陶虹 郭麗麗 唐俊舫 朱允中 徐麗艷 孟棄逸 武瑋 李明智 吳衛(wèi)華 仝麗 吳洪波 史亮 劉喆

化療作為腫瘤治療的主要手段之一，在晚期肺癌綜合治療中具有舉足輕重的地位。肺癌中約85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），化療對(duì)NSCLC的有效率不足40%[1]，其療效已達(dá)到瓶頸。研究[2-4]證實(shí)，作用于EGFR通路的第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）吉非替尼、厄洛替尼對(duì)具有EGFR活性突變的NSCLC療效確切，且副反應(yīng)較小。本研究選用第二代EGFR-TKIs阿法替尼（Afatinib, Tomtovok, Tovok, BIBW 2992），觀察其對(duì)晚期初治肺腺癌患者的不良反應(yīng)及療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2010年11月-2012年9月于北京胸科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院的患者，符合勃林格殷格翰公司LUX-Lung 6研究的入組條件（本研究是LUX-Lung 6研究的一部分）。要求：經(jīng)病理證實(shí)的IIIb期（胸腔積液或心包積液）或IV期肺腺癌初治患者；腫瘤活檢組織檢測(cè)到EGFR突變（19外顯子缺失；L858R；20外顯子3插入；L861Q；G719S，G719A，G719C；T790M；S768I）；具有可測(cè)量的病灶；年齡≥18歲；ECOG PS評(píng)分0分或1分；預(yù)期壽命至少3個(gè)月；簽署知情同意書。入選患者共5例（表1），其中男性3例，女性2例，年齡范圍48歲-63歲，中位年齡59歲。吸煙/曾吸煙者3例，從不吸煙者2例。腫瘤分期均為IV期，ECOG PS評(píng)分0分者1例，1分者4例。入組患者突變情況：1例19外顯子缺失，3例L858R，1例既有19外顯子缺失又有L861Q突變。

1.2 治療方案 每日口服阿法替尼單藥40 mg；如無(wú)嚴(yán)重不良事件，劑量可加至50 mg；如出現(xiàn)一定級(jí)別的不良事件，可減量至30 mg。服藥至疾病進(jìn)展。阿法替尼由勃林格殷格翰公司提供。

1.3 不良反應(yīng) 根據(jù)CTC 3.0毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 近期療效 根據(jù)RECIST 1.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。每6周進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估，48周后每12周進(jìn)行一次評(píng)估。

1.5 隨訪和生存 疾病進(jìn)展后每2個(gè)月隨訪生存情況。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）定義為：自隨機(jī)開始到腫瘤進(jìn)展或受試者死亡的時(shí)間（以先出現(xiàn)的為準(zhǔn)）。總生存期（overall survival, OS）定義為：自隨機(jī)開始到受試者死亡的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)

2.1.1 種類及比例 最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)（表2）為腹瀉5例（100%），其次為皮疹4例（80%）、粘膜炎/口腔炎4例（80%），手足皮膚反應(yīng)、指尖皮膚裂隙、咽部潰瘍、甲溝炎、腸梗阻、面部水腫、疲乏、惡心、嘔吐、心悸、發(fā)熱各1例（各20%）。

2.1.2 程度 患者發(fā)生不良事件的程度較輕，所有患者的不良反應(yīng)程度均≤III級(jí)，其中2例患者的不良反應(yīng)程度≤II級(jí)。不良事件最嚴(yán)重的程度為III級(jí)，分別為粘膜炎/口腔炎3例（60%），手足皮膚反應(yīng)1例（20%）。未見到IV級(jí)-V級(jí)不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件（serious adverse event, SAE）。在各種不良事件中粘膜炎/口腔炎最嚴(yán)重（4例粘膜炎中3例為III級(jí)）。腹瀉雖然發(fā)生于所有5例患者中，但程度較輕，均為I級(jí)，可耐受。

2.1.3 分布特點(diǎn) 不良反應(yīng)主要集中在胃腸道、皮膚和皮下組織、給藥部位異常與全身不適（表1），共11種，占總體不良事件（共14種）的79%。

表1 患者特征、療效及生存情況Tab 1 Characteristics, effect and survival conditions of all patients

2.1.4 對(duì)用藥的影響 共有3例（60%）停藥或減量：2例患者因III級(jí)粘膜炎/口腔炎暫停藥、減量，其中1例因粘膜炎/口腔炎退出研究；1例患者因III級(jí)手足皮膚反應(yīng)及III級(jí)粘膜炎/口腔炎2次暫停藥、減量。

2.2 近期療效（表1） 4例患者可評(píng)價(jià)療效，其中完全緩解（complete remission, CR）0例，PR 2例（50%），客觀緩解率（objective response rate, ORR）2例（50%），SD 1例（25%），PD 1例（25%）。1例因退出研究未評(píng)價(jià)療效，退出研究前復(fù)查胸部X線檢查提示肺部病灶明顯縮小。

2.3 隨訪和生存（表1） 截至2013年8月，共隨訪33個(gè)月。4例患者去世，1例仍存活。3例獲得PFS時(shí)間，分別為1.1個(gè)月、9.7個(gè)月、18.4個(gè)月，另2例因退出無(wú)法獲得，中位PFS 9.7個(gè)月。2例獲得OS時(shí)間，分別為3.4個(gè)月、18.4個(gè)月，1例仍存活，生存時(shí)間大于29.5個(gè)月，另2例因退出不參與統(tǒng)計(jì)，中位OS 18.4個(gè)月。

3 討論

以吉非替尼、厄洛替尼為代表的第一代EGFR-TKIs為小分子物質(zhì)，特異性作用于EGFR，對(duì)其具有可逆的抑制作用。研究表明，吉非替尼、厄洛替尼最常見的副反應(yīng)包括：皮疹、腹瀉、乏力、厭食、消瘦、口腔炎、口腔潰瘍等[3,4]，程度較輕，患者耐受良好。然而，獲得性耐藥問題限制了其使用[4]，研究者開始把目光投向第二代EGFR-TKIs。

阿法替尼是一種新型的苯胺-喹唑啉衍生物，具有高度選擇性，是低分子量HER家族抑制劑。它屬于第二代EGFR-TKIs，能夠與EGFR/HER-1、HER-2和HER-4不可逆性結(jié)合，抑制受體形成二聚體，加強(qiáng)對(duì)下游信號(hào)的阻斷作用，進(jìn)一步抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移，從而能夠更加有效地控制腫瘤、并且有助于克服耐藥[2,5]。

回顧阿法替尼系列臨床研究[6]，Yap[7]報(bào)告的I期試驗(yàn)入組53例，所患疾病包括肺癌、結(jié)直腸癌、食管癌等多種實(shí)體瘤，根據(jù)劑量從10 mg-50 mg不等分為5組，最常見不良反應(yīng)為皮疹（68%）、腹瀉（64%）；LUX-Lung 1研究[8]中390例進(jìn)入阿法替尼組，起始劑量為50 mg，最常見的不良反應(yīng)同樣為腹瀉（87%）、皮疹/痤瘡（78%）；在LUX-Lung 2研究[9]中，阿法替尼40 mg組有30例，最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（97%）、皮疹/痤瘡（90%）；99例入50 mg組，最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉（94%）、皮疹/痤瘡（94%）。LUX-Lung 3研究[10]中229例接受阿法替尼治療，起始劑量為40 mg，結(jié)果表明腹瀉（95%）、皮疹/痤瘡（89%）是發(fā)生率最高的副反應(yīng)，與本研究相同。LUX-Lung 4[11]研究入組62例，阿法替尼起始劑量為50 mg，所有患者（100%）均出現(xiàn)腹瀉，皮疹/痤瘡（92%）的發(fā)生率也較高。本研究中腹瀉見于100%患者，皮疹見于80%患者，位列阿法替尼副反應(yīng)發(fā)生率的前2位，與多家報(bào)道一致。

表2 阿法替尼藥物相關(guān)不良反應(yīng)Tab 2 Drug related adverse events of afatinib

我們還觀察到，本研究中阿法替尼起始劑量為40 mg，粘膜炎/口腔炎的發(fā)生率為80%，高于Yap[7]報(bào)道的40 mg組的23%（n=6）和LUX-Lung 2[9]中40 mg組的50%（n=15），與LUX-Lung 2[9]、LUX-Lung 4[11]中50 mg組的90%（n=89）、86%（n=53）較為接近。LUX-Lung 3[10]中排在第3位的不良反應(yīng)是粘膜炎/口腔炎，占72%（n=165），這一結(jié)果與本研究結(jié)果相似。而在LUX-Lung 1[8]中，阿法替尼劑量是50 mg，發(fā)生口腔炎的比例為61%。本研究中粘膜炎/口腔炎的發(fā)生率高于同等劑量下的其他研究，考慮與本研究樣本量較小有關(guān)。另外，除LUX-Lung 4外，其他研究中均存在一定比例的非亞裔患者（占13%-94%），尤其是Yap的I期試驗(yàn)中非亞裔占94%（所有劑量組粘膜炎的發(fā)生率僅19%），而本研究中5例患者均為亞裔，提示人種的不同是否與阿法替尼副作用的不同有關(guān)尚需進(jìn)一步研究。在上述幾項(xiàng)研究[7-9,11]中均有阿法替尼起始量為50 mg的人群，而本研究起始量為40 mg，依然出現(xiàn)較多的粘膜炎/口腔炎，提示需關(guān)注此項(xiàng)副反應(yīng)。

關(guān)于不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，本研究中阿法替尼的副反應(yīng)程度較輕，均≤III級(jí)，可耐受，能自行緩解或經(jīng)治療后減輕，與多項(xiàng)研究相似[7,9,11]。本研究中腹瀉雖然發(fā)生率最高（100%），但其程度最輕（均為I級(jí)），對(duì)阿法替尼的使用無(wú)影響，在LUX-Lung 2[9]中也有相似的結(jié)果。

從阿法替尼副反應(yīng)的分布特點(diǎn)看，本研究患者主要集中在胃腸道、皮膚和皮下組織、給藥部位異常與全身不適等方面，占全體不良事件的79%。除此之外，我們還觀察到一些相對(duì)少見的副反應(yīng)：如指甲改變（甲溝炎）、面部水腫、心悸。上述結(jié)果與許多學(xué)者的報(bào)道[6]一致。

我們觀察了不良反應(yīng)對(duì)用藥劑量的影響。本研究中有3（60%）例經(jīng)歷了暫停藥、減量，這一比例高于LUXLung 1[8]的38%（n=150）減量、18%（n=70）停藥和LUX-Lung 2[9]40 mg組的37%（n=11）減量、LUX-Lung 3[10]8%的停藥。相反，LUX-Lung 4[11]中減量者占69%（n=43），停藥者占29%（n=18），高于本研究結(jié)果，考慮與起始劑量（50 mg）高有關(guān)。本研究中減量原因主要是粘膜炎/口腔炎，其次為皮膚異常（手足皮膚反應(yīng)）。而其他研究的減量原因包括：皮膚改變（皮疹、痤瘡）、腹瀉、小腸炎、嘔吐、呼吸衰竭、可疑的間質(zhì)性肺病等[9-11]，因粘膜炎/口腔炎而減量的僅在LUXLung 4[11]中有2例（3%）報(bào)道。

關(guān)于藥物相關(guān)的SAE，LUX-Lung 1[8]中發(fā)生率為10%（n=39），最常見的為腹瀉17例（4%），藥物相關(guān)性腎損害9例（2%）；LUX-Lung 2[9]中有12%（n=16）發(fā)生，包括皮疹或痤瘡、蜂窩織炎、腹瀉、乏力、間質(zhì)性肺病等。LUX-Lung 3[10]中4例（2%）死亡考慮與治療相關(guān)（2例呼吸失代償、1例膿毒癥、1例未知）。LUX-Lung 4[11]中有7例（11%）SAE，腹瀉最為常見。本研究未觀察到SAE，考慮與樣本量較小有關(guān)。

阿法替尼作為第二代EGFR-TKIs，其不良事件頻度與第一代EGFR-TKIs[12-15]有所不同。第一代EGFR-TKIs皮疹發(fā)生率最高，而第二代EGFR-TKIs腹瀉與皮疹同為最常見的副反應(yīng)，多數(shù)研究中腹瀉發(fā)生率甚至略高于皮疹。兩代EGFR-TKIs相比，轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率一代EGFR-TKIs高于二代，粘膜炎/口腔炎發(fā)生率二代EGFR-TKIs高于一代。另外，第一代EGFR-TKIs少見的副反應(yīng)——間質(zhì)性肺病[3]備受關(guān)注，LUX-Lung 2[9]中發(fā)生可疑的間質(zhì)性肺病4例（3%），其中1例為致命性；LUX-Lung 3[10]中出現(xiàn)3例（1%）可能相關(guān)的間質(zhì)性肺病樣反應(yīng)；LUX-Lung 4[11]中發(fā)生2例（3%），但其他多項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)阿法替尼導(dǎo)致間質(zhì)性肺病，本研究亦未發(fā)現(xiàn)此副反應(yīng)。

LUX-Lung 6的最新研究[16]結(jié)果表明，阿法替尼最常見的副反應(yīng)是皮疹/痤瘡（15%）、腹瀉（5%）、口腔炎/粘膜炎（5%），與上述多項(xiàng)研究結(jié)果類似，但其發(fā)生率遠(yuǎn)低于本研究及多項(xiàng)已公布的研究結(jié)果[8-11]?？紤]這與各項(xiàng)研究的入組人數(shù)懸殊較大有關(guān)。

本研究共入組5例，4例可評(píng)價(jià)療效，ORR 50%，3例獲得PFS，中位PFS 9.7個(gè)月，與LUX-Lung 6中ORR 67%，中位PFS 11.0個(gè)月的研究結(jié)果相近，同樣也與LUX-Lung 3[10]的中位PFS 11.1個(gè)月接近。LUX-Lung 6與LUX-Lung 3均是在EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者中進(jìn)行一線治療的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果具有可比性。3例獲得PFS的患者中，2例進(jìn)展后接受了化療及靶向治療，另1例拒絕后續(xù)治療，中位OS 18.4個(gè)月，小于LUX-Lung 2的中位OS 24.8個(gè)月，考慮與兩研究入組人數(shù)差異懸殊有關(guān)。本研究中2例患者分別在服藥0.3個(gè)月、2.4個(gè)月后尚未進(jìn)展的情況下退出研究，導(dǎo)致樣本量較小，對(duì)PFS、OS造成一定影響。

綜上所述，阿法替尼作為第二代EGFR-TKI的代表藥物，用于具有EGFR活性突變的肺腺癌患者的一線治療是肯定的。其最常見副反應(yīng)為腹瀉和皮疹，粘膜炎/口腔炎的發(fā)生率亦較高。由于本研究病例數(shù)僅5例，我們得到的只是一個(gè)初步的、不排除具有偏頗性的結(jié)論，此結(jié)論尚需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。相信隨著該藥在中國(guó)臨床研究的不斷深入，我們對(duì)阿法替尼的副反應(yīng)、作用機(jī)理、療效等會(huì)有更加全面、深刻的認(rèn)識(shí)。