科技部“十二五”國家科技重大專項聯(lián)合課題組專家

一、背景

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是肝硬化的重要原因。研究顯示，有效抑制HBV復(fù)制可改善肝纖維化[1-2]，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期進展，阻止失代償期肝硬化患者病情進一步惡化，減少門靜脈高壓及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[3-6]，延長患者生存期[3-4]。因此，有效的抗病毒治療對改善疾病臨床結(jié)局具有重要意義[7]，也是目前HBV相關(guān)肝硬化整體治療策略中的一個重要組成部分。近年來，我國、亞太、歐洲、美國肝病學(xué)會更新的慢性乙型肝炎診治共識或指南均明確指出應(yīng)給予HBV相關(guān)肝硬化患者積極、有效的抗病毒治療。然而，目前各國共識或指南中提出的抗病毒治療意見比較簡單，難以完全滿足臨床實踐的需求。為此，課題組專家在系統(tǒng)總結(jié)國內(nèi)外研究進展的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)原則制訂本共識，旨在幫助臨床醫(yī)師對HBV相關(guān)肝硬化進行規(guī)范化的臨床診斷、評估和抗病毒治療，使更多患者獲益。

二、流行病學(xué)

HBV相關(guān)肝硬化是慢性HBV感染的重要臨床結(jié)局。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估算，2002年全球死于肝硬化的患者中約有30%為HBV相關(guān)肝硬化[8]。總體而言，慢性HBV感染進展為肝硬化的5年累積發(fā)生率為8%～20%。一項納入684例慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者的前 瞻性研究顯示，肝硬化年發(fā)病率約為2.1%， HBeAg持續(xù)陽性者發(fā)病率更高，達到3.5%[9]。

持續(xù)高病毒載量是發(fā)生肝硬化的主要危險因素，與肝硬化累積發(fā)生率呈正相關(guān)，可獨立預(yù)測肝硬化發(fā)生。慢性HBV感染者進展為肝硬化的其他危險因素包括：免疫狀態(tài)(反復(fù)或持續(xù)的免疫清除)、男性、年齡>40歲、嗜酒、合并丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitis D virus, HDV)或人類免疫缺陷病毒(human immuno-deficiency virus, HIV)感染等[10-14]。西方研究提示HBV基因型D型較A型更易導(dǎo)致疾病進展[15]，亞洲研究則認為C型風險更高[16-17]。關(guān)于HBV基因型與疾病進展的確切關(guān)系，尚需進一步研究證實。

三、自然史

病毒復(fù)制在HBV相關(guān)肝硬化患者中較為普遍。有研究發(fā)現(xiàn)，至少30%～70%的HBV相關(guān)代償期肝硬化患者體內(nèi)有活躍的病毒復(fù)制。兩項歐洲研究顯示，35%～55%的代償期肝硬化患者HBeAg陽性，48%的患者HBV DNA陽性，治療后出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBV DNA低于檢測下限者預(yù)后較好[12,18]。HBsAg滴度與預(yù)后的相關(guān)性尚不明確。代償期肝硬化進一步進展可導(dǎo)致失代償期肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發(fā)生。

失代償期肝硬化通常是代償期肝硬化隱匿進展的結(jié)果，一些誘因可導(dǎo)致病情進展[19]。約14%的代償期肝硬化患者因乙型肝炎急性發(fā)作而導(dǎo)致失代償發(fā)生[20]，表現(xiàn)為肝硬化急性失代償。因此，失代償期肝硬化患者可表現(xiàn)為慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年約有2%～5%的代償期肝硬化患者進展為失代償期；20%的代償期肝硬化患者在確診后5年內(nèi)進展為失代償期，10年后高達60%進展為失代償期[21-22]。病毒復(fù)制與否與進展為失代償期密切相關(guān)。肝硬化有HBV復(fù)制證據(jù)者的肝臟失代償年發(fā)病率為4%，顯著高于無HBV復(fù)制者(1%)[19]。此外，合并其他嗜肝病毒感染亦為促進失代償發(fā)生的重要原因。

HBV相關(guān)肝硬化患者的中位生存期為10～12年。一旦進展為失代償，患者常出現(xiàn)門靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，死亡風險明顯增加[23]。代償期和失代償期肝硬化患者的5年生存率分別為84%和14%[24]。一項源自亞洲的回顧-前瞻性隊列研究[23]顯示，102例失代償期肝硬化患者中，22例在平均13個月的隨訪期內(nèi)死亡，死亡原因包括肝腎綜合征(32%)、靜脈曲張破裂出血(23%)、HCC(28%)、肝衰竭(9%)和肝性腦病(9%)。僅少量研究探討了HBeAg狀態(tài)對生存率的影響，但兩者間并未建立明確關(guān)聯(lián)。尚無研究專門評估基線HBV DNA載量對患者生存期的預(yù)測作用。因此，病毒血癥對肝硬化失代償期預(yù)后的影響尚需進一步研究。

HCC是HBV相關(guān)肝硬化的重要臨床結(jié)局，無論是代償期還是失代償期肝硬化都有進展為HCC的風險。肝硬化本身即為發(fā)生HCC最重要的危險因素。HCC的其他危險因素包括：老年、男性、肝病嚴重程度、ALT水平、隨訪期間病毒復(fù)制活躍、病毒基因型、病毒突變、HCV或HDV重疊感染、飲酒、黃曲霉素暴露等。臺灣省一項隊列研究[25]顯示，在調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、HBeAg狀態(tài)、ALT水平等因素后，基線HBV DNA>104拷貝/mL是HCC發(fā)生最強的獨立預(yù)測因子。但早年小樣本研究認為，HBV DNA載量或HBeAg狀態(tài)與HCC的發(fā)生無關(guān)[26-28]。因此，HBV相關(guān)肝硬化患者基線病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用仍需進一步研究闡明。

四、臨床診斷和評估

HBV相關(guān)肝硬化是CHB發(fā)展的結(jié)果，其診斷過程包括臨床診斷和評估。完整的診斷包括病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)和并發(fā)癥情況。

(一) 臨床診斷

建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必要條件包括：①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。其他常見肝硬化病因如HCV感染、酒精、藥物等需通過病史或相應(yīng)檢查加以明確或排除。

1. 存在肝硬化的證據(jù)

肝硬化臨床診斷過程中需綜合考慮臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)、組織病理學(xué)等諸多依據(jù)。肝組織活檢可提供肝纖維化分期的重要信息，肝組織學(xué)中彌漫性肝纖維化伴假小葉形成是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標準[29]。

代償期肝硬化與慢性肝炎的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查特征難以鑒別，需行肝組織活檢才能確診。在缺乏組織學(xué)證據(jù)的情況下，應(yīng)綜合肝臟生化學(xué)(如白蛋白降低、膽紅素升高)、血液學(xué)[如白細胞、血小板計數(shù)、凝血酶原活動度(prothrombin time activity, PTA)降低]、影像學(xué)(如肝臟邊緣不規(guī)則、肝實質(zhì)顆粒樣、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增大等)、內(nèi)鏡表現(xiàn)(如食管胃底靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病等)以及非創(chuàng)診斷技術(shù)等，作出代償期肝硬化的臨床診斷。

由于肝組織活檢存在一定風險，且單個肝組織活檢標本不一定能全面反映肝臟整體纖維化程度[30]，近年來發(fā)展出多項非創(chuàng)診斷技術(shù)用于肝纖維化的評估，包括測定肝臟硬度的影像學(xué)技術(shù)、血清學(xué)標記物、各類評分系統(tǒng)等[30-32]。肝臟硬度測定對判斷有無肝纖維化和肝硬化有一定臨床價值，可避免部分患者的肝組織活檢，中國人群中如檢測值高于14.1 kPa[32]，可作為肝硬化診斷時的參考，但實踐中應(yīng)注意排除血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等其他因素對檢測值的影響[33-39]。

失代償期肝硬化患者常伴有腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等并發(fā)癥，常規(guī)影像學(xué)技術(shù)如MRI、CT、超聲等可發(fā)現(xiàn)典型的肝硬化和門靜脈高壓征象[40]，結(jié)合實驗室檢查以及臨床癥狀和體征，易作出臨床診斷。

2. 存在HBV感染的證據(jù)

慢性HBV感染是HBV相關(guān)肝硬化病因?qū)W診斷的重要依據(jù)。HBsAg陽性史超過6個月且目前HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染，包括CHB、慢性HBV攜帶者/慢性非活動性HBsAg攜帶者、隱匿性CHB[41]。

(二) 臨床評估

HBV相關(guān)肝硬化的臨床和病毒學(xué)特點在首次診斷時各不相同。在CHB隨訪期間得以診斷的肝硬化，被認為接近于肝硬化發(fā)病或相對早期階段；而以其他方式得以診斷的肝硬化，確切發(fā)病時間很難確定。因此，在建立診斷的同時應(yīng)進行最初評估，在治療隨訪階段應(yīng)定期進行后續(xù)評估。全面的評估至少應(yīng)包括：病毒復(fù)制狀況、肝臟功能及其代償能力、并發(fā)癥、HCC篩查等。

1. 病毒復(fù)制狀況評估

病毒學(xué)指標HBV DNA是臨床評估和監(jiān)測病毒復(fù)制狀況的重要指標，可反映病毒復(fù)制水平，用于慢性HBV感染的診斷、抗病毒治療適應(yīng)證的選擇和療效的判斷[41]。不同檢測方法和試劑的敏感性和檢測范圍不盡相同，如國產(chǎn)試劑的檢測下限一般為500～1 000拷貝/mL，而進口試劑PCR法可檢測到51～65拷貝/mL。HBV DNA的定量檢測值可以IU/mL或拷貝/mL表示，1 IU相當于3～6拷貝。檢測值越高，提示有更多的病毒在體內(nèi)復(fù)制；但陰性或低于檢測下限并不一定意味著無病毒復(fù)制。初始治療后應(yīng)每1～3個月檢測一次，以后每3～6個月一次定期檢測HBV DNA，以評估病毒復(fù)制狀況和抗 病毒治療效果。血清學(xué)指標HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM可適時檢測，但不必過于頻繁。

為準確評估病毒復(fù)制狀況，如條件許可，應(yīng)盡可能在質(zhì)控嚴格、檢測方法成熟的條件下，采用國際公認的高敏感性和較大檢測范圍的檢測方法，避免假陽性或假陰性結(jié)果。

2. 肝臟功能及其代償能力評估

診斷HBV相關(guān)肝硬化時，可同時根據(jù)下述方面對患者的肝臟功能及其代償能力作出準確評估，以了解患者目前的肝病進展屬于代償期還是失代償期，并對其預(yù)后和可能的死亡風險作出評估。

(1) 肝臟生化學(xué)指標

肝臟生化學(xué)指標中的ALT、AST等血清酶學(xué)指標升高并不能反映肝臟特定功能受損或障礙，僅能作為提示肝損傷的標志，反映肝細胞損傷程度。

肝臟生化學(xué)指標中的膽紅素、凝血酶原時間(prothrombin time, PT)和PTA、白蛋白、膽堿酯酶明顯異常，通常反映肝臟部分功能受損或障礙，如排泄功能和合成功能。疾病進展、出現(xiàn)慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭時，上述生化學(xué)指標可出現(xiàn)顯著異常并進行性加重。出現(xiàn)血清總膽紅素≥171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L、膽酶分離現(xiàn)象、PTA進行性降至40%以下等為肝衰竭征象，提示死亡風險增加、預(yù)后不良。

(2) 吲哚氰綠(indocyanine green, ICG)試驗

ICG試驗可反映肝臟儲備功能，通常以注射后15 min血ICG潴留率(ICGR15)或ICG最大清除率作為衡量肝臟儲備功能的指標，對外科手術(shù)的選擇、手術(shù)時機的確定有重要參考價值。有學(xué)者認為ICGR15是評估HCC患者術(shù)前肝臟儲備功能的最佳指標[42-43]。

(3) Child-Pugh分級

Child-Pugh分級是常用的評估肝臟儲備功能的工具，可反映病情嚴重程度(見表1)。Child-Pugh評分最初用于評估酒精性肝硬化伴靜脈曲張破裂出血患者的門體分流術(shù)后死亡風險，可預(yù)測術(shù)后1年生存率和術(shù)后并發(fā)癥風險，但無法很好地預(yù)測遠期死亡風險。根據(jù)評分，可將肝硬化分為A(5～6分)、B(7～9分)、C(≥10分)三級。通常代償期肝硬化屬于Child-Pugh A級，失代償期肝硬化屬于Child-Pugh B、C級[44]。診斷時的Child-Pugh分級與1年生存率密切相關(guān)，有研究提示Child-Pugh A、B、C級肝硬化患者的1年生存率分別為100%、80%和45%[44-45]。

表1 Child-Pugh分級

(4) 終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)

MELD模型可有效預(yù)測終末期肝病的死亡風險[44-45]，其計算公式為：R=3.8×ln[膽紅素(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[肌酐(mg/dL)]+6.4×(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)(INR: international normalized ratio，國際標準化比值；膽紅素：1 mg/dL=17.10 μmol/L；肌酐：1 mg/dL=88.40 μmol/L)。R值越高，病情越嚴重，患者生存率越低。MELD模型最初用于評估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者的近期死亡風險，2002年后在美國用于評估各種病因肝硬化患者的3個月死亡風險。由于可準確評估終末期肝病的病情嚴重程度和近期死亡風險，在等待肝移植的候選者中，MELD評分決定著器官分配的順序。近年發(fā)展起來的MELD-Na模型亦對終末期肝病的病情嚴重程度評估和死亡風險預(yù)測有重要價值。

3. 并發(fā)癥評估

肝硬化門靜脈高壓是導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥的重要原因。代償期肝硬化患者一般無并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥，則提示已進入失代償期[41]。Arvaniti等[46]將肝硬化分為5期(見圖1)：1期和2期屬于代償期，3～5期屬于失代償期；1、2、3、4、5期1年死亡率分別為<1%、3%～4%、20%、50%和>60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者的預(yù)后和死亡風險密切相關(guān)。因此，臨床實踐中應(yīng)密切監(jiān)測并發(fā)癥狀況，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥，應(yīng)按相應(yīng)診治共識或指南進行干預(yù)，以降低死亡風險。

圖1 肝硬化的臨床病程、預(yù)后和5期分類法

4. HCC篩查

HBV感染和肝硬化均為HCC發(fā)生的高危因素，因此HBV相關(guān)肝硬化患者即使檢測不出HBV DNA，亦應(yīng)篩查HCC?？刹捎醚寮滋サ鞍?α-fetoprotein, AFP)和肝臟超聲進行常規(guī)篩查。對年齡≥35歲的男性、有HBV和(或)HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6個月進行一次篩查。對AFP>400 μg/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤等其他可能引起AFP增高的因素后，應(yīng)行CT和(或)MRI等檢查。如AFP升高未達診斷水平，除排除上述可能引起AFP增高的因素外，還應(yīng)密切監(jiān)測AFP的動態(tài)變化，并將超聲篩查時間間隔縮短至1～2個月，必要時行CT和(或)MRI檢查；如高度懷疑HCC，可考慮行數(shù)字減影血管造影(DSA)肝動脈碘油造影[47]，但應(yīng)注意DSA檢查也可能出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果。

五、抗病毒治療

(一) 治療目標

總體治療目標是通過長期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病進展，延緩或減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期[22]。代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是維護或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生以及對肝移植的需求[48]。

(二) 治療指征

肝硬化患者因具有進展至終末期肝病或HCC的風險，建議早期開始抗病毒治療，尤其是失代償期肝硬化[24]。

1. 代償期肝硬化

決定是否開始治療的惟一因素是HBV DNA載量，與ALT水平無關(guān)。中國“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”(下文簡稱“中國指南”)對HBeAg狀況進行了區(qū)分，HBeAg陽性者和陰性者的治療指征分別為HBV DNA ≥104拷貝/mL和≥103拷貝/mL，事實上對HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。2012年歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)指南建議“只要HBV DNA可測，即使ALT正常，亦需考慮治療”[49]。從指南的發(fā)展來看，提倡盡早、積極的抗病毒治療。

2. 失代償期肝硬化

失代償期肝硬化患者只要可檢測到HBV DNA，就應(yīng)盡早開始抗病毒治療。中國指南建議對此類患者行抗病毒治療應(yīng)在知情同意的基礎(chǔ)上。HBV DNA檢測不出時，建議采用國際公認的高敏感性方法復(fù)查以確認是否存在HBV復(fù)制。失代償期患者如在肝臟功能嚴重受損時才開始抗病毒治療，可能已無法顯著降低死亡風險，應(yīng)考慮肝移植[50-52]。

(三) 抗病毒治療藥物的選擇

目前的抗病毒藥物包括干擾素α(interferon-α, IFNα)和核苷(酸)類似物兩類。HBV相關(guān)肝硬化患者抗病毒治療藥物的選擇，應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風險、耐藥風險、經(jīng)濟狀況等。

1. IFNα

早年研究提示IFNα治療可改善代償期肝硬化患者的組織學(xué)，肝功能失代償發(fā)生率<1%[53-54]。而對Child-Pugh B級或C級失代償期肝硬化患者，IFNα治療未見獲益，且有引起肝功能惡化、增加細菌感染的風險[53]。因此，失代償期肝硬化是IFNα治療的禁忌，應(yīng)尋求其他替代治療[48,55-56]。目前尚缺乏聚乙二醇干擾素(pegylated interferon, PEG-IFN)治療肝硬化人群的相關(guān)研究。

對IFNα是否應(yīng)用于代償期肝硬化的抗病毒治療，目前尚存爭議。2010年意大利指南建議肝硬化患者慎用PEG-IFN，PEG-IFN僅限用于代償良好、既往無任何失代償史、無門靜脈高壓、無禁忌證、HBV DNA<2×106IU/mL、ALT升高的年輕肝硬化患者，且治療過程中需對應(yīng)答情況和安全性進行密切監(jiān)測[57]。另有學(xué)者認為，代償期肝硬化患者使用IFNα治療應(yīng)十分慎重，如有必要，宜從小劑量開始，并根據(jù)患者情況逐漸增加至預(yù)定治療劑量[56,58]。但臨床實踐中仍會面臨不少難題，如起始小劑量應(yīng)為多少，小劑量是否能獲得預(yù)期的獲益等。

總之，考慮到IFNα的不良反應(yīng)、耐受性以及可能引發(fā)的肝功能失代償?shù)葐栴}，代償期肝硬化患者使用IFNα應(yīng)非常慎重，必須全面評估可能的風險/獲益，才能作出治療決策。IFNα禁用于失代償期肝硬化患者。

2. 核苷(酸)類似物

核苷(酸)類似物包括拉米夫定(lamivudine, LAM)、阿德福韋酯(adefovir, ADV)、恩替卡韋(entecavir, ETV)、替比夫定(telbivudine, LdT)和替諾福韋酯(tenofovir, TDF)。前4種已在我國上市多年，TDF亦于最近獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準上市。

著名的4006研究是一項里程碑式的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，首次證實有效的抗病毒治療(口服LAM 3年)能延緩進展期肝纖維化和代償期肝硬化患者的疾病進展，并可減少HCC的發(fā)生[59]。但高耐藥率使其遠期獲益受到影響，故不適合長期單藥治療。

對3項臨床研究中1 633例患者(245例為進展期肝纖維化/肝硬化)的分析顯示，服藥48周后，ETV在HBeAg陽性、HBeAg陰性和LAM耐藥患者中 獲得的肝纖維化組織學(xué)改善率分別為57%、59%和43%，均顯著高于對照LAM組[60]。一項回顧性隊列研究[61]顯示，與未接受抗病毒治療者相比，接受ETV治療者的肝硬化并發(fā)癥、HCC、肝臟相關(guān)死亡等終點事件顯著減少。

在失代償期肝硬化患者中開展的隨機對照臨床研究[62]顯示，TDF不僅可有效抑制HBV復(fù)制，而且可改善Child-Pugh和MELD評分。

事實上，關(guān)于LAM、ADV、ETV、LdT和TDF的大量研究均表明，核苷(酸)類似物用于治療肝硬化患者，不僅可獲得病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)應(yīng)答和組織學(xué)改善，而且可延緩疾病進展，改善肝臟功能和晚期肝病嚴重程度，提高患者生存率，延長等待肝移植 患者的術(shù)前存活時間或減少其對肝移植的需求[62-84]。

關(guān)于兩種核苷(酸)類似物初始聯(lián)合治療是否能獲益更多，研究結(jié)論不一[85-88]。目前尚無足夠證據(jù)顯示初始聯(lián)合治療較高效、低耐藥的單藥治療更有效?？紤]到在嚴重失代償期患者中，初始聯(lián)合治療可能增加肝臟對多種藥物的代謝負擔，增加安全性隱患和多藥耐藥的潛在風險，初始聯(lián)合治療應(yīng)十分慎重。

關(guān)于失代償期肝硬化患者應(yīng)用核苷(酸)類似物能否降低HCC的發(fā)生風險尚存爭議，延長抗病毒治療時間能否有效減少HCC的發(fā)生，有待大隊列長期研究闡明[89-90]。

總之，目前證據(jù)表明核苷(酸)類似物適用于HBeAg陽性或陰性的代償期或失代償期肝硬化患者。長期抗病毒治療可阻止疾病進展，改善HBV相關(guān)肝硬化患者的臨床結(jié)局[3,22]。源自美國的數(shù)據(jù)顯示，自2000年起，由于核苷(酸)類似物的應(yīng)用，HBV相關(guān)肝衰竭患者需進行肝移植的數(shù)量明顯減少。

亞太、歐洲和美國肝病學(xué)會的共識或指南均推薦高效、低耐藥的ETV和TDF作為治療HBV相關(guān)肝硬化的首選或優(yōu)先考慮藥物[9,49,91]。中國指南亦指出，對HBV相關(guān)肝硬化患者，只要條件允許，應(yīng)盡可能選擇高效、低耐藥藥物治療[41]?？紤]到肝硬化患者長期治療的需要，本共識建議在條件許可的情況下，首選或優(yōu)先選用高效、低耐藥的藥物如ETV、TDF單藥長期治療。

(四) 安全性監(jiān)測

抗病毒治療過程中需高度關(guān)注抗病毒藥物的安全性。定期監(jiān)測抗病毒藥物治療的不良反應(yīng)，評估獲益/風險，對保障患者在整體治療中的利益最大化具有重要意義。

線粒體毒性是口服核苷(酸)類似物的共性安全性隱患，各核苷(酸)類似物的毒性靶器官不盡相同[92]。LAM的總體安全性較好，但耐藥發(fā)生率相對較高，曾有出現(xiàn)橫紋肌溶解的報道。ADV的腎臟毒性需引起關(guān)注，代償期肝硬化患者連續(xù)應(yīng)用ADV 4～5年后，腎臟毒性的發(fā)生率為3%，等待肝移植和移植后患者的發(fā)生率更高[73,93]，每3個月一次檢測血清肌酐和血磷水平是必要的，需要時可縮短監(jiān)測頻率[91]。ETV總體耐受性良好且耐藥發(fā)生率較低[77]，動物研究中曾有肺部良性腫瘤的報道，但未在人體研究和應(yīng)用中證實；有報道ETV治療基線MELD評分≥22的HBV相關(guān)肝硬化患者出現(xiàn)乳酸酸中毒，其風險與疾病嚴重程度(高MELD評分)相關(guān)[94]，因此高MELD評分肝硬化患者抗病毒治療過程中發(fā)生乳酸酸中毒的風險可能增高，應(yīng)予密切監(jiān)測。LdT可引起肌病(包括橫紋肌溶解)以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的安全性問題且耐藥發(fā)生率相對較高，臨床應(yīng)用有一定顧慮。TDF最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，還有引起低磷血癥和骨代謝異常的報道[95-96]；此外，TDF在HIV感染患者中已有腎毒性的報道，因此應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。

總之，核苷(酸)類似物的線粒體毒性可引起全身系統(tǒng)性病變，包括肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪肝、巨紅細胞癥、高乳酸血癥、乳酸酸中毒等，因此應(yīng)定期密切監(jiān)測肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase, CPK)、腎功能、血磷、淀粉酶等指標，如出現(xiàn)肌病、腎毒性、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變、胰腺炎等嚴重不良反應(yīng)，建議及時更換其他核苷(酸)類似物治療。其他宿主因素，如年齡、性別、遺傳背景、合并癥、營養(yǎng)狀況、個體差異等亦可能影響線粒體毒性的臨床表現(xiàn)形式和危害程度。IFN的不良反應(yīng)和處理原則見中國指南[41]。

(五) 耐藥監(jiān)測和管理

耐藥是制約核苷(酸)類似物長期抗病毒治療的重要問題。一旦發(fā)生耐藥，不但會使已取得的治療獲益喪失，還可導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化，疾病加速進展為肝衰竭，增加肝移植、HCC的發(fā)生風險，使死亡風險增加。因此，對已進展至晚期肝病階段的肝硬化患者而言，盡可能減少耐藥的發(fā)生尤為重要。

關(guān)于核苷(酸)類似物在肝硬化人群中的耐藥情況僅有少量研究報道(主要為LAM)，對各核苷(酸)類似物耐藥風險的認識更多來源于CHB人群。強效和高耐藥基因屏障的藥物如ETV、TDF是目前耐藥發(fā)生率更低的藥物。

仔細了解患者的既往治療史、初始選用強效和高耐藥基因屏障的藥物如ETV、TDF單藥長期治療、加強患者對疾病的認識和依從性教育、避免低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治療、嚴格掌握治療適應(yīng)證、加強醫(yī)務(wù)人員抗病毒治療耐藥預(yù)防和管理的教育等均為耐藥預(yù)防和管理的重要措施。治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA，一旦出現(xiàn)耐藥信號，如病毒學(xué)突破、病毒學(xué)反彈、生化學(xué)突破等，應(yīng)盡快行耐藥基因位點檢測。耐藥監(jiān)測和治療中，根據(jù)完全病毒學(xué)應(yīng)答、部分病毒學(xué)應(yīng)答和原發(fā)無應(yīng)答情況，選擇采取繼續(xù)單藥治療、繼續(xù)觀察、加藥或換藥策略。對已確認的耐藥，應(yīng)及早進行挽救治療。挽救治療可按表2執(zhí)行[97]。關(guān)于耐藥監(jiān)測和管理的具體實施以及其他信息可參考“核苷和核苷酸類藥物 治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理”[肝臟, 2013, 18 (1): 1-10.]一文。

表2 抗病毒耐藥的挽救治療

(六) 肝腎功能不全患者的劑量調(diào)整

在肝功能不全患者中，目前無證據(jù)顯示需對核苷(酸)類似物進行相應(yīng)的劑量調(diào)整。肝功能受損不影響LAM、LdT的藥物代謝過程；中度和重度肝損傷對ADV、ETV的藥代動力學(xué)無影響。

腎功能不全可在肝硬化失代償?shù)慕K末期發(fā)生。因此，對伴腎功能不全的患者，建議首先進行劑量或給藥時間間隔的調(diào)整(見表3)。其次，應(yīng)定期監(jiān)測血清肌酐、血磷和尿液樣本。腎功能輕度受損可每2～3個月檢測一次，中度或嚴重受損則需每月檢測一次，尤其應(yīng)密切監(jiān)測腎功能不全已進行劑量調(diào)整的患者。第三，應(yīng)盡可能避免使用其他腎毒性藥物。

由于ADV和TDF有引起腎毒性的風險，對長期使用ADV或TDF的患者，應(yīng)每3個月一次定期檢測血清肌酐和血磷水平，如肌酐水平超過基線值0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL(645.8 μmol/L)，提示出現(xiàn)ADV或TDF相關(guān)腎毒性。如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷(酸)類似物，否則需根據(jù)腎小球濾過率(glome-rular filtration rate, GFR)或估測的GFR[estimated GFR, (e)GFR]對劑量或給藥時間間隔進行調(diào)整。

(七) 并發(fā)癥的處理

肝硬化失代償時常合并腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征、靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥，對這些患者，應(yīng)在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，參照相應(yīng)共識或指南，針對出現(xiàn)的并發(fā)癥進行規(guī)范化治療。

六、患者隨訪、監(jiān)測和管理

通過最初和后續(xù)評估，在全面了解患者病情的基礎(chǔ)上制訂合理的隨訪和監(jiān)測策略，不僅對判斷患者的預(yù)后、評估可能的死亡風險具有重要價值，而且對采取正確的治療決策有重要指導(dǎo)意義。隨訪中應(yīng)重點監(jiān)測病毒復(fù)制狀況、耐藥風險、抗病毒治療的安全性、肝臟功能受損及其代償能力、并發(fā)癥、HCC風險、疾病進展和死亡風險等，監(jiān)測指標詳見第四、第五部分以及HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評估和抗病毒治療流程圖(見圖2)。有肝移植指征者應(yīng)及時轉(zhuǎn)診肝移植中心。

七、未來研究方向

盡管HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療已建立一定證據(jù)，但仍有很多問題有待解決。未來的研究方向包括：①尋找疾病進展的生物學(xué)標記；②基線HBV DNA對肝硬化失代償期預(yù)后的影響；③基線HBV DNA和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用；④非創(chuàng)診斷技術(shù)預(yù)測疾病進展的價值；⑤IFN在代償期肝硬化中的適用人群和最佳劑量；⑥核苷(酸)類似物在肝硬化人群中的耐藥情況和應(yīng)對策略；⑦核苷(酸)類似物與治療肝硬化并發(fā)癥藥物之間的相互作用；⑧藥物經(jīng)濟學(xué)。

表3 腎功能不全HBV感染患者的核苷(酸)類似物推薦劑量或給藥時間間隔

圖2 HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評估和抗病毒治療流程圖

推薦意見

意見1持續(xù)高病毒載量可獨立預(yù)測肝硬化發(fā)生(1b;A)。HBeAg持續(xù)陽性者肝硬化發(fā)生風險更高(2a;B)。治療后出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBV DNA低于檢測下限者預(yù)后較好 (2b;B)。HBV基因型與疾病進展的關(guān)系尚存爭議(2b;B)。

意見2代償期肝硬化可通過隱匿進展或肝炎急性發(fā)作導(dǎo)致失代償發(fā)生(2b;A)。其中HBV高載量(或持續(xù)復(fù)制)者、合并其他嗜肝病毒感染者的失代償風險更高(2a;B)。

意見3肝硬化是HCC發(fā)生最重要的危險因素(2a;A)。代償期肝硬化可不經(jīng)失代償期而直接進展為HCC(2b;B)?；€病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用需進一步闡明(2b;B)。

意見4HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必要條件包括組織學(xué)或臨床確認的肝硬化證據(jù)、HBV感染的病因?qū)W證據(jù)，完整診斷包括病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)和并發(fā)癥情況。最初和后續(xù)完整臨床評估至少應(yīng)包括病毒復(fù)制狀況、肝臟功能及其代償能力、并發(fā)癥和HCC篩查(5;B)。

意見5肝硬化的診斷需綜合依據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)、組織病理學(xué)等，其中肝臟硬度測定可作為肝硬化非創(chuàng)診斷時的參考(2b;B)。需明確診斷時，肝組織活檢是代償期肝硬化臨床診斷的金標準(2b;A)。

意見6初始抗病毒治療后應(yīng)每1～3個月檢測一次HBV DNA，以后每3～6個月一次定期檢測(2b;A)。如條件許可，應(yīng)盡可能采用國際公認的高敏感性和較大檢測范圍的檢測方法檢測HBV DNA(2b;B)。血清學(xué)指標可適時檢測，但不必過于頻繁(5;B)。

意見7根據(jù)病情監(jiān)測生化學(xué)指標，ICG、Child-Pugh分級和(或)MELD模型有助于準確評估肝臟功能及其代償能力，判斷死亡風險(2b;A)。

意見8可按5期分類法評估肝硬化并發(fā)癥狀況，確定疾病進展，判斷死亡風險；1、2期為代償期肝硬化，3～5期為失代償期肝硬化(1a;A)。

意見9HBV相關(guān)肝硬化患者即使檢測不出HBV DNA，亦應(yīng)篩查HCC(2b;A)。對高危人群，每6個月一次以AFP和肝臟超聲篩查HCC(2b;A)。對AFP> 400 μg/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，應(yīng)行CT和(或)MRI檢查(2b;B)。AFP升高未達診斷水平者，應(yīng)監(jiān)測AFP動態(tài)變化，每1～2個月一次行超聲篩查，必要時行CT和(或)MRI檢查；如高度懷疑HCC，可考慮行DSA肝動脈碘油造影(2b;B)。

意見10代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是維護或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少并發(fā)癥和HCC的發(fā)生以及對肝移植的需求(1a;A)。

意見11盡早并長期抗病毒治療可帶來明顯臨床獲益(2b;B)。HBV DNA載量是決定代償期肝硬化患者是否開始抗病毒治療的惟一因素(2b;B)。失代償期肝硬化患者只要可檢測到HBV DNA，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，盡早開始核苷(酸)類似物治療(2b;B)；HBV DNA檢測不出時，建議采用國際公認的高敏感性方法復(fù)查以確認是否存在HBV復(fù)制(5;B)。

意見12對代償期肝硬化患者選擇IFNα治療存在爭議，應(yīng)十分慎重，需全面評估風險/獲益(3b;B)。失代償期肝硬化患者禁用IFNα(3b;A)。核苷(酸)類似物對代償期和失代償期肝硬化患者均適用(2b;B)。

意見13核苷(酸)類似物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風險、耐藥風險、經(jīng)濟狀況等。如條件許可，建議首選或優(yōu)先選用高效、低耐藥的藥物如ETV、TDF單藥長期治療(1b;A)。

意見14定期密切監(jiān)測CPK、腎功能、血磷、淀粉酶等指標，一旦出現(xiàn)嚴重肌病、腎損害、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變、胰腺炎等核苷(酸)類似物線粒體毒性相關(guān)不良反應(yīng)，建議及時更換其他核苷(酸)類似物(3b;B)。對高MELD評分患者，應(yīng)密切監(jiān)測乳酸酸中毒的風險(2b;B)。IFN治療的安全性監(jiān)測和不良反應(yīng)處理原則參見中國“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”(2b;B)。

意見15耐藥發(fā)生可導(dǎo)致治療獲益喪失、疾病惡化或進展加速(2b;B)。LAM或LdT耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用TDF；ADV耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用ETV；ETV耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用TDF；TDF耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用ETV(2b;B)。

意見16對肝功能不全患者，目前無證據(jù)顯示需對核苷(酸)類似物進行劑量調(diào)整(3b;B)。

意見17對伴腎功能不全者，應(yīng)對劑量或給藥時間間隔進行調(diào)整(3b;B)。輕度腎功能受損者，每2～3個月一次檢測血清肌酐和血磷；中重度腎功能受損者，每月檢測一次(5;B)。長期使用ADV或TDF者，每3個月一次檢測血清肌酐和血磷，如肌酐水平超過基線值0.5 mg/dL以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL，提示出現(xiàn)ADV或TDF相關(guān)腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷(酸)類似物，否則需根據(jù)(e)GFR對劑量或給藥時間間隔進行調(diào)整(3a;B)。

意見18抗病毒治療是HBV相關(guān)肝硬化整體治療的重要組成部分，對肝硬化失代償期相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，參照相應(yīng)共識或指南進行規(guī)范化治療；有肝移植指征者應(yīng)及時轉(zhuǎn)診肝移植中心(5;B)。

附錄一

循征醫(yī)學(xué)證據(jù)分級水平和依據(jù)

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級水平說明

附錄二：術(shù)語及其定義

1. 病毒學(xué)應(yīng)答(virological response)：指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限(完全病毒學(xué)應(yīng)答)，或較基線下降≥2 lg IU/mL(部分病毒學(xué)應(yīng)答)[41]。

2. 完全病毒學(xué)應(yīng)答(complete virological re-sponse)：在抗病毒治療時，應(yīng)用高敏感性的實時PCR進行檢測，HBV DNA檢測不到或低于檢測下限[97]。

3. 部分病毒學(xué)應(yīng)答(partial virological response)：在依從性良好的情況下，治療至6個月(24周)時，仍能檢測到HBV DNA，但下降>1 lg IU/mL。判定部分病毒學(xué)應(yīng)答的時間因核苷(酸)類似物類別而異，對于低耐藥基因屏障的LAM和LdT，判定時間為6個月(24周)，對于高耐藥基因屏障的ETV和TDF，判定時間為12個月(48周)[49,97]。

4. 原發(fā)無應(yīng)答(primary non-response)：在依從性良好的情況下，以核苷(酸)類似物治療3個月(12周)，HBV DNA下降<1 lg IU/mL[97]。

5. 血清學(xué)應(yīng)答(serological response)：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[41]。

6. 生化學(xué)應(yīng)答(biochemical response)：指血清ALT和AST恢復(fù)正常[41,49]。

7. 耐藥(drug resistance)：在抗病毒治療過程中，檢測到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥(genotypic resistance)。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(phenotypic resistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(cross resistance)[41]。

8. 病毒學(xué)突破(virological breakthrough)：在未更改治療方案的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其HBV DNA載量較治療中的最低點上升1 lg IU/mL，并由間隔1個月以上的第二次檢測證實[97]。

9. 生化學(xué)突破(biochemical breakthrough)：在未更改治療方案的情況下，基線ALT ≥2 ULN(正常上限)且治療中ALT已降至正常的患者，ALT重新升至高于ULN[97]。

10. 病毒學(xué)反彈(virological rebound)：在未更改治療方案的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，HBV DNA載量超過治療前水平[97]。

課題組專家名單(排名不分先后，以姓名漢語拼音字母為序)：

陳成偉、丁惠國、竇曉光、段鐘平、范建高、傅青春、韓濤、韓英、侯金林、賈繼東、江家驥、劉玉蘭、陸倫根、陸偉、毛青、茅益民、南月敏、聶玉強、?？∑?、彭劼、任紅、尚佳、唐紅、王吉耀、魏來、翁心華、謝冬英、謝青、謝渭芬、謝雯、閻明、尤紅、曾民德、鐘碧慧、莊輝

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