張慧卿綜述 何 波 萬以葉審校

權(quán)威數(shù)據(jù)表明，2008年全球仍有738 000名患者死于胃癌，在腫瘤相關(guān)性死亡中排第二位[1-2]。手術(shù)是唯一可能根治胃癌的治療手段，然而，超過2/3的患者在診斷胃癌時(shí)已是晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)；而實(shí)行根治性手術(shù)切除的患者中，仍有70%以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3]。目前，晚期胃癌的主要治療方法是化療，而有關(guān)胃癌化療的大型研究絕大多數(shù)關(guān)注在一線治療[4-6]。一線化療無效或疾病進(jìn)展的患者部分需要接受二線治療，據(jù)報(bào)道，15%～40.8%的患者接受了二線化療[7-8]。

1 二線化療獲益的臨床證據(jù)

胃癌是化療相對敏感的腫瘤，晚期胃癌一線化療的作用已經(jīng)明確，能延長患者生存，提高生活質(zhì)量[9]。胃癌二線化療已有一段時(shí)日，在我國更是非常普遍。但既往文獻(xiàn)報(bào)道均為Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究或回顧性研究，缺乏患者獲益的高級(jí)別證據(jù)[10]。最近，兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)一致證實(shí)，與最佳支持治療(best supportive care，BSC)相比，單藥二線化療能顯著延長晚期胃癌患者的總生存時(shí)間，為臨床晚期胃癌二線化療的開展提供了依據(jù)。

2011年10月，德國Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie(AIO)報(bào)道了伊立替康二線化療與BSC治療晚期胃癌的隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)，與最佳支持治療組相比，伊立替康組的中位生存期從2.4個(gè)月延長至4.0個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降至0.48[11]。盡管該試驗(yàn)因入組緩慢提前關(guān)閉，導(dǎo)致樣本量較小，但這是首個(gè)比較二線化療與BSC治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究，且獲得了陽性結(jié)果，為晚期胃癌二線化療提供了確鑿的臨床證據(jù)。也正是在2011年，NCCN指南引入了晚期胃癌二線化療的概念。

2012年5月，另外一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究的結(jié)果發(fā)表在JCO雜志上，這是由韓國學(xué)者Kang等牽頭完成的[12]。他們共入組了PF方案(DDP+5-FU)化療失敗的晚期胃癌患者202例，其中對照組69例，給予最佳支持治療；試驗(yàn)組133例，最佳治療的同時(shí)，給予多西他賽(60 mg/m2第1天，每3周重復(fù))或伊立替康(150 mg/m2第1天，每2周重復(fù))單藥化療。結(jié)果顯示，對照組與試驗(yàn)組不良反應(yīng)相似，試驗(yàn)組的mOS顯著延長(5.3個(gè)月vs 3.8個(gè)月)，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，HR為0.657。

2 二線化療療效的影響因素

晚期胃癌二線化療生存獲益的數(shù)據(jù)相對較少，眾多學(xué)者就二線化療療效的影響因素進(jìn)行了深入探索，以篩選出可能從治療中獲益的群體，從而避免過度治療，節(jié)約醫(yī)療資源。研究表明，BRCA1 mRNA、行為評(píng)分(PS)、一線化療時(shí)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、血紅蛋白(HB)等可能是判斷二線化療是否有效的預(yù)測因子。

研究較為完善的是俄羅斯學(xué)者Kanagavel，他在篩選療效預(yù)測因素的同時(shí)，建立了簡單有效的預(yù)測模型[13]。他們回顧性研究接受二線化療的晚期胃癌患者126例，多因素分析到3個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子：PS(0～1分或2分)，HB(﹤100 g/L或≥100 g/L)和一線化療時(shí)TTP(﹤或≥5個(gè)月)。通過這些預(yù)測因子建立了療效預(yù)測模型，預(yù)后指數(shù)= PS (0或1) + Hb (0或2) + TTP (0或1)，再根據(jù)預(yù)后指數(shù)大小將患者分為預(yù)后良好、預(yù)后中等和預(yù)后差3組，統(tǒng)計(jì)顯示3組間的生存時(shí)間具有顯著性差異(P=0.00001)(表1)。瑞士學(xué)者也篩查到與生存時(shí)間相關(guān)的3個(gè)變量：一線化療時(shí)無進(jìn)展生存期(PFS)≥36周，既往行胃癌根治術(shù)和CEA >6.5 μg/L[14]。Hasegawa等[15]的研究則表明，具備PS≥2分，二線化療時(shí)血清白蛋白≤3.5 g/dl和一線化療TTP≤170天中有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上的患者可能無法從二線化療中獲益。另外，C反應(yīng)蛋白水平升高(≥1.0 mg/dL)和發(fā)生骨、肝、腹膜轉(zhuǎn)移也可能是二線化療生存時(shí)間較短的影響因素[16]。

表1 不同風(fēng)險(xiǎn)組生存時(shí)間的比較 (n=126)

分組預(yù)后指數(shù)例數(shù)中位生存期(月)1年生存率(%)P良好04013.550.20.00001中等≤2366.014.2差>2502.92.6

值得注意的是，上述兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的分層研究提示，晚期胃癌患者能否從二線化療中獲益與既往化療療效、血紅蛋白水平、轉(zhuǎn)移部位多少和化療間歇期無關(guān)，而且PS(0～1 vs 2)也不是二線化療總生存時(shí)間的確切影響因素[11-12]。

有學(xué)者嘗試在分子生物學(xué)水平篩選晚期胃癌二線化療的療效預(yù)測因素，為個(gè)體化治療胃癌推廣科學(xué)依據(jù)。BRCA1 mRNA表達(dá)水平可預(yù)測晚期胃癌患者能否從含多西他賽的二線化療方案中獲益。南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院入組接受含多西他賽的二線化療的患者59例，隨訪生存時(shí)間，RT-PCR檢測胃癌組織BRCA1 mRNA表達(dá)，結(jié)果表明，BRCA1高表達(dá)患者的mOS為25.8個(gè)月，而低表達(dá)者僅為8.5個(gè)月，BRCA1低表達(dá)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也明顯更高(HR=2.49)[17]。P-糖蛋白(P-gp)過表達(dá)與胃癌細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥密切相關(guān)，而P-gp的編碼基因則是ABCB1。ABCB1基因多態(tài)性與晚期胃癌二線化療的療效可能相關(guān)。Shitara等[18]回顧性研究了接受二線化療的晚期胃癌患者100例，檢測基因位點(diǎn)ABCB1 3435 C>T，結(jié)果表達(dá)3435 CC基因型患者的PFS比3435CT/TT基因型更長(3.2個(gè)月 vs 2.2個(gè)月)。

3 二線化療方案的選擇

一線化療無效或疾病進(jìn)展的患者可能需要接受二線治療，目前尚無治療晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案。原則上，一線治療未選取的藥物，均可作為二線治療方案考慮。對于接受胃癌根治術(shù)后的患者，若復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生在輔助化療結(jié)束1年以上，亦可以考慮重新應(yīng)用輔助化療方案。晚期胃癌的二線化療應(yīng)盡量選擇可避免發(fā)生一線治療過程中主要不良反應(yīng)的方案，同時(shí)應(yīng)格外注意保護(hù)患者的生活質(zhì)量。

3.1 單藥化療

單藥伊立替康或多西他賽的二線化療均能使患者獲益，孰優(yōu)孰劣呢？Kang等[12]對接受二線化療的患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)多西他賽組和伊立替康組患者的總生存時(shí)間無明顯差別，但伊立替康顯示出更好的趨勢(5.2個(gè)月vs 6.5個(gè)月)。這一結(jié)果與Hashimoto等的研究相同[16]，為我們在臨床工作中選擇化療方案提供了依據(jù)。

研究證實(shí)，紫杉醇和多西他賽在晚期胃癌的抗癌效果相近[19]。在日本，紫杉醇比多西他賽更多地應(yīng)用于晚期胃癌。有學(xué)者比較了伊立替康和紫杉醇在二線化療中的優(yōu)劣性。2012年ASCO會(huì)議上，日本公布了Ⅲ期臨床試驗(yàn)WJOG4007的部分?jǐn)?shù)據(jù)，這是胃癌二線化療藥物首次頭對頭的比較[20]。該試驗(yàn)采用伊立替康(CPT-11 150 mg/m2第1天，第2周重復(fù))或周劑量紫杉醇(wPTX，80 mg/m2第1、8、15天，每4周重復(fù))二線治療PF方案(DDP+5-FU)化療失敗的晚期胃癌患者223例，其中CPT-11組112例，wPTX組111例。主要研究終點(diǎn)為OS，預(yù)期結(jié)果是伊立替康組mOS優(yōu)于紫杉醇組。結(jié)果顯示，CPT-11組的中位OS為8.4個(gè)月，wPTX組為9.5個(gè)月(HR=1.132，95% CI，0.86-1.49;P=0.38)；CPT-11組的中位PFS為2.3個(gè)月，wPTX組為3.6個(gè)月(HR= 1.14; 95% CI，0.88-1.49;P=0.33)?？傆行?ORR)：CPT-11組為13.6% (12/88)，wPTX組為20.9% (19/91)。最常見的3/4度不良事件為中性粒細(xì)胞減少(CPT-11組39.1% vs wPTX組 28.7%)、 貧血(30.0% vs 21.3%)、 食欲下降 (17.3% vs 7.4%) 以及乏力(12.7% vs 6.5%)。研究結(jié)果未達(dá)到預(yù)期目的，伊立替康方案不優(yōu)于周劑量紫杉醇給藥。

3.2 聯(lián)合藥物化療

單藥二線化療在晚期胃癌的作用已經(jīng)得到確立，有諸多學(xué)者對聯(lián)合化療的價(jià)值進(jìn)行了探討，報(bào)道的有效率在20%左右，但均為小樣本量的Ⅱ期臨床試驗(yàn)或者回顧性研究，且大多方案選擇了含伊立替康和(或)紫杉類藥物(表2)。

表2 晚期胃癌二線化療的臨床研究

作者病例一線方案二線化療方案客觀緩解率中位生存期Sym 2149含鉑或氟嘧啶類伊立替康160 mg/m2 第1天,多西他賽65 mg/m2 第2天,每3周重復(fù)20.4%8.9月Hawkes2241含鉑多西他賽65 mg/m2 第1天,伊立替康60 mg/m2 第1、8天,每3周重復(fù)35.7%24周Yildiz2332含鉑和氟嘧啶類多西他賽75 mg/m2 第1天,依托泊苷50 mg/m2 第1至5天,每3周重復(fù)9.4%6.0月Takahari2587替吉奧伊立替康70 mg/m2 第1、15天,順鉑80 mg/m2 第1天,每4周重復(fù)28.6%9.4月Takagawa2632替吉奧多西他賽60 mg/m2 第1天,順鉑60 mg/m2 第1天,每3周重復(fù)21.9%7.8月Leary2729含鉑類卡培他濱2 000 mg/m2/天,第1至14天,伊立替康250 mg/m2 第1天,每3周重復(fù)17.0%6.5月Koizumi2841含氟嘧啶類紫杉醇140 mg/m2 第1、15天,第4周重復(fù)17.5%254天Barone2938含氟嘧啶類多西他賽75 mg/m2 第1天,奧沙利鉑80 mg/m2 第2天,每3周重復(fù)10.5%8.1月Schoenne-mann3050含鉑類西妥昔單抗500 mg/m2 第1天,伊立替康180 mg/m2 第1天,每2周重復(fù)14.0%5.5月Kim3133含氟嘧啶類伊立替康150 mg/m2 第1天,亞葉酸鈣20 mg/m2 和5-FU 1 500 mg/m2 第1、2天, 每2周重復(fù)18.2%5.1月

伊立替康聯(lián)合多西他賽二線治療氟嘧啶或順鉑化療失敗的晚期胃癌，顯示出良好的抗癌活性，但需要嚴(yán)格掌握給藥方法和劑量。Sym等[21]入組氟嘧啶或鉑類藥物一線化療失敗的晚期胃癌患者49例，擬給予伊立替康160 mg/m2第1天+多西他賽65 mg/m2第2天，每三周重復(fù)的方案化療，因不可接受的不良反應(yīng)，劑量降低至伊立替康120 mg/m2，多西他賽50 mg/m2。結(jié)果RR為20.4%，mOS為8.9個(gè)月，mTTP為2.7個(gè)月。3/4級(jí)不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少 (90%)、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 (50%)、腹瀉 (10%)，2例可疑的治療相關(guān)性死亡。如果采用周劑量方案化療，即伊立替康60 mg/m2第1、8天+多西他賽35 mg/m2，第1、8天，每3周重復(fù)，則療效確切且不良反應(yīng)較輕[22]。

ECF和DCF方案在晚期胃癌NCCN指南中是作為1類證據(jù)推薦使用的，在我們的臨床實(shí)踐中也最為常見。Yildiz等[23]采用多西他賽聯(lián)合依托泊苷治療ECF方案化療失敗的晚期胃癌32例，方案為多西他賽75 mg/m2第1天+依托泊苷50 mg/m2第1-5天，每3周重復(fù)。結(jié)果RR為9.4%，mOS為6個(gè)月，mPFS為3個(gè)月。3/4級(jí)毒性反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少(28.8%)、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(18.8%)、惡心和嘔吐(15.6%)。Sym等[24]回顧性研究FOLFIRI挽救性治療PTX+DDP+5-Fu一線化療失敗的晚期胃癌131例，具有可測量病灶者97例，RR為12.3%，mTTP為2.2個(gè)月，mOS為6.2個(gè)月。

替吉奧是日本晚期胃癌一線化療最常使用的藥物。Takahari等[25]報(bào)道伊立替康聯(lián)合順鉑二線治療替吉奧耐藥的晚期胃癌患者87例，給藥方案為：伊立替康 70 mg/m2第1、15天+順鉑80 mg/ m2第1天，每4周重復(fù)，結(jié)果RR為28.6%，mOS為9.4個(gè)月，mTTP為4.3個(gè)月，1年生存率為34.6%。Takagawa等[26]采用多西他賽聯(lián)合順鉑治療替吉奧一線化療失敗的晚期胃癌32例，給藥方案為：多西他賽 60 mg/m2第1天+順鉑60 mg/m2第1天，每3周重復(fù)。結(jié)果RR為21.9%，mOS為7.8個(gè)月，mTTP為4.0個(gè)月。

綜上所述，紫杉類和伊立替康單藥二線化療能延長晚期胃癌患者的生命，改善生活質(zhì)量，而且療效無差別。目前，尚無足夠證據(jù)支持二線化療中聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于單藥的療效，但從橫向比較，聯(lián)合化療試驗(yàn)中患者的總生存時(shí)間比單藥化療更長，可能與入組患者的特征不同有關(guān)。二線化療時(shí)，為避免不必要的痛苦和減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)，選擇可能獲益的患者具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。期待更多更大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)的開展，從而建立晚期胃癌一線化療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)挽救方案。

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