0。比較平均生存時(shí)間(Mean)、中位生存時(shí)間(Median)及百分位數(shù)(Percentiles)生存時(shí)間，描繪生存函數(shù)及危險(xiǎn)函數(shù)曲線。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件分析。以Kaplan-Meier生存分析方法分析各治療組合及治療因子的療效。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn)與治療 99例PLC患者中，最常見的中醫(yī)分型是肝盛脾虛證，占49.5%；ⅡB期及以ⅢA期均以肝盛脾虛證為主，ⅢB期以肝腎陰虛證為主。從中醫(yī)與中西醫(yī)結(jié)合兩大類治療模式上看,分期為ⅡB及ⅢA的病人選擇中西結(jié)合療法為主，分期為ⅢB期的病人選擇中醫(yī)療法較多。微創(chuàng)治療中，實(shí)施TACE共34例，實(shí)施RFA者共3例，實(shí)施TACE+RFA共3例。全身藥物治療中，化療共8例，靶向治療共4例。見表2。

2.2總體生存情況 99例老年P(guān)LC病人平均生存時(shí)間為8.453個(gè)月， 95%CI為(7.014,9.892)；中位生存時(shí)間為6個(gè)月，95%CI為(5.005,6.995)。見圖1。

圖1 99例PLC患者總體生存函數(shù)曲線

2.3不同治療組合的生存時(shí)間分析 微創(chuàng)治療組中位生存時(shí)間最長，為(10±2.14)個(gè)月；其次是系統(tǒng)藥物治療+中醫(yī)藥治療，為(8±1.572)個(gè)月；中醫(yī)藥治療中位生存時(shí)間為(4±0.515)個(gè)月。遠(yuǎn)期療效來說，微創(chuàng)治療組半年生存率為59.8%，1年生存率為38.1%,2年生存率為2.50%。系統(tǒng)藥物組半年生存率為66.7%，1年生存率為19%，2年生存率為0.00%。中醫(yī)藥治療半年生存率為25.7%，1年生存率為0.02%，2年生存率為0.00%，見圖2。

表2 99例PLC患者的臨床分期、中醫(yī)分型及治療方法〔n(%)〕

圖2 99例PLC患者3種治療組合的生存函數(shù)曲線

2.4不同治療因子對PLC生存時(shí)間的影響 為了進(jìn)一步分析不同治療模式中單個(gè)治療因子對患者生存期的影響與研究總體患者的生存期作比較，本研究將3個(gè)治療治療方法拆分為3個(gè)治療因子：中醫(yī)藥治療X1；微創(chuàng)治療X2；系統(tǒng)藥物治療X3。比較其施加與不施加對生存期影響有否不同。由于每一種方法均運(yùn)用中醫(yī)藥治療，故不單獨(dú)分析X1。

2.4.1治療因子X2(微創(chuàng)治療) 未施加X2因子生存均數(shù)為(5.7±0.470)個(gè)月，95%CI(4.776～6.621)，中位數(shù)為(5±0.527)個(gè)月,95%CI(3.968～6.032),；施加X2因子生存均數(shù)為(11.993±1.351)個(gè)月，95%CI(9.346～14.641)，中位數(shù)為(11±2.173)個(gè)月，95%CI(6.741～15.259)。Log Rank及Breslow檢驗(yàn)均提示X2因子施加與否對患者生存率的影響有顯著差異(χ2=20.631，13.687，均P<0.01)，說明微創(chuàng)治療可以提高老年中晚期PLC患者生存率。

2.4.2治療因子X3(系統(tǒng)藥物治療) 未施加X3因子的生存時(shí)間均數(shù)是(7.8±0.652)個(gè)月，95%CI(7.140～16.187)，中位數(shù)是(5±0.556)個(gè)月,95%CI(3.910～6.090)；有施加X3因子的生存時(shí)間均數(shù)是(11.7±2.308)個(gè)月，95%CI(7.140～16.187),中位數(shù)是(9±1.652)個(gè)月，95%CI(5.762～12.238)。Log檢驗(yàn)提示X3因子施加與否對老年中晚期PLC的生存率無明顯影響(χ2=2.959，P=0.085)，而Breslow檢驗(yàn)提示兩者有差異(χ2=3.918，P=0.048)。因Log檢驗(yàn)對所有時(shí)間的生存例數(shù)效能一致，因隨時(shí)間延長生存例數(shù)是逐漸減少的，所以它實(shí)際上相對重視遠(yuǎn)期效應(yīng)；而Breslow檢驗(yàn)以生存例數(shù)為權(quán)重，則相對重視了近期效應(yīng)。本結(jié)果考慮對于X3因子來說，對生存率的遠(yuǎn)期影響較小而近期影響較大。

3 討 論

近年來，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，甲胎蛋白用于早期篩查，肝癌的檢出率提高。隨著切除率的提高，特別是小肝癌的切除，在提高肝癌患者預(yù)后中起到重要作用。但仍有相當(dāng)比例病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，尤其是老年肝癌患者，臟器功能減退，合并其他疾病較多，能夠手術(shù)切除的僅占少數(shù)。

多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道了TACE在改善生存方面有肯定結(jié)果〔3，4〕。國內(nèi)資料顯示單獨(dú)接受TACE治療,1、2、3年生存率分別為50.2%、41.8%和16.7%,中位生存期為12個(gè)月〔5〕。本研究顯示老年中晚期PLC病人施行TACE也能提高生存率，說明即使對于老年P(guān)LC患者，只要具有TACE適應(yīng)證，排除禁忌證，應(yīng)將TACE作為重要的姑息治療手段之一。

系統(tǒng)化療可以改善某些晚期肝癌患者的癥狀和生活質(zhì)量。但迄今為止，F(xiàn)DA與歐盟均沒有批準(zhǔn)過任何一種化療藥物用于臨床治療肝癌。因其較明顯的肝腎毒性，抵消了藥物的有效性和生存獲益，使臨床應(yīng)用受限。值得注意的是2010年ASCO年會上，秦叔逵等〔6〕牽頭的大型Ⅲ期亞太地區(qū)研究(EACH研究)亞組分析結(jié)果顯示，中國患者應(yīng)用FOLFOX 4方案較單藥DOX，顯著延長了mOS及mPFS，提示在無法進(jìn)行手術(shù)和介入治療患者中，作用有限的系統(tǒng)化療仍是重要選擇。SHARP研究中，Llovet等〔7〕報(bào)告了多靶點(diǎn)藥物索拉非尼治療晚期HCC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，與安慰劑比較，總生存率的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)是0.69(95%CI：0.5～0.87；P=0.000 6)，mOS分別為10.7個(gè)月：7.9個(gè)月，但癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP)無差異。其后，亞洲進(jìn)行的多中心Ⅲ期研究得出了與SHARP研究基本一致的結(jié)果〔8〕，mOS分別為6.2個(gè)月：4.1個(gè)月。本研究結(jié)果也顯示化療與靶向藥物的施加，可延長老年患者的生存期。

中醫(yī)藥以“整體觀”、“陰陽平衡”等獨(dú)特視覺認(rèn)識原發(fā)性肝癌，在長期實(shí)踐中確立了辯證與辨病相結(jié)合的指導(dǎo)原則，本研究顯示，單純中醫(yī)藥治療也能獲得一定效果，中位生存時(shí)間達(dá)4個(gè)月。然而，現(xiàn)有的療效評價(jià)指標(biāo)尤其是瘤體變化難以體現(xiàn)中醫(yī)藥療效優(yōu)勢，有必要在綜合治療中應(yīng)注意監(jiān)測治療前后臨床癥狀、肝功能、免疫功能的變化，重視生存質(zhì)量問卷調(diào)查、總生存期等療效指標(biāo)，以客觀評價(jià)中醫(yī)藥治療PLC的療效。

《2010年NCCN老年腫瘤指南》指出，應(yīng)當(dāng)重視老年患者的功能、預(yù)期壽命及并發(fā)癥狀況的評估，關(guān)注癥狀控制和管理，治療盡可能避免減少壽命和功能損傷，使患者保持較好的生活質(zhì)量和耐受性。PLC作為一種高復(fù)發(fā)傾向的惡性腫瘤，目前尚無一種單一的治療手段能夠有效遏制其治療后的復(fù)發(fā)，在現(xiàn)階段研究多模式綜合治療對于提高臨床療效具有重要意義。對于中晚期肝癌，采取包括TACE、RFA、放療、系統(tǒng)化療、免疫治療、分子靶向以及中醫(yī)藥治療等方法，能取得比單一療法更佳的效果。本研究通過分析3種不同組合的純中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療方法的遠(yuǎn)期療效發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)治療(TACE±RFA)+中醫(yī)治療的療效與系統(tǒng)藥物治療(全身化療/靶向藥物)+中醫(yī)治療的遠(yuǎn)期療效相似，兩者對生存期的影響均與純中醫(yī)藥治療相比有差異(P<0.01)。對于老年臨床分期為ⅡB及ⅢA期的PLC患者，選擇中西醫(yī)結(jié)合治療能提高累計(jì)生存率，其中，中醫(yī)藥配合微創(chuàng)(TACE±RFA)治療可能是其獲得較長生存期的治療模式。

4 參考文獻(xiàn)

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