謝 睿 高成城 吳尚農(nóng) 嚴(yán) 偉 馬天恒

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院消化科(223300)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是累及結(jié)直腸的慢性非特異性炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液膿血便等。隨著生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，目前認(rèn)為除遺傳、免疫、感染等因素外，精神心理因素亦在UC的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)中起重要作用，并互為因果、相互影響[1-2]。為探討抗焦慮、抑郁治療對(duì)UC患者的作用，本研究應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合美沙拉秦治療伴焦慮、抑郁狀態(tài)的UC患者，評(píng)價(jià)其療效和安全性。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

納入2010年1月至2011年9月在淮安市第一人民醫(yī)院就診的UC患者80例，其中男32例，女48例，平均年齡(36.5±11.2)歲，平均病程(4.9±1.2)年。入組患者均完成整個(gè)治療過(guò)程，無(wú)退出和失訪者。

二、分組和治療方案

采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)將80例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。兩組均給予美沙拉秦腸溶片(商品名莎爾福，德國(guó)霍克大藥廠)3.0 g/d，分3次口服；觀察組同時(shí)給予氟哌噻噸美利曲辛片(商品名黛力新，每片含三氟噻噸0.5 mg，四甲蒽丙胺10 mg，丹麥靈北制藥公司)口服，每日2次，每次1片。療程均為8周。兩組患者性別、年齡、病情嚴(yán)重程度和病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選者對(duì)研究方案均知情同意。

三、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)

1. 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：①病情分期：采用Southerland疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity index, DAI)[3]進(jìn)行評(píng)估，腹瀉、便血、黏膜表現(xiàn)和醫(yī)師評(píng)估病情四項(xiàng)分別按0、1、2、3計(jì)分，總分≤2分為癥狀緩解，3～5分為輕度活動(dòng)，6～10分為中度活動(dòng)，11～12分為重度活動(dòng)。②焦慮/抑郁狀態(tài)：采用綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale, HADS)[4]進(jìn)行評(píng)估，該量表含有14項(xiàng)條目[7項(xiàng)評(píng)價(jià)焦慮(HA評(píng)分)，7項(xiàng)評(píng)價(jià)抑郁(HD評(píng)分)]，分別按0～3級(jí)評(píng)分，總分0～7分為正常，8～10分為輕度焦慮/抑郁，11～14分為中度焦慮/抑郁，15～21分為重度焦慮/抑郁。③內(nèi)鏡分級(jí)：采用改進(jìn)的Baron內(nèi)鏡下UC活動(dòng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評(píng)估，0級(jí)為黏膜正常，Ⅰ級(jí)為黏膜充血、血管模糊，Ⅱ級(jí)為黏膜有接觸性出血，Ⅲ級(jí)為黏膜有自發(fā)性出血，Ⅳ級(jí)為黏膜可見(jiàn)大小不等的潰瘍。④生存質(zhì)量：采用炎癥性腸病問(wèn)卷(inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ)[6]進(jìn)行評(píng)估，得分越高代表生存質(zhì)量越好。⑤安全性：采用美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)制訂的治療意外癥狀量表(treatment emergent symp-tom scale, TESS)[7]，即副反應(yīng)量表進(jìn)行評(píng)估。

2. 納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組推薦的UC診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，選擇處于輕、中度活動(dòng)期(DAI 3～10分)、伴輕、中度焦慮、抑郁狀態(tài)(HADS 8～14分)的UC患者。

3. 排除標(biāo)準(zhǔn)：重度UC(DAI 11～12分)；重度焦慮、抑郁(HADS 15～21分)；就診前1個(gè)月內(nèi)服用抗焦慮、抑郁藥；胃腸道、肝、膽、胰、心、腎等臟器嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；傳染性、遺傳性、代謝性、內(nèi)分泌性疾?。灰掖蓟蛩幬餅E用史；未經(jīng)治療的閉角型青光眼；妊娠、哺乳期女性；美沙拉秦過(guò)敏。

4. 觀察指標(biāo)：觀察兩組患者治療第0天以及1周末和(或)4、8周末的臨床癥狀(DAI評(píng)分)、內(nèi)鏡表現(xiàn)、HADS、IBDQ評(píng)分和安全性，并行血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和心電圖檢查。DAI≤2分定義為臨床緩解，Baron內(nèi)鏡分級(jí) 0～Ⅰ級(jí)定義為內(nèi)鏡緩解。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、臨床癥狀

1. DAI評(píng)分：治療前和治療1周末，觀察組與對(duì)照組間DAI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4、8周末，觀察組DAI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

2. 臨床緩解率：治療1周末，觀察組和對(duì)照組臨床緩解率均為0%；治療4周末，觀察組臨床緩解率為 80.0%(32/40)，明顯高于對(duì)照組的47.5%(19/40)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.141，P=0.002)；治療8周末，觀察組臨床緩解率為92.5%(37/40)，明顯高于對(duì)照組的75.0%(30/40)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.501，P=0.034)。

表1 觀察組與對(duì)照組治療前后DAI評(píng)分比較

二、內(nèi)鏡緩解率

治療8周末，觀察組Baron內(nèi)鏡分級(jí)緩解率為95.0%(38/40)，明顯高于對(duì)照組的77.5%(31/40)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.165，P=0.023)。

三、HADS評(píng)分

治療前，觀察組與對(duì)照組間HA、HD評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、4、8周末，觀察組HA、HD評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

四、IBDQ評(píng)分

治療前，觀察組與對(duì)照組間IBDQ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78.55±14.48對(duì)76.32±15.41，t=0.666，P=0.508)；治療4、8周末，觀察組IBDQ評(píng)分分別為137.31±11.82和195.05±11.01，對(duì)照組分別為131.65±8.16和187.55±11.79，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.487，P=0.015；t=2.941，P=0.004)。

五、安全性

觀察組和對(duì)照組治療前后血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)和心電圖均無(wú)明顯變化。觀察組出現(xiàn)睡眠障礙3例、腹脹3例、惡心2例、口干1例、頭暈1例，對(duì)照組腹脹4例、腹瀉2例，癥狀均為輕度，患者能耐受，未予特殊處理。治療第0天和4、8周末兩組間TESS評(píng)分均無(wú)明顯差異(P>0.05)。

討 論

各種應(yīng)激、心理創(chuàng)傷均可促使UC發(fā)生、加重或復(fù)發(fā)，而UC本身亦可導(dǎo)致情緒障礙發(fā)生或加重，因此UC與情緒障礙之間存在著不可忽視的相互作用[8-11]。50%以上的UC患者認(rèn)為精神心理因素對(duì)其疾病過(guò)程產(chǎn)生影響，該比例顯著高于其他疾病患者[12]。UC患者最常見(jiàn)的精神心理異常是不同程度的焦慮、抑郁，發(fā)病率高于一般人群以及其他慢性病[12-13]。研究證實(shí)UC患者情緒穩(wěn)定性差，易出現(xiàn)緊張、焦慮、抑郁，存在較多的疑病和焦慮、抑郁癥狀[12-14]。對(duì)個(gè)性特征的分析發(fā)現(xiàn)，UC患者不善于區(qū)分情緒狀態(tài)與軀體感覺(jué)，在表露內(nèi)心感受和態(tài)度方面表現(xiàn)較差，較少自發(fā)傾訴焦慮、抑郁情緒，而是更多地表現(xiàn)為軀體癥狀[13-14]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)抗焦慮和抗抑郁治療可減輕UC患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量[8,15-16]。因此，對(duì)于伴焦慮、抑郁狀態(tài)的UC患者，應(yīng)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予抗焦慮、抑郁藥。

在IBD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，焦慮和抑郁主要通過(guò)一系列神經(jīng)免疫、內(nèi)分泌機(jī)制導(dǎo)致腸屏障功能下降，其中促皮質(zhì)素釋放激素(CRH)釋放、迷走神經(jīng)激活、肥大細(xì)胞分泌介質(zhì)等引發(fā)免疫細(xì)胞、腸道神經(jīng)細(xì)胞與上皮細(xì)胞間的相互作用，使組織和血清中的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素-γ(IFN-γ)水平升高，最終導(dǎo)致UC發(fā)生、活動(dòng)或復(fù)發(fā)[17]。

臨床上應(yīng)用的抗焦慮、抑郁藥主要為三環(huán)類或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，但這些藥物禁忌證和不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用受到很大限制。氟哌噻噸美利曲辛為二鹽酸三氟噻噸與鹽酸四甲蒽丙胺組成的合劑，前者是一種神經(jīng)阻滯劑，小劑量時(shí)主要作用于突觸前膜多巴胺自身調(diào)節(jié)受體(D2受體)，促進(jìn)多巴胺合成和釋放，使突觸間隙中的多巴胺含量增加，從而發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁作用；后者可抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，提高突觸間隙單胺類遞質(zhì)含量，并能對(duì)抗大劑量三氟噻噸可能產(chǎn)生的錐體外系癥狀。兩者合用能協(xié)同調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，且不影響各自單獨(dú)的藥代動(dòng)力學(xué)特性[18-19]。三氟噻噸和四甲蒽丙胺吸收后達(dá)到血藥峰值的時(shí)間短、半衰期長(zhǎng)，因此氟哌噻噸美利曲辛起效迅速，服藥后3～5 d有效，7～10 d 效果顯著，且藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。

表2 觀察組與對(duì)照組治療前后HADS評(píng)分比較

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者經(jīng)美沙拉秦治療后，臨床癥狀逐漸緩解，HADS和IBDQ評(píng)分較治療前明顯改善，說(shuō)明隨著臨床癥狀的好轉(zhuǎn)，患者的焦慮、抑郁狀態(tài)亦逐漸好轉(zhuǎn)。觀察組患者經(jīng)氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合美沙拉秦治療后，臨床癥狀緩解、內(nèi)鏡下黏膜修復(fù)以及HADS、IBDQ評(píng)分均優(yōu)于同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明抗焦慮、抑郁治療不僅能改善患者的精神狀態(tài)和生活質(zhì)量，還能促進(jìn)臨床癥狀緩解和炎癥黏膜修復(fù)。觀察組與對(duì)照組間HADS評(píng)分在治療1周末即出現(xiàn)顯著差異，說(shuō)明氟哌噻噸美利曲辛起效快，臨床應(yīng)用可增加患者的依從性，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[19]。兩組患者治療中和治療后均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)和并發(fā)癥出現(xiàn)，治療前后兩組間TESS評(píng)分均無(wú)明顯差異，提示氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合美沙拉秦治療方案安全可靠。

綜上所述，對(duì)于伴焦慮、抑郁狀態(tài)的UC患者，應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合美沙拉秦能顯著提高臨床療效，改善患者的精神狀態(tài)和生活質(zhì)量且安全可靠，值得在臨床上推廣。由于本研究未選取重度UC和伴重度焦慮、抑郁狀態(tài)的患者，該療法對(duì)這部分患者的療效尚不清楚。UC為慢性反復(fù)發(fā)作性疾病，而本研究觀察期僅為8周，因此其遠(yuǎn)期療效和安全性有待更大樣本的長(zhǎng)期臨床觀察加以評(píng)估。

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