程璐，魯俊，王醒

(江蘇省中醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029)

膿毒癥(sepsis)是在感染、休克或創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下機體免疫系統(tǒng)過度激活，大量炎性介質(zhì)失控性釋放，進而引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome， SIRS)[1]，因其常并發(fā)膿毒癥休克及多器官功能衰竭，成為重癥監(jiān)護病房患者死亡的首要原因。對于膿毒癥嚴重程度的評估和預(yù)后的預(yù)測至今尚缺乏有效手段，積極探討膿毒癥患者炎癥介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)濃度變化與膿毒癥預(yù)后之間的關(guān)系，將為膿毒癥預(yù)后評估提供新的策略。參與膿毒癥炎性反應(yīng)的炎癥介質(zhì)中，白細胞介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)是典型的促炎癥介質(zhì)，是膿毒癥患者組織損傷的重要因素；白細胞介素- 10(interleukin- 10，IL- 10)則是目前公認的炎癥抑制細胞因子，主要由Th2細胞產(chǎn)生，具有良好的抗炎和免疫抑制特性[2]。本研究擬通過動態(tài)監(jiān)測不同預(yù)后膿毒癥患者血清中IL- 6及IL- 10的濃度變化，探討IL- 6及IL- 10的濃度變化與膿毒癥患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 對象

2010年1月至2012年12月入住本院重癥醫(yī)學(xué)科的膿毒癥患者均列為篩選對象，將符合2003年美國胸科醫(yī)師協(xié)會和危重病醫(yī)學(xué)會制定的嚴重膿毒癥診斷和分級標準[3]的52例患者納入本研究。其中男29例，女23例，平均年齡(56.4±25.7)歲；肺部炎癥38例，膽囊炎5例，壞死性胰腺炎3例，腹膜炎2例，腸梗阻、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、導(dǎo)管相關(guān)性血行感染各1例。入選病例排除有血液系統(tǒng)疾病、晚期惡性腫瘤、妊娠分娩前后及年齡<15歲或>85歲者。

1.2 研究方法

記錄患者的一般資料，包括性別、年齡、原發(fā)疾病、感染部位、致病細菌、并發(fā)癥及預(yù)后等。根據(jù)患者出院時結(jié)局，52例患者分為存活組(n=37)和死亡組(n=15)。確診膿毒癥后第1天、第5天抽取靜脈血分別測定血清IL- 6及IL- 10濃度，同時計算并記錄抽血當日患者的APACHEⅡ分值。血清IL- 6及IL- 10濃度的測定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。ELASA試劑盒購自美國ADL公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 IL- 6及IL- 10濃度變化

兩組患者IL- 6濃度在第1天比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。入組第5天存活組IL- 6濃度較第1天明顯下降(P=0.018)，死亡組IL- 6濃度較第1天明顯上升(P=0.043)。兩組患者IL- 10濃度在第1天比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。入組第5天兩組IL- 10濃度均較第1天下降，存活組IL- 10濃度下降更為明顯(P<0.001)，兩組間第5天IL- 10濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。兩組患者第1天及第5天IL- 6及IL- 10濃度變化見表1。

2.2 APACHEⅡ評分

兩組患者入組第1天APACHE Ⅱ評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。第5天存活組APACHEⅡ評分較第1天顯著下降(P=0.015)，而死亡組APACHEⅡ評分較第1天上升。兩組間第5天APACHEⅡ評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。兩組患者第1天及第5天APACHEⅡ評分見表2。

表1 兩組患者IL- 6及IL- 10濃度變化( ng·L-1

表2 兩組患者APACHEⅡ評分 分

2.3 IL- 6及IL- 10濃度與APACHEⅡ評分的相關(guān)性分析

入組第1天，所有患者的IL- 6濃度與當日的APACHE Ⅱ評分具有顯著正相關(guān)性(r2=0.372，P=0.000)；入組第5天，患者IL- 6濃度與當日的APACHEⅡ評分仍具有顯著正相關(guān)性(r2=0.142，P=0.006)，如圖1所示。入組第1天，患者的IL- 10濃度與當日APACHEⅡ評分無顯著相關(guān)性。入組第5天，IL- 10濃度與當日APACHEⅡ評分呈顯著正相關(guān)性(r2=0.078，P=0.044)，見圖2。

3 討 論

在膿毒癥病程的早期，機體釋放促炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL- 1、IL- 2、IL- 6、干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)，引起機體促炎癥反應(yīng)為主，以激活白細胞及凝血系統(tǒng)來阻止病原微生物的進一步擴散。抗炎因子如IL- 4、IL- 10、IL- 13、可溶性TNF受體等，往往伴隨促炎因子的生成而過度產(chǎn)生，可對抗炎癥介質(zhì)的作用，防止過度炎癥反應(yīng)。促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的動態(tài)平衡決定膿毒癥的進程[4]。當促炎反應(yīng)占優(yōu)勢時，表現(xiàn)為免疫亢進或全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，使機體對外來打擊反應(yīng)過于強烈，導(dǎo)致多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)；反之，抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢時，則表現(xiàn)為代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征或免疫麻痹，使機體對外來打擊反應(yīng)低下，對感染更加易感，從而加劇膿毒癥和MODS[4- 5]。

圖1APACHEⅡ評分與IL- 6水平相關(guān)性

促炎介質(zhì)IL- 6是膿毒癥時肝臟合成急性時相蛋白的主要刺激因子，由巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、纖維母細胞和其他細胞在IL- 1β和TNF-α刺激下釋放。IL- 6以其在血中代謝較慢、容易檢測而被作為膿毒癥的重要標志物。許多研究顯示，膿毒癥患者血中IL- 6水平明顯增高，且增高幅度與膿毒癥嚴重程度、膿毒癥休克和不良預(yù)后相關(guān)[6- 9]。IL- 6水平持續(xù)增高時，患者多臟器功能不全的幾率和死亡率都明顯增加[10- 12]。本研究發(fā)現(xiàn):死亡組膿毒癥患者血清中IL-6濃度較存活組增加，入組第5天兩組之間IL- 6濃度差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；且第5天與第1天相比，存活組中IL- 6濃度處于下降趨勢(P<0.05)，死亡組中IL- 6濃度處于上升趨勢(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。將IL- 6濃度與APACHEⅡ評分進行相關(guān)性分析結(jié)果顯示，膿毒癥患者IL- 6水平與APACHE Ⅱ評分呈顯著正相關(guān)。由于膿毒癥引起血管內(nèi)皮持續(xù)損害，引起IL- 6等促炎介質(zhì)的大量失控性釋放，較高水平的IL- 6可能導(dǎo)致免疫失調(diào)，促炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)之間的動態(tài)平衡被打破。其水平的高低與患者炎癥反應(yīng)的程度呈正相關(guān)，IL- 6水平持續(xù)增高，提示患者預(yù)后不佳。

圖2第5天APACHEⅡ評分與IL- 10水平相關(guān)性

抗炎介質(zhì)IL- 10是膿毒癥細胞因子瀑布中的抗炎因子，在內(nèi)毒素、IL- 1β和TNFα刺激下由單核細胞、B細胞、Th細胞產(chǎn)生。IL- 10具有強大的抗炎效果，能夠抑制促炎因子如TNF-α、IL- 1、IL- 6、IL- 8及干擾素-γ的合成。IL- 10是膿毒癥的生化標志物，但在反映膿毒癥結(jié)局方面結(jié)果不一。有研究認為，IL- 10作為一種抗炎反應(yīng)強烈的標志，其特異性的過量表達可改善膿毒癥患者的預(yù)后[13]。Chuang等[14]最近進行的研究表明，嚴重膿毒癥患者在疾病早期血清IL- 10濃度增高與患者48 h死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。Chaudhry等[15]同樣發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者抗炎因子IL- 10過度表達，可作為疾病危重程度以及不良預(yù)后的標志物。本研究中死亡組膿毒癥患者血清中IL- 10的表達較存活組增加，入組第5天存活組中IL- 10濃度顯著下降，而死亡組中IL- 10濃度依然維持在較高水平。分析其原因，可能是在膿毒癥時適量的抗炎介質(zhì)的釋放能夠抑制炎癥反應(yīng)，但過高的抗炎介質(zhì)濃度使得促炎、抗炎介質(zhì)之間的動態(tài)平衡被打破，導(dǎo)致機體免疫功能受抑制，對所感染的病原微生物的清除能力下降，甚至造成“免疫麻痹狀態(tài)”，從而大大增加二次感染的風(fēng)險，增加病死率。IL- 10濃度與APACHEⅡ評分的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，入組第1天膿毒癥患者的IL- 10水平與當日APACHEⅡ評分無顯著相關(guān)性，入組第5天IL- 10水平與當日APACHEⅡ評分呈顯著正相關(guān)性，推斷IL- 10濃度與膿毒癥預(yù)后的相關(guān)性仍不確定。

由于經(jīng)費有限，本研究中只監(jiān)測了患者入組第1天及第5天的炎癥介質(zhì)濃度，所得的某一時刻的炎癥介質(zhì)濃度數(shù)值的高低并不足以評價膿毒癥的嚴重程度，也不能準確的推斷預(yù)后。故進一步增加檢測頻率，分析其動態(tài)變化趨勢，尤其是抗炎介質(zhì)的濃度變化與APACHEⅡ評分的關(guān)聯(lián)，有以便于對病情的預(yù)后作全面評估。而從炎癥反應(yīng)及抗炎反應(yīng)兩角度出發(fā)，將促炎介質(zhì)、抗炎介質(zhì)濃度綜合考量并加以多時間點動態(tài)監(jiān)測則可能對于全面評價膿毒癥患者嚴重程度、判斷預(yù)后甚至指導(dǎo)治療方面具有更為重要的意義。

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