王恒山，李劍飛，覃堅(jiān)妹，朱永濤，葉鰻儀，李亞軍，姚貴陽(yáng)

(廣西師范大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院，藥用資源化學(xué)與藥物分子工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林 541004)

馬來(lái)海松酸二酰亞胺的合成及其構(gòu)象*

王恒山，李劍飛，覃堅(jiān)妹，朱永濤，葉鰻儀，李亞軍，姚貴陽(yáng)

(廣西師范大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院，藥用資源化學(xué)與藥物分子工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林 541004)

以一級(jí)松香與馬來(lái)酸酐的Diels-Alder加成產(chǎn)物馬來(lái)海松酸及其進(jìn)一步甲酯化產(chǎn)物馬來(lái)海松酸甲酯為反應(yīng)原料，制備了1個(gè)新型N-芳香基馬來(lái)海松酸二酰亞胺.化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)元素分析、NMR和MS表征，用COSY，HMQC和HMBC進(jìn)一步對(duì)新型N-芳香基馬來(lái)海松酸二酰亞胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，首次發(fā)現(xiàn)松香背景的衍生物在溶劑中能夠進(jìn)行構(gòu)型的動(dòng)力學(xué)翻轉(zhuǎn)，并利用2D NMR確定了其trans和cis在溶液中的構(gòu)象.

位阻異構(gòu)；馬來(lái)海松酸二酰亞胺；合成；構(gòu)象

現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)深深地受到手性的影響：已經(jīng)證實(shí)，對(duì)映異構(gòu)體在藥代動(dòng)力學(xué)、生物活性和毒性等方面存在很大的差別.例如反應(yīng)停[1-4]和心舒寧[5]的案例，它們不同的對(duì)映異構(gòu)體在實(shí)效和代謝特性上存在截然不同的藥效作用.因此，在藥物開(kāi)發(fā)上解決立體化學(xué)的問(wèn)題成為藥物研究的重點(diǎn)[6-8].

脫氫松香酸是可再生資源松香的眾多異構(gòu)體成分之一.在脫氫松香酸骨架上引入和建構(gòu)雜環(huán)衍生物，合成具有藥理活性和特殊生物特性的化合物是目前重要的研究方向[9-10].現(xiàn)代研究已表明，脫氫松香酸、松脂有許多生物和藥理作用，包括抗腫瘤[9]、抗過(guò)敏[10]、抗炎[11]、殺蟲(chóng)[12]、抗驚厥[13]、抗菌性能[14]，以及降低膽固醇[15]和抑制ATP酶的活性.目前，在脫氫松香酸骨架上引入和建構(gòu)雜環(huán)衍生物，合成具有藥理活性和特殊生物特性的化合物成為重要的研究方向.酰亞胺類(lèi)化合物具有多樣的生物活性[16]，馬來(lái)海松酸二酰亞胺的生物活性也有報(bào)道，但是未見(jiàn)對(duì)于研究脫氫松香酸類(lèi)的位阻異構(gòu)的相關(guān)報(bào)道.筆者在前期對(duì)N-芳環(huán)取代的馬來(lái)海松酸二酰亞胺生物抗腫瘤活性研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)新型N-芳香基馬來(lái)海松酸二酰亞胺具有位阻異構(gòu)現(xiàn)象，并利用2D NMR確定了其trans和cis在溶液中的構(gòu)象.

圖1 N-(5-異喹啉基)-甲酯化馬來(lái)海松酸二酰亞胺的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

N-(5-異喹啉基)-甲酯化馬來(lái)海松酸二酰亞胺的合成路線如圖1所示.

1.1試劑和儀器

試劑：實(shí)驗(yàn)中使用的一級(jí)松香購(gòu)自廣西梧州松脂廠；除特別說(shuō)明之外，固體試劑購(gòu)回后未經(jīng)處理就直接使用；液體試劑均為市售分析純，必要時(shí)進(jìn)行干燥及純化處理.

儀器：BRUKER AVANCE 500 MHz超導(dǎo)核磁共振儀(瑞士，布魯克公司)；ESQUIRE HCT 型質(zhì)譜儀(美國(guó)，布魯克·道爾頓公司)；Nicolet ESP 360 FT-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(美國(guó)，溴化鉀壓片)；WZZ-2B型自動(dòng)旋光測(cè)定儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；WRS-1A數(shù)字熔點(diǎn)儀(上海精密科學(xué)儀器公司)；DLSB-5/20型低溫冷卻液循環(huán)漿(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司).

1.2化合物3和4的合成

4II型：1H NMR (500 MHz，CDCl3)：δ9.29 (s，1H，C1’-H)，8.52 (d，1H，J=6.0 Hz，C3’-H)，8.05 (d，1H，J=7.0 Hz，C8’-H)，7.67 (t，1H，J=8.0 Hz，C7’-H)，7.48 (d，1H，J=7.5Hz，C6’-H)，7.25 (m，1H，J=7.0 Hz，C4’-H)，5.79 (s，1H，C14-H)，3.68 (s，3H，COOCH3-)，3.27 (s，1H，C12-H)，3.14 (dd，J=8.5，3.0 Hz，C21-H)，2.74 (d，1H，J=8.5 Hz，C22-H)，2.56 (d，1H，J=10.5 Hz，C7-Ha)，2.37 (m，1H，J=7.0 Hz，C15-H)，1.70～1.86 (m，4H，C7-Hax，C5-H，C11-Hax，C3-Hax)，1.44～1.63 (m，6H，C9-H，C3-Heq，C6-Hax，C2-H，C1-Heq)，1.31～1.38 (ddd，1H，J=13，5.4，3.0 Hz，C11-Heq)，1.21～1.28 (m，1H，C6-Heq)，1.19 (s，3H，C4-CH3)，1.03～1.10 (m，6H，J=7.0 Hz，C15-2CH3)，1.01 (dt，1H，J=13，5 Hz，C1-Hax)，0.68 (s，3H，C10-CH3);13C NMR (CDCl3，125 MHz)：δ179.33 (C20)，177.75 (C24)，176.45 (C23)，153.10 (C1’)，148.05 (C13)，143.75 (C3’)，132.37 (C5’)，130.69 (C9’)，130.60 (C6’)，129.48 (C8’)，128.45 (C10’)，127.09 (C7’)，125.20 (C14)，115.88 (C4’)，54.92 (C9)，53.04 (C22)，52.18 (CO2CH3)，49.74 (C5)，47.34 (C4)，46.37 (C21)，41.41 (C8)，38.34 (C10)，38.00 (C1)，36.96 (C3)，35.70 (C12)，35.38 (C7)，32.80 (C15)，27.72 (C11)，21.97 (C6)，20.53 (C16)，19.80 (C17)，17.23 (C2)，16.93 (C19)，15.93 (C18)；MS (APCI)m/z：541 (M+H+).

2 結(jié)果與討論

用一級(jí)松香與馬來(lái)酸酐的D-A加成反應(yīng)制得馬來(lái)海松酸(化合物2)，進(jìn)一步制得其甲酯化產(chǎn)物(化合物3)，并以此為原料，通過(guò)在冰醋酸中回流，制得并純化得到光學(xué)純的1個(gè)新型N-芳香基馬來(lái)海松酸二酰亞胺(化合物4)，發(fā)現(xiàn)它在溶劑中能夠進(jìn)行構(gòu)型的動(dòng)力學(xué)翻轉(zhuǎn)，并利用2D NMR確定了trans和cis在溶液中的構(gòu)象(圖1，4I和4II).

圖2 化合物4I的HMBC相關(guān)(H→C)

2.2化合物4的1HNMR

測(cè)定化合物4的1H NMR，其中，具有分子間電子效應(yīng)的N-(5-異喹啉基)-甲酯化馬來(lái)海松酸二酰亞胺(化合物4)，平衡態(tài)trans型和cis型比例及其化學(xué)位移與其他萘胺類(lèi)比較接近.化合物4的局部1H NMR譜圖(于CDCl3)見(jiàn)圖3，清晰地顯示了溶液狀態(tài)時(shí)異物體的存在.

圖3 化合物4的局部1H NMR譜圖

2.3化合物4的COSY，HMQC和HMBC解析

氮雜萘系列二酰亞胺由于有電子效應(yīng)，因此在平衡點(diǎn)trans和cis構(gòu)型比例不同.利用COSY，HMQC和HMBC分別對(duì)化合物4進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)在室溫在CDCl3中達(dá)到平衡態(tài)時(shí)，化合物4的trans型和cis型比例為37.3∶62.7(見(jiàn)圖4—6)，結(jié)果表明化合物4在溶劑中能夠進(jìn)行構(gòu)型的動(dòng)力學(xué)翻轉(zhuǎn).

圖4 化合物4的 圖5 化合物4的 HMQC 圖6 化合物4的 HMBC

3 結(jié)語(yǔ)

以一級(jí)松香與馬來(lái)酸酐的D-A加成反應(yīng)、酯化和酰胺反應(yīng)獲得新型化合物4.對(duì)化合物4的生成機(jī)理進(jìn)行討論，且用COSY，HMQC和HMBC對(duì)化合物4進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，得知化合物4在溶劑中能夠進(jìn)行構(gòu)型的動(dòng)力學(xué)翻轉(zhuǎn)，確定了其trans和cis在溶液中的構(gòu)象.這些研究無(wú)疑給位阻異構(gòu)研究增添了新的元素，在一定程度上給立體化學(xué)的研究提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并將給予不對(duì)稱合成及催化劑研究以新的啟示.

[1] BLASCHKE G,KRAFT H P,FICKENTSCHER K,et al.Chromatographic Separation of Racemic Thalidomide and Teratogenic Activity of Its Enantiomers[J].Arzneimittel Forschung，1979,29(10):1 640.

[2] FABRO S,SMITH R L,WILLIAMS R T.Toxicity and Teratogenicity of Optical Isomers of Thalidomide[J].Nature,1967,215:296-296.

[3] REIST M,CARRUPT P A,FRANCOTTE E,et al.Chiral Inversion and Hydrolysis of Thalidomide:Mechanisms and Catalysis by Bases and Serum Albumin and Chiral Stability of Teratogenic Metabolites[J].Chem. Res. Toxicol.,1998,11:1 521-1 528.

[4] ERIKSSON T,BJORKMAN S,ROTH B,et al.Enantiomers of Thalidomide:Blood Distribution and the Influence of Serum Albumin on Chiral Inversion and Hydrolysis[J].Chirality,1998，10:223-228.

[5] ROUHI A M.Chirality at Work:Drug Developers Can Learn Much from Recent Successful and Failed Chiral Switches[J].Chem. Eng. News,2003,81(18):56-61.

[6] BRINGMANN G,MORTIMER A J P,KELLER P A,et al.Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds[J].Angew. Chem. Int. Ed.,2005,44(34):5 384-5 427.

[7] DOS SANTOS A R,PINHEIRO C,SODERO A C R,et al.Atropisomerism:The Effect of the Axial Chirality in Bioactive Compounds[J].Quim. Nova.,2007,30:125-137.

[8] CLAYDEN J,MORAN W J,EDWARDS P J,et al.The Challenge of Atropisomerism in Drug Discovery[J].Angew. Chem. Int. Ed.,2009,48:6 398-6 401.

[9] YANG Nianyun,LIU Li,TAO Weiwei,et al.Diterpenoids from Pinus Massoniana Resin and Their Cytotoxicity Against A431 and A549 Cells[J].Phytochemistry,2010,71:1 528-1 533.

[10] SU Shulan,WANG TuanJie,CHEN Ting,et al.Cytotoxicity Activity of Extracts and Compounds from Commiphora Myrrha Resin Against Human Gynecologic Cancer Cells[J].Med. Plant. Res.,2011,5:1 382-1 389.

[11] ULUSU N N,ERCIL D,SAKAR M K,et al.Abietic Acid Inhibits Lipoxygenase Activity[J].Phytother. Res.,2002,16:88-90.

[12] TAKAHASHI N,KAWADA T,GOTO T,et al.Abietic Acid Activates Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Q(PPARQ) in RAW264.7 Macrophages and 3T3-L1 Adipocytes to Regulate Gene Expression Involved in Infammation and Lipid Metabolism[J].FEBS Lett.,2003,550:190-194.

[13] YAO Guiyang,YE Manyi,HUANG Rizhen,et al.Synthesis and Antitumor Activity Evaluation of Maleopimaric Acid N-Aryl Imide Atropisomers[J].Bioorg. & Med. Chem. Lett.,2013,23(24):6 755-6 758.

[14] TALEVI A,CRAVERO M S,CASTRO E A,et al.Discovery of Anticonvulsant Activity of Abietic Acid Through Application of Linear Discriminant Analysis[J].Medicinal Chemistry Letters,2007,17:1 684-1 690.

[15] DEGTYARENKO A S,PEHK T,MAKHNACH S A.Salts of 3-Amino-2-Hydroxypropyl Pimarate and Their Biological Activity [J].Vestsi Akad.Navuk BSSR Ser. Khim. Navuk.,1987,5：44-48.

[16] 薛 偉,龔華玉,趙洪菊,等.含苯并噻唑基雙酰胺衍生物的合成與生物活性[J].吉首大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2012,33(5):92-97.

[17] PAN Yingming,YANG Lin,WANG Hengshan,et al.Maleopimaric Acid Trimethyl Ester[J].Acta Cryst. Section E,2006,E62:o5 701-o5 703.

(責(zé)任編輯 易必武)

SynthesisandConformationofMaleopimaricAcidDiimide

WANG Hengshan,LI Jianfei,QIN Jianmei,ZHU Yongtao,YE Manyi,LI Yajun,YAO Guiyang

(Key Laboratory for the Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources,School of Chemistry & Pharmacy of Guangxi Normal University,Guilin 541004,Guangxi China)

Maleopimaric acid (compound 2) was formed by Diels-Alder addition of maleic acid anhydride to resin acid,then maleopimaric acid methyl ester (compound 3) was prepared by esterification of dimethyl sulfate.After maleopimaric acid methyl ester interacting with 5-Aminoisoquinoline,the N-aryl methyl maleopimaric acid diimides (compound 4) was obtained.The structures of all compounds were characterized by elemental analyses,NMR and MS.Atropisomerism was first found in compound 4 in CDCl3,and the proportion of different atropisomer(trans:cis) was calculated by 2D NMR.

atropisomerism;maleopimaric acid diimide;synthesis;conformation

1007-2985(2014)01-0063-05

2013-08-21

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81260472，21101035)；973計(jì)劃前期研究專(zhuān)項(xiàng)(2011CB512005)；廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2011GXNSFD018010，2010GXNSFF013001)

王恒山(1965-)，男，浙江溫州人，廣西師范大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院教授，博士，主要從事手性藥物抗腫瘤活性研究.

O643.1

A

10.3969/j.issn.1007-2985.2014.01.015