劉太省 吳華 莊賢勉 盧笛 蔡瑞君 王武軍

肺癌是全球癌癥和癌癥相關死亡的首要原因，每年約120萬人死于肺癌[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的80%，其中20%-30%為局部晚期（III期），40%-50%已有遠處轉移（IV期）[2]。以鉑類為基礎的雙藥方案是治療NSCLC的標準方案[3]。近年來，已證明鉑類聯(lián)合第三代化療藥物（長春瑞濱、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱等）比傳統(tǒng)化療更有效[4]。VP方案是第一種被證實可以提高晚期NSCLC生存率的第三代化療方案，中位生存時間8.2個月-9.0個月，因而成為治療晚期NSCLC的一線方案，然而毒性作用較大[5-7]。所以仍然有必要尋找既能提高生存率和生活質量并能降低毒性作用的化療藥物。多西他賽是目前歐盟和美國批準唯一一種既可一線也可二線治療NSCLC的藥物。II期和III期臨床試驗[8-10]顯示DP方案一線治療NSCLC的有效率為30%-67%，中位生存時間為8.4個月-13.9個月，表明DP方案同樣可以作為治療NSCLC的一線方案。然而哪種第三代化療藥物聯(lián)合鉑類最有效、最能延長患者的生存時間且毒性較小一直存在爭議[11]。

DP方案是否比VP方案具有更好的療效及安全性，是否能取代VP方案成為治療晚期NSCLC的一線方案，目前尚無定論。本研究參照Cochrane系統(tǒng)評價的方法，對所有關于DP方案和VP方案一線治療晚期NSCLC的療效和副作用進行評價，以期為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 納入標準：①經(jīng)病理組織學或細胞學確診的IIIb期、IV期的原發(fā)性NSCLC患者；②既往未接受過抗腫瘤治療；③卡氏評分（Karnofsky, KPS）≥60分或者美國東部腫瘤協(xié)作組-體力狀況（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）評分≤2分；④化療前心、肝、腎功能及心電圖等未見明顯異常。排除標準：①信息無法利用及數(shù)據(jù)無法提取的文獻；②利用相同研究人群發(fā)表的多篇文獻只納入其中介紹最詳細的一篇；③同時伴有其他惡性腫瘤；④伴有嚴重內科疾病或感染。

1.1.3 干預措施 多西他賽聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）vs（長春瑞濱聯(lián)合鉑類順鉑或卡鉑）。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：1年生存率、2年生存率、有效率；次要結局指標：毒副作用發(fā)生率。療效根據(jù)Therasse等[12]提出的RECIST標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）分為：完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進展（progressive disease, PD）。有效率（response rate, RR）等于完全緩解率+部分緩解率（CR+PR）。毒副作用按照美國國立癌癥研究所公共毒性標準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria,NCI-CTC）。

1.2 檢索策略 以“（docetaxel OR taxotere）AND（vinorelbine OR navelbine）AND（platinum OR cisplatin OR carboplatin OR oxaliplatin OR nedaplatin OR lobaplatin）AND（non-small cell lung cancer or NSCLC）檢索Pubmed（1966-2013.11）、EMBASE（1974-2013.11）和Cochrane Library（2013年第10期）”等外文數(shù)據(jù)庫，以“（多西他賽 OR 泰索帝）AND（長春瑞濱 OR 諾維本）AND（鉑類 OR 順鉑 OR 卡鉑 OR 奧沙利鉑 OR 奈達鉑 OR 洛鉑）AND（非小細胞肺癌 OR 非小細胞腫瘤 OR NSCLC）”檢索檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI, 1994.1-2013.11）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM, 1978.1-2013.11）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP, 1989.1-2013.11）及萬方數(shù)據(jù)庫（1982.1-2013.11）。RCTs檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價指導手冊5.1.0，所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調整，所有檢索策略均通過多次預檢索后確定。并用Google Scholar、Medical Martix等在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關文獻，對納入文獻的參考文獻進行擴大檢索，與本領域的專家、通訊作者等聯(lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關信息。

1.3 文獻篩選和資料提取 兩位研究員交叉核對納入研究的結果，若遇分歧則通過討論解決并由第三位研究員決定是否納入。提取的數(shù)據(jù)主要包括：①一般資料：題目、第一作者姓名、發(fā)表年份和文獻來源等；②研究特征：研究對象的一般情況、各組病人的基線可比性、干預措施；③結局指標：1年生存率、2年生存率、有效率，治療引起的并發(fā)癥包括血液學毒性、消化道毒性、衰弱乏力等。

1.4 質量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價指導手冊5.1.0評價RCT質量的評價標準[13]，質量評價主要涉及以下幾個方面：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者和研究結果測量者采用盲法；④結果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其它偏倚來源。針對每一項研究結果，對上述6條內容做出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。

1.5 統(tǒng)計分析 對收集的數(shù)據(jù)采用Stata 12.0進行meta分析。生存率資料采用風險比（hazard ratio, HR）為療效分析統(tǒng)計量；計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk, RR）為療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用加權均數(shù)差（weighted mean difference, WMD）或標準化均數(shù)差（standard mean difference, SMD），各效應量均以95%可信區(qū)間（confidence interval, CI)表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＞0.1, I2＜50%）時，采用固定效應模型（fixed effect model）對各研究進行meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P＜0.1,I2＞50%）時，則分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若兩項研究組之間存在統(tǒng)計學異質性而無臨床異質性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型（random effect model）進行分析。

1.6 發(fā)表偏倚的評價 使用基于Begg's檢驗為基礎的漏斗圖（funnel plot）檢測數(shù)據(jù)之間是否存在發(fā)表偏倚，并采用Egger's檢驗進行計算[14]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照檢索策略和資料收集方法，共查到相關文獻434篇，通過排除重復或不符合納入標準的文獻，可能符合標準的文獻有15篇，再經(jīng)過閱讀全文篩選出7項[15-21]合格的RCTs。文章的篩選過程見圖1，7項RCTs共納入2,381例患者，進入分析的研究兩組基線資料均具有可比性，一般情況見表1。

2.2 納入研究的質量評價 納入7項RCTs中，7項研究均提到隨機分組，其中2項研究[15,21]隨機序號由計算機數(shù)字生成器產(chǎn)生，其余均未提及；7項研究均未提及分配隱藏；只有一項研究[16]采用雙盲，其余均為提及；1項研究[19]未報道數(shù)據(jù)缺失且未進行意向性分析（intention-to-treat analysis, ITT），其余6項研究均有提及（表2）。

圖1 納入研究流程圖Fig 1 Selection of trials

表1 納入研究的 基本特征Tab1 The basic characteristics of the studies enrolled

2.3 meta分析結果

2.3.1 1年生存率（圖2） 6項研究[15-20]報道了1年生存率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.708, I2=0.0%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示DP方案與VP方案在1年生存率方面的差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.968, 95%CI:0.877-1.068, P=0.514）。

2.3.2 2年生存率（圖3） 4項研究[15-17,19]報道了2年生存率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.543, I2=0.0%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示DP方案比VP方案的2年生存率高（HR=0.887, 95%CI: 0.810-0.972, P=0.010）。

2.3.3 有效率（圖4） 7項研究[15-21]均報道了有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.175, I2=33.1%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示DP方案的有效率較VP方案的高（RR=1.276, 95%CI: 1.107-1.450, P=0.001）。

2.3.4 毒副作用

2.3.4.1 3級/4級血液學毒性

2.3.4.1.1 3級/4級白細胞減少 6項研究[15,16,18-21]報道了3級/4級白細胞減少，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P=0.065,I2=51.5%），采用隨機效應模型，meta分析結果顯示DP方案3級/4級白細胞減少發(fā)生率與VP方案相比差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.861, 95%CI: 0.709-1.047, P=0.133）。

2.3.4.1.2 3級/4級中性粒細胞減少 7項研究[15-21]均報道了3級/4級中性粒細胞減少，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P=0.037, I2=55.3%），采用隨機效應模型，meta分析結果顯示兩方案在3級/4級中性粒細胞減少方面差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.926, 95%CI: 0.833-1.029, P=0.152）。

2.3.4.1.3 3級/4級血小板減少 7項研究[15-21]均報道了3級/4級血小板減少，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.386,I2=4.7%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示兩方案在3級/4級血小板減少方面差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.945, 95%CI: 0.590-1.513, P=0.813）。

2.3.4.1.4 3級/4級貧血 7項研究[15-21]均報道了3級/4級貧血，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.275, I2=20.3%)，采用固定效應模型，meta分析結果顯示DP方案的3級/4級貧血的發(fā)生率低于VP方案，差異有統(tǒng)計學意義（RR=0.386,95%CI: 0.311-0.478, P＜0.001）。

2.3.4.2 3級/4級消化道毒性

2.3.4.2.1 3級/4級厭食 3項研究[15,16,20]均報道了3級/4級厭食，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P=0.074, I2=61.6%），采用隨機效應模型，meta分析結果顯示兩方案在3/4級厭食方面差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.293, 95%CI: 0.671-2.492,P=0.443）。

2.3.4.2.3 3級/4級惡心 4項研究[15,17,18,20]均報道了3級/4級惡心，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P=0.001, I2=82.1%），采用隨機效應模型，meta分析結果顯示兩方案在3級/4級惡心方面差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.001, 95%CI:0.392-2.555, P=0.998）。

2.3.4.2.4 3級/4級嘔吐 6項研究[15,17-21]均報道了3級/4級嘔吐，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P=0.013, I2=65.5%），采用隨機效應模型，meta分析結果顯示兩方案在3級/4級嘔吐方面差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.753, 95%CI:0.386-1.468, P=0.404）。

2.3.4.2.5 3級/4級腹瀉 6項研究[15-18,20,21]均報道了3級/4級腹瀉，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.403, I2=0.5%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示DP方案的3級/4級腹瀉發(fā)生率明顯高于VP方案（RR=3.134, 95%CI: 1.918-5.121,P=0.000）。

2.3.4.3 3級/4級衰弱乏力 4項研究[15,17,18,20]均報道了3級/4級衰弱乏力，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.409,I2=0），采用固定效應模型，meta分析結果顯示兩方案在3級/4級衰弱乏力方面差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.899,95%CI: 0.691-1.170, P=0.430）。

表2 納入研究的質量評價Tab 2 Quality evaluation of included trials

2.4 發(fā)表偏倚分析 在本meta分析中，DP方案與VP方案的有效率在所有納入研究中均有報道，為全面反映納入研究的情況，最終采用有效率對納入文獻進行漏斗圖分析。使用RR值的自然對數(shù)及其標準誤創(chuàng)建基于Begg's檢驗為基礎的漏斗圖來衡量發(fā)表偏倚（圖5），該漏斗圖呈現(xiàn)出良好的對稱性，說明不存在明顯的發(fā)表偏倚，Egger's檢驗的結果也證實了漏斗圖的結果（t=0.44, P=0.675）。

3 討論

1995年，NSCLC協(xié)作組的meta分析[3]顯示，以鉑類為基礎藥物的化療比以非鉑類藥物化療有效優(yōu)勢比提高62%，1年生存率提高5%，從此確立了以鉑類為基礎的化療在治療NSCLC中的地位。長春瑞濱和多西他賽是第三代新藥中具有代表性的兩種。

長春瑞濱是一種半合成的長春生物堿類抗腫瘤藥物，作用機制為抑制微管蛋白聚合形成微管和誘導微管的解聚，使細胞有絲分裂過程中微管形成障礙而停止在有絲分裂中期，是抗有絲分裂的細胞周期特異性藥物[22]。藥物代謝動力學表明，長春瑞濱是一種廣譜的抗癌活性藥物，在肺內呈持續(xù)高濃度，其單藥治療晚期NSCLC的有效率為12.5%-30%[23]。鉑類屬于細胞非特異性藥物，可作用于細胞周期各時像，故與長春瑞濱有協(xié)同作用[24]。

圖2 DP方案與VP方案治療晚期NSCLC的1年生存率的meta分析Fig 2 Meta-analysis of one year survive rate for patients with advanced NSCLC treated with DP regimen versus VP regimen

圖3 DP方案與VP方案治療晚期NSCLC的2年生存率的meta分析Fig 3 Meta-analysis of two year survive rate for patients with advanced NSCLC treated with DP regimen versus VP regimen

圖4 DP方案與VP方案治療晚期NSCLC的有效率的meta分析Fig 4 Meta-analysis of response rate for patients with advanced NSCLC treated with DP regimen versus VP regimen

圖5 Begg’s法檢測發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig 5 The funnel plot of publication bias

多西他賽屬于半合成的紫杉類新型抗癌藥物，其作用機制是通過誘導小管聚合同時抑制已形成的微管束解聚，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，阻斷細胞周期的M期和G2期，抑制癌細胞的有絲分裂，同為細胞周期特異性藥物[25]。其與微管蛋白的結合能力是紫杉醇的兩倍，而且多西他賽與紫杉醇有不完全交叉耐藥，也就是紫杉醇治療失敗的患者，仍可能對多西他賽有效[26]。多西他賽同樣對多種腫瘤具有抗癌作用，多西他賽單藥一線治療NSCLC的有效率為20%-38%[27]。

本meta分析結果顯示：在療效方面，DP方案與VP方案在1年生存率方面無統(tǒng)計學差異，但DP方案提高了2年生存率和有效率；在血液學毒副作用方面，兩方案在3級/4級白細胞減少、3級/4級中性粒細胞減少、3級/4級血小板減少方面的差異無統(tǒng)計學意義，但DP方案明顯降低了3級/4級貧血的發(fā)生率；在消化道毒性方面，兩方案在3級/4級厭食、3級/4級惡心、3級/4級嘔吐方面的差異無統(tǒng)計學意義，但DP方案明顯增加了3級/4級腹瀉的發(fā)生率；兩方案在3級/4級衰弱乏力方面的差異無統(tǒng)計學意義。雖然長春瑞濱和多西他賽都是細胞周期特異性藥物，但DP方案卻提高了2年生存率和有效率且降低了貧血的發(fā)生率；雖然DP方案增加了腹瀉的發(fā)生率，但腹瀉在臨床較易控制。綜合分析DP方案優(yōu)于VP方案，可作為一線治療晚期NSCLC的方案推薦臨床使用，使廣大患者從中獲益，但遠期療效有待于高質量、多中心、大樣本的RCTs進一步證實。

本meta分析的局限性在于：①雖然Begg's檢驗顯示本meta分析不存在明顯發(fā)表偏倚，但只有兩項研究[15,21]提及具體隨機方法，隨機序號均由計算機數(shù)字生成器產(chǎn)生。7項研究均未提及分配隱藏。即使使用了正確的隨機方法，如果未對隨機序列進行合理隱藏，依然會在納入患者時產(chǎn)生選擇偏倚，影響研究結果的真實性。本研究中部分指標，如有效率、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、衰弱乏力等均為主觀測量指標，其真實的測量結果依賴于該指標測量人員是否正確使用盲法，納入的7項研究中僅有一項研究[16]采用雙盲，因此可能存在實施和測量偏倚。1項研究[19]未報道數(shù)據(jù)缺失且未進行ITT，可能引起失訪偏倚；②7項研究中DP方案與VP方案的化療劑量和周期不盡相同，可能對最終測量結果有影響；③納入各研究的基線不完全相同對結果可能存在影響，納入的文獻來自美國、日本、法國、中國、新加坡、意大利，尚需其他國家和地區(qū)高質量的RCTs進一步證實；④納入研究的病例數(shù)有限，且部分評價指標存在異質性，如3級/4級白細胞減少、3級/4級中性粒細胞減少、3級/4級厭食、3級/4級惡心及3級/4級嘔吐，可能對結果的客觀性有一定影響；⑤僅有一項研究[18]報道了經(jīng)濟學指標，建議今后臨床研究：①試驗前進行嚴格的試驗設計，以減少偏倚；②采用客觀、國際認可的終點療效指標，并按照CONSORT標準報告試驗結果。

綜上所述，DP與VP方案一線治療晚期NSCLC時，DP方案不但提高了2年生存率和有效率，而且降低了3級/4級貧血的發(fā)生率，因此本meta分析的結果傾向于DP方案優(yōu)于VP方案。本meta分析的結果或許可為治療晚期NSCLC提供參考依據(jù)。