1．云南省彌勒縣人民醫(yī)院，云南 彌勒 652300；2.云南省曲靖市第一人民醫(yī)院，云南 曲靖 655000；3．云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650032

鉍劑四聯(lián)療法對(duì)幽門螺桿菌的根除

羅一沖1呂亞青2普燕芳*

1．云南省彌勒縣人民醫(yī)院，云南 彌勒 652300；2.云南省曲靖市第一人民醫(yī)院，云南 曲靖 655000；3．云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650032

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori,Hp)感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤、胃癌等息息相關(guān)，根除H.pylori有利于上述疾病的治療。近年來，H.pylori的根除率呈逐年下降的趨勢(shì)，正確理解我國“第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告”中鉍劑四聯(lián)療法是提高根除率的關(guān)鍵。

幽門螺桿菌；四聯(lián)療法；鉍劑；根除

1982年，澳大利亞2名醫(yī)生Marshall和Warren成功培養(yǎng)出了H.pylori，并提示H.pylori感染可能是消化性潰瘍的病因，從而改變了19世紀(jì)初Schwartz提出的“無酸，便無潰瘍”的傳統(tǒng)理論，形成了“沒有Hp就沒有潰瘍”的新的學(xué)說和理論，因他們發(fā)現(xiàn)了H.pylori以及H.pylori在胃炎和消化性潰瘍發(fā)病中的作用，2005年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。一項(xiàng)H.pylori感染的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國自然人群感染率相對(duì)較高(約54.76%)[1]。隨著H.pylori耐藥率的上升[2]，國際推薦的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法“質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)+克拉霉素+阿莫西林(或甲硝唑)”根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%；目前國際上推薦的序貫療法和左氧氟沙星的三聯(lián)療法，在我國未見足具優(yōu)勢(shì)的報(bào)道；伴同療法在我國的資料也相對(duì)較少，需同時(shí)服用3種抗菌藥物，不良反應(yīng)可能增加，初次治療失敗后的補(bǔ)救治療可選抗菌藥物余地較少。然而我國“第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告”和Maastricht Ⅳ都將鉍劑四聯(lián)療法“PPIs+鉍劑+2種抗菌藥物”推薦為一線治療方案，我國最新共識(shí)還對(duì)經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案作了進(jìn)一步的拓展，推薦的四聯(lián)方案的藥物劑量和用法如下[2]：

青霉素過敏者的推薦方案為：鉍劑+PPIs+：①克拉霉素+左氧氟沙星(或呋喃唑酮、甲硝唑)；②四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮；抗菌藥物劑量同上。

推薦的四聯(lián)方案為：標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs+標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑(均為2次/d，餐前)+2種抗菌藥物(餐后即服)；標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs:埃索美拉唑 20mg、雷貝拉唑 10mg(Maastricht Ⅳ共識(shí)推薦20mg)、奧美拉唑 20mg、蘭索拉唑 30mg、泮托拉唑 40mg，2次/d；標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑：枸櫞酸鉍鉀 220mg 2次/d。

正確理解鉍劑四聯(lián)方案中的藥物作用，才能合理選用鉍劑四聯(lián)療法，制定出個(gè)體化的藥物方案及恰當(dāng)?shù)母龝r(shí)機(jī)。

1 鉍劑

由于抗菌藥物耐藥性的增高，鉍劑在根除H.pylori的四聯(lián)療法中的作用越來越得到重視，在Maastricht Ⅳ共識(shí)中[3]，推薦鉍劑四聯(lián)方案可作為克拉霉素高耐藥地區(qū)(>15%～20%)的一線方案，而且在克拉霉素低耐藥率地區(qū)不僅推薦標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法為作為一線方案，也推薦鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案。

有研究表明，鉍劑是一類黏膜保護(hù)劑，除對(duì)H.pylori具有直接的抑菌和殺菌作用，還能增加細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性[4]；鉍劑在四聯(lián)方案中能在很大程度上克服H.pylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑的耐藥[5-6]；來自多項(xiàng)對(duì)照研究顯示，含鉍劑的四聯(lián)療法能顯著提高H.pylori根除率(≥80%)[7-8]。

但是鉍劑一直沒獲得美國FDA的認(rèn)證，而且目前世界上很多國家不能獲得單獨(dú)的鉍劑，而我國可普遍獲得鉍劑，鉍劑的使用對(duì)我國來說既有優(yōu)也有憂[9]。有研究通過健康受試者參與的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[10]，證明了PPIs能增加鉍劑的吸收，故聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎。但作為根除H.pylori使用的鉍劑安全性較高，一項(xiàng)最終納入10個(gè)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析顯示[5]，鉍劑的四聯(lián)療法與三聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，大部分的不良反應(yīng)輕微，沒有導(dǎo)致治療中止；另一項(xiàng)Meta分析顯示[11]，含鉍劑四聯(lián)療法的總的不良反應(yīng)發(fā)生率為35.5%，而克拉霉素三聯(lián)療法的發(fā)生率為35.4%，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

雖然四聯(lián)療法中推薦鉍劑的劑量不大，療程不長，導(dǎo)致體內(nèi)鉍的含量升高而出現(xiàn)毒性反應(yīng)的可能性較小，但使用前仍應(yīng)注意鉍劑的禁忌(如嚴(yán)重腎功能不全者、孕婦)，同時(shí)應(yīng)關(guān)注鉍劑可能導(dǎo)致的肝腎損傷和出現(xiàn)的過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)然，鉍劑有禁忌者或H.pylori耐藥率仍較低的地區(qū)，我國最新共識(shí)也推薦使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、序貫療法或伴同療法。

2 質(zhì)子泵抑制劑

很多抗生素對(duì)H.pylori的作用與胃液中的pH有關(guān)，pH降低時(shí)MIC增加，對(duì)H.pylori的抑制作用明顯減弱；在抗生素的治療中加入抑酸劑使pH升高，可提高H.pylori對(duì)抗生素的敏感性。很多研究表明，一些細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥與一種需要消耗能量的外排系統(tǒng)(外排泵)相關(guān)，因此稱為主動(dòng)外排系統(tǒng)(active efflux system)。主動(dòng)外排系統(tǒng)的增強(qiáng)使得細(xì)菌體內(nèi)抗菌藥物積聚減少，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥。有研究表明[12]，奧美拉唑能抑制H.pylori耐藥菌株的ATP酶活性；明顯增加菌株體內(nèi)甲硝唑的濃度，抑制H.pylori的主動(dòng)外排系統(tǒng)，從而增強(qiáng)了抗菌藥物的敏感性，產(chǎn)生協(xié)同作用。外排泵抑制劑(efflux pump inhibitors, EPIs)能在體外提高多重耐藥H.pylori株的藥物敏感性，有以5種PPIs作為EPIs與多重耐藥(multi-drug resistant, MDR)H.pylori株對(duì)臨床常用抗菌藥物(甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮)MIC的影響研究發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑?qū)紫踹蚝桶⒛髁值腗IC影響最大，其次為泮托拉唑，而埃索美拉唑、奧美拉唑和蘭索拉唑影響不明顯[13]。

H.pylori的活性受pH值影響，pH<3.0或pH>7.0的環(huán)境都不利于H.pylori的生存，在pH為4時(shí)，H.pylori存活而不繁殖；在pH為5時(shí)，H.pylori存活并且繁殖，PPIs的使用有利于提高pH值，使H.pylori對(duì)抗生素的敏感性大大提高[14]。各種酸相關(guān)疾病的抑酸水平、抑酸時(shí)間、藥物和劑量要求不同，根除H.pylori推薦(經(jīng)循證醫(yī)學(xué)分析)[15]：抑酸水平“pH>5”，抑酸時(shí)間 “每天>18h”， 藥物和劑量“常規(guī)劑量PPIs bid”。臨床研究已經(jīng)證實(shí)，第一代PPIs(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑)在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P45O酶系(CYP2C19和CYP3A4)代謝，主要經(jīng)CYP2C19代謝；新一代PPIs(埃索美拉唑和雷貝拉唑)代謝情況與第一代不同，埃索美拉唑?yàn)閵W美拉唑的S-異構(gòu)體，更多的經(jīng)CYP3A4代謝，雷貝拉唑主要經(jīng)非酶代謝途徑代謝，幾乎不受CYP2C19影響；而人類CYP2C19基因型可分為2種表型：強(qiáng)代謝型(EM)和慢代謝型(PM)，其中EM又可分為純合子性強(qiáng)代謝型(HomEM)、雜合子性強(qiáng)代謝型(HetEM)，即理論上強(qiáng)代謝型代謝最快，抑酸效應(yīng)會(huì)受影響，而慢代謝型代謝較慢，抑酸效應(yīng)不會(huì)受影響，但可能會(huì)由于藥物蓄積產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)，故CYP2C19基因型的不同可影響PPIs抑酸效果，對(duì)第一代PPIs代謝影響較大，而對(duì)新一代PPIs影響較小。一個(gè)選用了3種有代表性的PPIs(奧美拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑)抑酸效應(yīng)研究表明，奧美拉唑的抑酸效應(yīng)明顯受患者CYP2C19基因多態(tài)性影響；雷貝拉唑和埃索美拉唑的抑酸效應(yīng)則受CYP2C19基因多態(tài)性影響極小[16]；在亞洲人群CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)根除H.pylori的研究中發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑和蘭索拉唑受CYP2C19基因多態(tài)性影響較大，而雷貝拉唑則無影響[17]；另對(duì)CYP2C19基因多態(tài)性與根除幽門螺旋桿菌影響的研究發(fā)現(xiàn)[18]，奧美拉唑組CYP2C19的PM與EM型間療根除率有顯著影響，而雷貝拉唑組根除率不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，療效穩(wěn)定，個(gè)體差異小。

為提高H.pylori的根除率，初次治療或補(bǔ)救治療時(shí)可考慮選用對(duì)CYP2C19影響比較小的埃索美拉唑或雷貝拉唑，必要時(shí)行基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)藥物的選擇。

3 抗菌藥物

H.pylori屬革蘭氏陰性細(xì)菌，微需氧，理論上廣譜抗菌藥或?qū)Ω锾m氏陰性細(xì)菌有抑菌作用的藥物能抗H.pylori治療，但目前還沒有一種抗菌藥物能有效根除H.pylori(應(yīng)聯(lián)合用藥，避免使用單一抗菌藥物)，主要因?yàn)镠.pylori定植于胃內(nèi)受較厚粘液層和酸性環(huán)境保護(hù)，并且胃不斷分泌胃酸并排空胃內(nèi)容物，許多抗生素雖然在體外對(duì)H.pylori敏感性很高，但在酸性條件下活性降低和不能透過黏液層到達(dá)細(xì)菌，而且藥物隨胃酸的分泌和排空而稀釋和排出，無法達(dá)到體外試驗(yàn)的有效濃度和作用強(qiáng)度，不能充分發(fā)揮作用[19-20]，故臨床上不可直接根據(jù)體外試驗(yàn)結(jié)果隨意選用抗菌藥物。

鉍劑四聯(lián)方案中的抗菌藥物有6種：阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、四環(huán)素和呋喃唑酮。

3.1 阿莫西林 廣譜青霉素類，繁殖期殺菌劑，通過抑制細(xì)菌表面膜蛋白的轉(zhuǎn)肽酶活性，即青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的轉(zhuǎn)肽酶活性，從而抑制生長期H.pylori細(xì)胞壁的合成，達(dá)到抗菌作用，而對(duì)長時(shí)間處于靜止期的H.pylori無作用；對(duì)H.pylori的MIC非常低，目前阿莫西林在我國的耐藥率仍很低(<3%)[21-24]，故作為根除H.pylori的基礎(chǔ)藥物使用。

3.2 克拉霉素 半合成的14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類，通過與細(xì)菌核糖核蛋白體50S亞單位結(jié)合，阻止肽鏈延長，從而抑制蛋白合成；細(xì)菌蛋白合成在細(xì)胞分裂前期和間期，克拉霉素對(duì)蛋白合成微乎其微的靜止期H.pylori效果不佳；目前克拉霉素在我國的耐藥率已超過20%[21-24]。

3.3 甲硝唑 硝基咪唑類抗生素，作用機(jī)制尚未清楚，但其還原后可產(chǎn)生極性代謝物，干擾細(xì)菌DNA和抑制核甘酸的合成；在酸性條件下，細(xì)菌容易使進(jìn)入體內(nèi)的甲硝唑排出體外；目前我國甲硝唑的耐藥率高達(dá)50%以上[21-24]。

3.4 左氧氟沙星 氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，體外抗菌活性為氧氟沙星的2倍，半衰期長(7h),口服吸收好，不良反應(yīng)在氟喹諾酮類中相對(duì)較小，通過與細(xì)菌DNA復(fù)合物結(jié)合而抑制細(xì)菌生長必須的兩種酶“DNA旋轉(zhuǎn)酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV”，干擾細(xì)菌DAN的復(fù)制和合成，目前我國左氧氟沙星的耐藥率也達(dá)20%以上[22-24]。

3.5 四環(huán)素 主要是通過與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，阻止肽鏈的延長，抑制蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生抗菌作用，但由于不良反應(yīng)較大，臨床應(yīng)用較少，目前我國四環(huán)素耐藥率較低(<5%)[22-24]。

3.6 呋喃唑酮 硝基呋喃類的廣譜抗菌藥物，一般認(rèn)為系干擾細(xì)菌體內(nèi)氧化還原酶系統(tǒng)，干擾細(xì)菌的正常代謝，臨床應(yīng)用相對(duì)較少，目前我國耐藥率也較低(<5%)[22,24]。

在聯(lián)合方案中，充分考慮了H.pylori的耐藥性、藥物的協(xié)同作用、抗菌藥物在體內(nèi)外作用及機(jī)制等，制定了合理的藥物組合，將3種耐藥率高的抗菌藥物(克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星)分在不同的方案中，即使初次治療失敗后的補(bǔ)救治療也無需行藥敏試驗(yàn)即可選用，而且具有相對(duì)較高的根除率。當(dāng)然，如果有條件能夠結(jié)合藥物敏感試驗(yàn)的結(jié)果來選擇抗菌藥物，或者以當(dāng)?shù)豀.pylori對(duì)抗生素的耐藥情況作為參考，那么所選擇的治療方案將更能體現(xiàn)個(gè)體化，從而提高根除率。

青霉素過敏者的推薦方案為：鉍劑+PPIs+(①克拉霉素+左氧氟沙星；②克拉霉索+呋喃唑酮；③四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮；④克拉霉素+甲硝唑)，但由于我國克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星的耐藥率高，①、④方案需謹(jǐn)慎選用。還需注意的是，在我國共識(shí)中，推薦鉍劑餐前0.5h服用，抗菌藥物餐后即服，但若選擇有四環(huán)素的方案時(shí)，建議鉍劑與四環(huán)素服用時(shí)間至少間隔2h，因?yàn)殂G劑可與四環(huán)素發(fā)生螯合，減少四環(huán)素的吸收。

4 根除時(shí)機(jī)

H.pylori可產(chǎn)生大量尿素酶，尿素酶為H.pylori定植所必須。有研究發(fā)現(xiàn)，PPIs不僅能抑制質(zhì)子泵，而且能抑制H.pylori和其他原因所產(chǎn)生的尿素酶，而且有證據(jù)表明雷貝拉唑抑制H.pylori尿素酶活性的作用強(qiáng)度約為奧美拉唑和蘭索拉唑10倍[25]。長期應(yīng)用PPIs后，H.pylori的定植部位會(huì)發(fā)生改變，研究發(fā)現(xiàn)H.pylori不適應(yīng)在低pH環(huán)境下生長，胃酸分泌水平較高時(shí)，病灶主要局限于胃竇，長期使用PPIs后，定植于胃竇的H.pylori生物學(xué)行為發(fā)生改變，胃體、胃底部的H.pylori密度增高,通常胃竇部大部分H．pylori處于活躍期對(duì)抗生素敏感，而胃底部大部分H.pylori處于靜止期則反之[14]。

已經(jīng)有研究證實(shí)[26]，H.pylori在不良環(huán)境下會(huì)由螺旋形變?yōu)榍蛐?，如堿性環(huán)境、酸性環(huán)境、PPIs的使用、抗生素治療、高溫等；H.pylori的球形變是在不適環(huán)境中生存的適應(yīng)性改變。有研究發(fā)現(xiàn)[27]：球形H.pylori的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使作用于細(xì)胞壁的抗菌藥物失去了作用靶點(diǎn)而產(chǎn)生耐藥性。H.pylori圓球形體有兩種類型[28],第一類細(xì)胞體積膨大(可能是一種退化型)，在傳代中不能再生長；第二類是小圓球體，有完整的細(xì)胞膜，已經(jīng)被證明至少在30d內(nèi)對(duì)物理和化學(xué)因素有一定的耐受性，且在4w～6w內(nèi)在合適的培養(yǎng)條件下能夠重新生長恢復(fù)成繁殖體。不良環(huán)境誘導(dǎo)H.pylori產(chǎn)生球形變，是其難以被根除的原因之一。2009年梁冬生等[29]比較了H．pylori陽性的消化性潰瘍患者通過三聯(lián)療法直接根除H.pylori和抑酸治療潰瘍2周后再用同樣的方案根除H.pylori發(fā)現(xiàn)，直接根除率較高(93.1%)，而抑酸治療后再根除率較低(75.0%)(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2005年Jassen等[30]檢索相關(guān)文獻(xiàn)，最終對(duì)9項(xiàng)RCT納入的773例接受三聯(lián)或四聯(lián)根除H.pylori治療的患者進(jìn)行分析，根除治療前用過PPIs的根除率為81.3%(312/384)，未用過者為81.2%(316/389)，兩組根除率沒有差異。目前關(guān)于單用PPIs對(duì)H.pylori根除率是否產(chǎn)生影響，研究結(jié)果尚不一致。在現(xiàn)有H.pylori根除率下降的背景下，研究根除治療前所使用的PPIs品種、劑量、使用時(shí)間對(duì)人體內(nèi)的H.pylori形態(tài)、活性及根除率的影響，指導(dǎo)臨床制定個(gè)體化的治療方案(時(shí)機(jī))，從而提高根除率具有積極意義。

臨床應(yīng)根據(jù)具體情況參考“第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告”中提及的實(shí)施中注意的問題，即“根除治療前停服PPIs不少于2w，停服抗菌藥物、鉍劑等不少于4w。如是補(bǔ)救治療，建議間隔(2～3)個(gè)月”，來決定根除時(shí)機(jī)。

5 結(jié)語

H.pylori感染本質(zhì)上是一種感染性疾病，Graham等[31]提出了一個(gè)根除H.pylori方案的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，按意向治療(intention-to-treat，ITT)分析H.pylori根除率(A、B、C、D、F 5個(gè)級(jí)別)，其中：A級(jí)(Excellent)≥95%；B級(jí)(Good)90%～94%；C級(jí)(Acceptable)85%～89%；D級(jí)(Poor)81%～84%；F級(jí)(Unacceptable)≤80%。根據(jù)目前我國H.pylori的耐藥現(xiàn)狀，以Graham等提出的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按ITT分析，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法“PPIs+克拉霉素+阿莫西林(或甲硝唑)”根除率通常很少達(dá)C級(jí)以上，多數(shù)為D級(jí)或F級(jí)。臨床切忌為提高H.pylori根除率而無根據(jù)的“求新求異”，正確理解鉍劑四聯(lián)方案，合理選用鉍劑四聯(lián)方案，對(duì)提高我國H.pylori根除率顯得尤為重要。在現(xiàn)有背景條件下，臨床應(yīng)充分理解鉍劑四聯(lián)方案的藥物作用，嚴(yán)格掌握根除H.pylori的適應(yīng)癥，充分考慮患者用藥史、個(gè)人史、藥物的可獲得性、PPIs代謝的CYP基因多態(tài)型等，可能情況下結(jié)合當(dāng)?shù)豀.pylori的耐藥率或藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，為患者精心制定個(gè)體化的藥物方案、根除時(shí)機(jī)、療程等，盡可能的提高H.pylori的根除率。

[1] 張萬岱,胡伏蓮,蕭樹東,等.中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查[J].現(xiàn)代消化及介入療,2010,15(5):265-270.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組,全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J].中華消化雜志,2012,32(10):655-661.

[3] Peter Malfertheiner,Francis Megraud,Colm A O’Morain,et a1.Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report.Gut,2012,61:646-664．

[4] 成虹,李江,胡伏蓮.枸櫞酸鉍鉀對(duì)幽門螺桿菌耐藥菌株體外抗菌活性研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2008,17(7):543-546.

[5] L.A.FISCHBACH,S.V.VAN ZANTEN,J.DICKASON.Meta-analysis:the efficacy,adverse events，and adherence related to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple therapies[J].Aliment Pharmacol Ther,2004,20:1071-1082．

[6] Qinjuan Sun,Xiao Liang,Qing Zheng,et a1.High Efficacy of 14-Day Triple Therapy—Based，Bismuth-Containing Quadruple Therapy for Initial Helicobacter pylori Eradication[J].Helicobaeter,2010,15:233-238．

[7] 徐小青，孫欽娟，廖靜賢，等．含鉍劑和克拉霉素的四聯(lián)根除方案在幽門螺桿菌一線治療中的作用[J]．胃腸病學(xué)，2012，17(1)：5-9．

[8] Peter Malfertheiner,Franco Bazzoli,Jean-Charles Delchier,et a1.Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium,metronidazole,and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin—based triple therapy:a randomised,open—label，non-inferiority,phase 3 trial[J].Lancet,2011,377:905-913.

[9] 王玨磊,劉星宇,聶燕,等.對(duì)鉍劑在臨床應(yīng)用利弊的思考[J].中華內(nèi)科雜志,2012,51(12):932-934.

[10] Spénard J，Aumais C，Massicotte J，et a1．Influence of omeprazole on bioavailability of bismuth following administration of a tripie capsule of bismuth biskalcitrate，metronidazole，and tetracycline．J Clin Pharmacol，2004，44：640-645.

[11] Luther J,Peter DR,Phillip S,et al.Empiric Quadruple vs.Triple Therapy for Primary Treatment of Helicobacter pylori Infection:Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Tolerability[J].Am J Gastroenterol,2010,105(1):65-73.

[12] 戴寧,朱永良,錢可大.奧美拉唑?qū)δ退幱拈T螺桿菌的抗菌作用及機(jī)制探討[J]．中華消化雜志,1999,19(9):9-l1.

[13] Zhang Z,Liu ZQ,Zheng PY,et a1.Influence of efflux pump inhibitors on the multidrug Resistance of Helicobacter pylori[J].World J Gastroenterol,2010,16(10)：1279-1284.

[14] George Sachs,Karin Meyer-Rosberg,David R,et a1.Acid,Protons and Helicobacter Pylori[J].Yale Journal of Biology and medicine,1996,69:301—316.

[15] 李瑜元. 質(zhì)子泵抑制劑研發(fā)新進(jìn)展[J].中國處方藥,2006,50:30-32.

[16] 牛春燕,羅金燕,木尼拉,王學(xué)勤.CYP2C19基因多態(tài)性與質(zhì)子泵抑制劑對(duì)消化性潰瘍患者抑酸效應(yīng)的關(guān)系[J].世界華人消化雜志,2007,15(19):2151-2155.

[17] 趙福軍,王曉勇,王靜,等.CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)亞洲人群中含質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法幽門螺桿菌根除率影響的薈萃分析[J].胃腸病學(xué),2008,13(10):611-615.

[18] 姜英杰,李瑜元,聶玉強(qiáng)等.雷貝拉唑根除幽門螺桿菌療效及其與CYP2C19基因多態(tài)性的關(guān)系[J].廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,32:22-25.

[19] Graham DY,Shiotani A.New concepts of resistance in the treatment of Helicobacter Pylori infections[J].Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol,2008,5(6):321-331.

[20] 陳立,趙志剛.臨床藥物治療學(xué)[M].北京：清華大學(xué)出版社,2012,295-303.

[21] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組,全國幽門螺桿菌科研協(xié)作組.中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對(duì)治療的影響一全國多中心臨床研究.胃腸病學(xué)，2007，12：525—530．

[22] Qin-Juan Sun,Xiao Liang,Qing Zheng,et a1.Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai[J]．World J Gastroenterol,2010,16(40):5118-5121.

[23] Wen Gao,Hong Cheng,Fulian Hu,et al. The Evolution of Helicobacter pylori Antibiotics Resistance Over 10 Years in Beijing, China[J].Helicobacter,2010,15:460-466.

[24] Peng Su,Youming Li,Hongzhang Li,et al. Antibiotic Resistance of Helicobacter Pylori Isolated in the Southeast Coastal Region of China[J].Helicobacter,2013,18:274-279.

[25] Mamiko Tsuchiya,Lisa Imamura,Jong-Beak Park,et a1.Helicobacter pylori urease inhibition by rabeprazole,a proton pump inhibitor[J].Biol Pharm Bull,1995,18(8):1053-1056.

[26] Osaki T,Yamaguchi H,Taguchi H,et a1.Interleukin-8 induction and adhesion of the coccoid form of Helicobacter pylori[J].J Med Microbiol,2002,51(4):295-299.

[27] Davis CP,Savage DC.Effect of penlcillin on the succession,attachment,And morphology of segmented,filamentous microbes in the murine small Bowel[J].Infection and Immunity,1976,13:180.

[28] 胡伏蓮,周殿元.幽門螺桿菌感染的基礎(chǔ)與臨床[M].北京:中國科學(xué)技術(shù)出版社，2009，34-54.614-621.

[29] 梁冬生,蒙釗.質(zhì)了泵抑制劑對(duì)根除幽門螺桿菌治療的影響[J]．臨床合理用藥雜志,2009,2(15)：52-53．

[30] Janssen,Laheij,De Boer,et a1.Meta-analysis:the influence of pre-treatment with a proton pump inhibitor on Helicobacter pylori eradication.Aliment Pharmacol Ther,2005,21:341-345.

[31] David Y.Graham,Hong Lu,Yoshio Yamaoka.A Report Card to Grade Helicobacter pylori Therapy[J].Helicobacter,2007,12(4):275-278.

羅一沖，男，臨床藥師(消化專業(yè))，主管藥師。

普燕芳，女，臨床藥師(消化專業(yè))，主管藥師。

R573.6

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1007-8517(2014)05-0034-03

2013.12.16)