劉曉晴

近年晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）治療新的策略其一即是根據(jù)表皮性生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變狀態(tài)、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因選擇一線治療，對(duì)此已達(dá)成一致不二的共識(shí)。策略其二當(dāng)屬晚期NSCLC維持治療。細(xì)數(shù)目前一線化療，幾乎所有藥物都進(jìn)行過(guò)維持治療的嘗試，而這些研究亦已使得兩種藥物（培美曲塞和厄洛替尼）通過(guò)注冊(cè)審批，并寫入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南[1-10]（表1）。而今雖然我們會(huì)津津樂(lè)道維持治療的幾個(gè)陽(yáng)性試驗(yàn)，并極力推薦維持治療藥物進(jìn)入臨床實(shí)踐。但閉門思過(guò)，我們卻不得不思考、直面目前維持治療存在的數(shù)個(gè)問(wèn)題，其始終是我們揮之不去的陰霾，解不開的心結(jié)。

1 無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）或總生存期（overall survival, OS），誰(shuí)才是維持治療策略評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)？

維持治療的目的是希望晚期NSCLC患者在完成4個(gè)-6個(gè)周期一線化療后疾病穩(wěn)定以上，身體狀況允許時(shí)繼續(xù)治療，以推遲疾病進(jìn)展時(shí)間，進(jìn)一步改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)總生存。目前大多數(shù)維持治療臨床研究的終點(diǎn)采用PFS，由于其出現(xiàn)事件較快，研究時(shí)間較短，此外它不受后續(xù)治療的影響。盡管有如此多的優(yōu)點(diǎn)，但PFS仍然有不準(zhǔn)確且存在主觀性偏移、易受檢查、評(píng)估時(shí)間影響的缺點(diǎn)。

毫無(wú)疑問(wèn)，從表1中我們看到，繼續(xù)治療（不論是更換新藥物還是繼續(xù)初始方案中非鉑部分藥物治療）延長(zhǎng)了PFS，但多數(shù)研究OS沒(méi)有獲益，或僅僅微弱優(yōu)勢(shì)。另外最重要的一點(diǎn)，在這些維持治療研究中，維持治療組患者相當(dāng)于提早接受了二線治療，而這些藥物恰恰在二線治療研究中與安慰劑對(duì)照已被證實(shí)是有效的藥物，在這種對(duì)照組沒(méi)有接受類似有效治療的研究設(shè)計(jì)中，僅僅憑維持組患者PFS獲益不能說(shuō)明這種策略就是正確的。所以O(shè)S才應(yīng)該是維持治療策略評(píng)估明確和決定性的終點(diǎn)。

表1 維持治療試驗(yàn)Tab 1 Trails of maintenance chemotherpay

2 提早應(yīng)用二線藥物（轉(zhuǎn)換維持）是否有OS根本獲益?

我們知道，根據(jù)維持治療方案的不同，維持治療臨床試驗(yàn)分成兩種。第一種，臨床研究從標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥方案轉(zhuǎn)換為不同的單藥治療（轉(zhuǎn)換維持治療）。第二種，繼續(xù)給予無(wú)鉑藥物治療（繼續(xù)維持治療）。轉(zhuǎn)換維持治療實(shí)質(zhì)是關(guān)乎二線治療的最佳時(shí)機(jī)問(wèn)題（早治療/晚治療）；而繼續(xù)維持治療是一線治療的最佳持續(xù)時(shí)間問(wèn)題。

理論上試驗(yàn)組患者（轉(zhuǎn)換維持或早二線治療）比對(duì)照組（晚二線治療）生存上會(huì)更加獲益，而且后者必須保證應(yīng)用了“維持研究藥物”。遺憾的是表1所列舉的維持治療研究中僅Fidias的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是早二線治療與晚二線治療的直接對(duì)照，而結(jié)果是試驗(yàn)組患者多西他賽維持與對(duì)照組二線多西他賽治療組OS無(wú)差異。其它4項(xiàng)轉(zhuǎn)換維持治療研究并非完全是早二線對(duì)照晚二線研究設(shè)計(jì)，在對(duì)照組進(jìn)入二線治療后沒(méi)能保證全部交叉到維持治療所用藥物的基礎(chǔ)上，并有幾項(xiàng)研究[4-6]OS無(wú)差異，所以這一理論假設(shè)并沒(méi)有被這些研究充分證明。

3 維持治療試驗(yàn)中的對(duì)照組治療是否充分？

維持治療對(duì)照組患者疾病進(jìn)展后是否接受了合適的治療？這個(gè)問(wèn)題是關(guān)乎這些試驗(yàn)成敗與否最重要的。表2顯示了有相當(dāng)部分患者在一線治療失敗后無(wú)法接受任何一種治療，根據(jù)既往多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，這些患者所占比例可高達(dá)60%。另外結(jié)果（表2）也顯示即使對(duì)照組進(jìn)入二線治療的患者也不能保證是交叉到維持治療所用藥物。

所以在應(yīng)用某些特定藥物進(jìn)行二線治療已經(jīng)明確的時(shí)代，這些還未能確?；颊咭呀邮芰擞行Ф€治療，就探討早期治療還是延遲治療策略好的研究是不能被簡(jiǎn)單接受的。簡(jiǎn)言之，目前維持治療研究中對(duì)照組患者接受了非標(biāo)準(zhǔn)二線治療，或與維持治療組患者接受的治療藥物不能夠完全平衡匹配，這種偏差勢(shì)必會(huì)影響結(jié)果判讀的嚴(yán)謹(jǐn)和科學(xué)性。

4 維持治療模式確認(rèn)有效，真正獲益者亦并非全部

如果確認(rèn)一種藥物能夠使維持治療組患者PFS、OS都獲益，但分層分析結(jié)果也顯示并非所有接受維持治療的患者獲益均等。那么哪些患者是最能從維持治療中真正獲益呢? SATURN（厄洛替尼轉(zhuǎn)換維持治療）研究提供了最明確的信息。受益人群是那些疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）的患者，而那些一線治療獲得疾病緩解（完全緩解（complete response, CR）/部分緩解（partial response, PR）的患者完全沒(méi)有獲益。歐洲藥品管理局認(rèn)為，在這一前提下厄洛替尼維持治療僅限于疾病穩(wěn)定的患者而不是治療有效的患者。這一點(diǎn)至關(guān)重要。因?yàn)檫@個(gè)現(xiàn)象實(shí)質(zhì)上明確了獲益的是那些可能已經(jīng)發(fā)生了疾病進(jìn)展，但按照RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤增長(zhǎng)體積還未達(dá)到20%的患者[11]。大多數(shù)疾病穩(wěn)定的患者實(shí)際上是早期進(jìn)展的患者。合理的假設(shè)是，維持治療的真正獲益者是那些疾病進(jìn)展緩慢但提早接受了二線治療的患者。

表2 進(jìn)展時(shí)對(duì)照組的治療Tab 2 Control arm therapy at progression

另一個(gè)重要問(wèn)題，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）轉(zhuǎn)換維持治療是否有益于EGFR野生型患者也是值得關(guān)注的。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)（INFORM和SATURN研究）明確顯示，酪氨酸激酶活化突變陽(yáng)性患者的PFS與突變陰性患者不同[INFORM研究的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.17，中位PFS為16.6個(gè)月 vs 2.8個(gè)月；而SATURN研究的風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.10]。第三項(xiàng)臨床研究是IIIb期多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估了化療+貝伐珠單抗治療后，應(yīng)用貝伐珠單抗+厄洛替尼對(duì)比貝伐珠單抗+厄洛替尼安慰劑組治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（ATLAS）的安全性和有效性，但該研究結(jié)果還沒(méi)有完全報(bào)道。盡管該研究中患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著獲益，但相比突變型患者并不明顯。總之，EGFR-TKI維持治療EGFR患者僅能獲得微小的獲益。

5 維持治療研究設(shè)計(jì)不能確保對(duì)照組所有患者接受二線治療

這個(gè)問(wèn)題牽涉到維持治療研究設(shè)計(jì)中對(duì)照組患者二線治療介入的時(shí)機(jī)問(wèn)題。我們知道，在大多數(shù)臨床實(shí)踐中，不參加臨床研究的患者在首次發(fā)現(xiàn)臨床或影像學(xué)進(jìn)展時(shí)則有可能就接受二線治療。而在這個(gè)時(shí)候，患者的腫瘤大小可能僅增加了10%-15%，而不是RECIST定義的增加20%。恰恰相反，納入維持治療臨床試驗(yàn)的對(duì)照組患者則必須按照RECIST定義，腫瘤增加到20%后才符合二線治療介入，而此時(shí)患者可能疾病已進(jìn)展到體能狀態(tài)下降、出現(xiàn)合并癥或突然發(fā)生死亡，從而喪失了接受二線治療的機(jī)會(huì)。這是臨床研究設(shè)計(jì)和規(guī)定壓制了常規(guī)臨床實(shí)踐決策而產(chǎn)生的結(jié)果。

我們必須清楚，維持治療（尤其是轉(zhuǎn)換維持治療）并不是一種（有效藥物）治療與無(wú)任何治療的對(duì)照，而實(shí)質(zhì)是回答早期還是晚期應(yīng)用有效二線藥物的問(wèn)題。如果不能保證所有對(duì)照組患者接受二線有效藥物治療是研究設(shè)計(jì)方面一個(gè)嚴(yán)重漏洞。

6 維持治療研究中4個(gè)周期含鉑化療是否已足夠？

晚期NSCLC患者推薦進(jìn)行4個(gè)-6個(gè)周期含鉑化療，在臨床實(shí)踐中應(yīng)用6個(gè)周期方案治療十分常見，因?yàn)樵诘?個(gè)到第6個(gè)周期化療之間常常能觀察到腫瘤的繼續(xù)縮小。迄今所有維持治療的臨床試驗(yàn)均是對(duì)4個(gè)周期含鉑方案治療后的患者進(jìn)行了隨機(jī)分組，卻沒(méi)有證據(jù)顯示6個(gè)周期治療后進(jìn)行維持治療是有益的。所以我們目前觀察到的接受4個(gè)周期含鉑化療后繼續(xù)進(jìn)行維持治療PFS獲益可能與一線治療達(dá)6個(gè)周期的患者獲益是一致的。

表3 持續(xù)維持治療的臨床試驗(yàn)Tab 3 Trails of continuation maintenance chemotherapy

所以今后有必要設(shè)計(jì)一項(xiàng)關(guān)于維持治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，一組患者為4個(gè)周期化療后維持治療，對(duì)照組則為6個(gè)周期化療后休息。當(dāng)然，如有可能6個(gè)周期雙藥化療后維持治療組也應(yīng)考慮，以此設(shè)計(jì)進(jìn)行研究觀察以回答上述問(wèn)題。

7 繼續(xù)維持治療中藥物花費(fèi)與獲益

晚期NSCLC一線4個(gè)周期含鉑化療結(jié)束后，疾病穩(wěn)定以上患者繼續(xù)給予無(wú)鉑藥物治療即繼續(xù)維持治療。與換藥維持治療不同，繼續(xù)維持治療實(shí)質(zhì)上是提出了一線治療的最佳持續(xù)時(shí)間或維持到什么程度最合適這么一個(gè)問(wèn)題。

PARAMOUNT和E4599試驗(yàn)已使得培美曲塞和貝伐珠單抗在化療結(jié)束后繼續(xù)應(yīng)用直至病情進(jìn)展或毒性不能耐受。為了進(jìn)一步提高與改善維持治療的效果，近幾年開展了多項(xiàng)培美曲塞和貝伐珠單抗聯(lián)合進(jìn)行維持治療的研究[12-17]（表3）。雖然觀察終點(diǎn)PFS或OS或多或少改善，結(jié)果陽(yáng)性或陰性，但最讓我們臨床醫(yī)生和患者糾結(jié)的是，在患者、醫(yī)療系統(tǒng)和國(guó)家對(duì)醫(yī)療花費(fèi)關(guān)注逐漸增長(zhǎng)的大背景下，越來(lái)越豪華的維持治療藥物組合、越來(lái)越長(zhǎng)的用藥時(shí)間可能讓患者和醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)不堪重負(fù)。而在此種境況下，評(píng)價(jià)和權(quán)衡維持治療費(fèi)用和獲益比尤為重要！

8 設(shè)計(jì)能客觀評(píng)價(jià)維持治療核心問(wèn)題的臨床試驗(yàn)

鑒于上述提及的目前維持治療研究中存在的種種問(wèn)題，我們需要設(shè)計(jì)合適的研究來(lái)正確評(píng)價(jià)這些方案；首先確定維持治療獲益是否為患者中的某一類人群；另外風(fēng)險(xiǎn)（包括經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)）和效益都要得到明確評(píng)估；在任何治療開始前就進(jìn)行隨機(jī)化，而且必須評(píng)估生活質(zhì)量；一旦非維持治療組患者出現(xiàn)臨床或影像學(xué)進(jìn)展，應(yīng)接受預(yù)先制定的二線治療，以免對(duì)照組由于治療不足而影響試驗(yàn)客觀評(píng)價(jià)。疾病進(jìn)展的判定應(yīng)是常規(guī)臨床實(shí)踐決策，而不是必須根據(jù)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

9 結(jié)語(yǔ)

幾年來(lái)維持治療已走過(guò)化療、小分子靶向、血管靶向、化療聯(lián)合靶向之路，失敗、成功兼具，失望、希望相伴。加之上述諸如在維持治療研究中設(shè)計(jì)缺陷、實(shí)施漏洞、結(jié)果解讀質(zhì)疑等問(wèn)題，臨床醫(yī)師必須清醒認(rèn)識(shí)到，雖然藥物的適應(yīng)證已被管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，但臨床實(shí)踐中不能因此而生搬硬套。維持治療是一種選擇，但不是對(duì)所有患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。未來(lái)應(yīng)該在可能獲益或適合的亞組中選擇患者，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)、合理且獨(dú)立實(shí)施的隨機(jī)臨床研究回答上述質(zhì)疑和困惑，以最終還晚期NSCLC維持治療一個(gè)真實(shí)。