雍 康，張傳師，楊慶穩(wěn)

(重慶三峽職業(yè)學(xué)院 動(dòng)物科技系，重慶404155)

犬感染性心內(nèi)膜炎研究進(jìn)展

雍 康，張傳師，楊慶穩(wěn)

(重慶三峽職業(yè)學(xué)院 動(dòng)物科技系，重慶404155)

感染性心內(nèi)膜炎(Infective Endocarditis,IE)是犬的一種致命性疾病，由病原微生物侵入心臟瓣膜或心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞所引發(fā)。細(xì)菌是從病變瓣膜和壁內(nèi)膜組織中分離的主要病原體，因此也稱細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。臨床上，犬患IE并不常見，但一旦發(fā)生，死亡率極高。IE由于病情發(fā)展迅速，缺乏特異性的臨床癥狀，因此早期診斷比較困難。文章主要從發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀、診斷、治療等方面對(duì)犬IE進(jìn)行了綜述，為有效防治該病提供依據(jù)。

犬；感染性心內(nèi)膜炎；發(fā)病機(jī)制；臨床癥狀；診斷；治療

犬IE是細(xì)菌、真菌和其他微生物(如病毒、立克次體、衣原體、螺旋體、心絲蟲等)直接感染而產(chǎn)生心瓣膜或心室壁內(nèi)膜的炎癥[1-2]，多數(shù)病灶累及二尖瓣或主動(dòng)脈瓣，或兩者都累及。三尖瓣很少受到影響，而肺動(dòng)脈瓣幾乎不受影響[3-5]。發(fā)病率在0.05%～6.6%之間，中老年犬(年齡≥4歲)、中型或大型犬多發(fā)。85%～90%發(fā)病犬體重大于15 kg。雄犬比雌犬更易發(fā)生，雄雌發(fā)病比例為2∶1。德國牧羊犬、拳師犬、拉布拉多犬和金毛獵犬多發(fā)。犬IE的病原體包括凝固酶陽性葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、棒狀桿菌屬和豬紅斑丹毒絲菌[6]。此外，巴爾通體(B)屬(即，B.vinsoniiberkhoffii,B.clarridgeiae,B.washoensis)也可引發(fā)犬IE，它在血培養(yǎng)基中無細(xì)菌生長(zhǎng)[7-8]。

1 發(fā)病機(jī)制

正常心內(nèi)壁和瓣膜表面的內(nèi)皮細(xì)胞可以抵抗微生物入侵，一旦遭到損害，微生物就會(huì)趁虛而入，引發(fā)感染[4]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是犬IE形成的第一步，緊接著血小板纖維蛋白沉積，形成一個(gè)供細(xì)菌粘附的血栓贅生物。這種贅生物含有纖維蛋白原、纖維蛋白、血小板蛋白質(zhì)，能與細(xì)菌緊密結(jié)合。機(jī)械損傷(如主動(dòng)脈瓣狹窄或心臟導(dǎo)管插入術(shù)操作)或炎性病變能促進(jìn)細(xì)菌在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)繁殖[4-5]。犬IE的病變發(fā)生于主動(dòng)脈瓣的心室側(cè)和二尖瓣的心房面，這些部位最易受血流量損傷[5]。炎癥誘導(dǎo)整合素內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，整合素能結(jié)合細(xì)菌和纖連蛋白到暴露的細(xì)胞外基質(zhì)。纖連蛋白有利于細(xì)菌與贅生物粘附。這種粘附由微生物表面成分識(shí)別粘合劑基質(zhì)分子(MSCRAMMs)介導(dǎo)，它在某些細(xì)菌的表面表達(dá)。通常導(dǎo)致犬IE的微生物(包括葡萄球菌屬、鏈球菌屬)具有MSCRAMMs的受體，能最大限度與受損瓣膜結(jié)合。這些致命的細(xì)菌可以引起組織因子的產(chǎn)生和誘導(dǎo)血小板聚集，從而形成一個(gè)較大的贅生物病變。鏈球菌產(chǎn)生表面葡聚糖和葡聚糖，它能緊密地與凝結(jié)物結(jié)合在受損瓣膜上。纖維素性贅生物病變?yōu)閺难憾鴣淼募?xì)菌提供了躲避場(chǎng)所，逃避了宿主防御，并給抗生素滲透提供了一個(gè)難以逾越的障礙[9]。極高濃度的細(xì)菌(109～1011菌/克組織)可能積累在贅生物病變上。細(xì)菌分泌的酶會(huì)導(dǎo)致瓣膜組織破壞、腱索斷裂。細(xì)菌還激發(fā)了其他逃避宿主防御的機(jī)制。雖然血小板能釋放抗菌蛋白，但引起犬IE大多數(shù)細(xì)菌能抵抗這些蛋白。細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和巴爾通體可能定植在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)(巴爾通體也可在紅血細(xì)胞內(nèi)定植且不引起溶血)從而逃脫免疫系統(tǒng)檢測(cè)[9]。

2 臨床癥狀

犬IE通常表現(xiàn)出全身性的非特異癥狀，如精神抑郁、乏力、嗜睡、消瘦、厭食、間歇性跛行或移位和/或腦病[10-11]。呼吸急促、呼吸困難、咳嗽可反映左心充血性心力衰竭[10]。許多犬會(huì)發(fā)燒和/或白細(xì)胞增多[10]。與心內(nèi)膜炎有關(guān)的心臟畸形通常是由于瓣膜的結(jié)構(gòu)損傷和功能改變所引起的，如贅生物病變導(dǎo)致瓣膜閉合不全和返流。這種返流可能會(huì)導(dǎo)致容積過載和左側(cè)充血性心臟衰竭，這是一種常見的后遺癥[6]。二尖瓣病變導(dǎo)致血液從二尖瓣處返流，在左心尖可聽到最響亮的收縮期雜音。主動(dòng)脈瓣的贅生物病變可引起主動(dòng)脈瓣狹窄，導(dǎo)致左心基出現(xiàn)收縮期雜音[12]。主動(dòng)脈瓣贅生物也可能導(dǎo)致瓣膜關(guān)閉不全，在舒張期由于瓣膜穿孔，血液泄漏到心室，在左心基可聽到響亮的雜音。室間隔缺損與并發(fā)主動(dòng)脈瓣關(guān)閉也會(huì)出現(xiàn)心內(nèi)雜音，這些雜音可能會(huì)與動(dòng)脈導(dǎo)管的連續(xù)性雜音混淆。聽診舒張期雜音對(duì)診斷犬IE通常很有幫助，因?yàn)橹挥猩贁?shù)病因可導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全[13]。許多非特異性臨床癥狀的出現(xiàn)是由于感染性栓子阻塞了血管和器官。死于IE的犬剖檢后，在脾、腎、左心室、肝、腦、腸和髂動(dòng)脈可以看到栓子，其中腎是栓塞最嚴(yán)重的器官。這些器官發(fā)生梗死后往往導(dǎo)致病犬死前癥狀惡化[14]。膿毒性栓子停留在四肢骨骼肌的血管分支內(nèi)，可導(dǎo)致病犬跛行和關(guān)節(jié)疼痛。栓塞的常見部位是下游的右鎖骨下動(dòng)脈，常導(dǎo)致右肢跛行[6]。

3 診 斷

使用超聲心動(dòng)圖之前，犬IE的診斷依賴臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、白細(xì)胞增多、核左移、新的心臟雜音和血培養(yǎng)陽性[6]。很多病例血液學(xué)表現(xiàn)為單核細(xì)胞增多(大于90%的病例)、貧血和血小板減少。栓塞或菌血癥可能會(huì)出現(xiàn)血清生化異常(如氮質(zhì)血癥或低蛋白血癥或低血糖)[6,10]。繼發(fā)腎小球腎炎后尿液中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)蛋白尿、尿管型和尿沉渣。用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)瓣膜表面贅生物病變對(duì)診斷感染性心內(nèi)膜炎有幫助。大多數(shù)贅生物病變不規(guī)則，回聲加厚或移動(dòng)，有帶蒂腫塊[13]。已報(bào)道超聲心動(dòng)圖的靈敏度高達(dá)90%，但超聲心動(dòng)圖診斷在很大程度上取決于操作者的經(jīng)驗(yàn)和技能以及設(shè)備質(zhì)量[6]。通過超聲心動(dòng)圖檢測(cè)不到小的贅生物病變，不能排除犬IE。因此，臨床癥狀仍然是最重要的診斷工具。血培養(yǎng)可能因?yàn)槲廴径`診，然而，如果是陽性對(duì)診斷犬IE很有用。24 h內(nèi)采集三個(gè)血培養(yǎng)標(biāo)本，采血時(shí)間至少要間隔1 h (危重病犬要超過3 h)。血樣應(yīng)從多個(gè)部位采，沒有使用抗生素治療可以直接采，如果使用，樣品采集應(yīng)在藥物處于谷底水平時(shí)進(jìn)行。巴爾通體病的診斷生前使用血清學(xué)檢測(cè)和死后使用聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)[7-8]。部分IE患者常因血培養(yǎng)陰性、無心臟器質(zhì)性病變、加之不典型的臨床癥狀給IE的早期診斷帶來了困難。波順慶等[15]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清降鈣素原( PCT) 、白細(xì)胞介素6(IL- 6)在IE兔血清中明顯升高，據(jù)此推測(cè)PCT、IL-6 有可能作為對(duì)疑為IE患者的輔助診斷指標(biāo)并對(duì)IE有早期診斷價(jià)值。目前，PCT、IL-6的檢測(cè)還沒有用于臨床，它們能否作為IE的早期診斷指標(biāo)還待近一步研究證實(shí)。

4 治 療

具有殺菌活性的抗生素被認(rèn)為是治療IE患者的金標(biāo)準(zhǔn)[16]。抗生素的應(yīng)用原則包活：用藥要早、劑量要足、療程宜長(zhǎng)、聯(lián)合用藥等[17]。細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn)有助于選擇適當(dāng)?shù)目股?。然而，在大多?shù)情況下，抗生素治療先于細(xì)菌培養(yǎng)。重癥病例，可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素?？咕幬锟梢愿鶕?jù)最可能引起菌血癥的微生物選擇[18]。懷疑是革蘭氏陽性菌感染，使用青霉素型劑(如氨芐青霉素，阿莫西林)，增強(qiáng)青霉素類藥物(如替卡西林加克拉維酸)或第一代(如頭孢唑啉)或第二代頭孢菌素。如果是革蘭氏陰性菌，使用氨基糖苷類(如丁胺卡那霉素，慶大霉素)或氟喹諾酮類藥物(如恩諾沙星)[4]。近年來，開發(fā)了一批新藥，如達(dá)托霉素、頭孢洛林，它們對(duì)耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的金黃色葡萄球菌有高效且不易產(chǎn)生耐藥性，被用來治療人IE[16,19]，但其能否治療犬IE至今未見報(bào)道。其他部位沒有感染的重病犬，應(yīng)使用青霉素類和氨基糖苷類或氟喹諾酮類藥物聯(lián)合給藥。犬腎損害禁止使用氨基糖苷類，可以選擇氟喹諾酮類或頭孢菌素類。厭氧菌可選擇克林霉素或甲硝唑。懷疑巴爾通體感染性心內(nèi)膜炎時(shí)，多西環(huán)素或阿奇霉素是合理的選擇[20]。藥物的具體選擇見表1。犬IE的一個(gè)關(guān)鍵特征是定植在瓣膜贅生物的細(xì)菌躲避了抗生素的治療。腸外治療，殺菌劑必須達(dá)到非常高的血清濃度。理想情況下，治療應(yīng)持續(xù)數(shù)周，但延長(zhǎng)治療可能是一個(gè)不現(xiàn)實(shí)的選擇。靜脈注射治療1～2周直到犬臨床癥狀穩(wěn)定后改用皮下或口服維持治療。除了抗生素治療，對(duì)充血性心力衰竭、酸堿失衡、體液和電解質(zhì)失衡的治療也很重要[9]。患左心充血性心力衰竭犬(心內(nèi)膜炎最常見的死亡原因)，使用利尿劑(如速尿)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如依那普利，苯那普利)，地高辛聯(lián)合治療能成功解決水腫和增加心輸出量。負(fù)荷還原劑(如氨氯地平、硝普鈉或肼屈嗪)，可使通過主動(dòng)脈返流進(jìn)入左心室或通過二尖瓣返流進(jìn)入左心房的血液最小化。血壓的監(jiān)測(cè)是必不可少的，特別是當(dāng)結(jié)合負(fù)荷還原劑使用時(shí)。減少傷口/膿腫持續(xù)刺激或新的感染同樣重要，避免靜脈和導(dǎo)尿管多種或長(zhǎng)時(shí)間的使用?；加形创_診的感染性心內(nèi)膜炎犬有時(shí)會(huì)被錯(cuò)誤地使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。雖然糖皮質(zhì)激素可能會(huì)使前1～2 d的臨床癥狀改善，但隨后會(huì)使病情惡化。糖皮質(zhì)激素不利于預(yù)后，因此禁止使用。使用抗凝治療預(yù)防血栓已有研究，但它似乎沒有益處，可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。

表1 治療犬IE適當(dāng)?shù)目股剡x擇[6]Table 1 Appropriate antibiotic selection for treatment of canine IE

5 預(yù) 后

犬IE多預(yù)后不良，尤其是炎癥發(fā)生在主動(dòng)脈瓣時(shí)，一系列病例結(jié)果顯示，主動(dòng)瓣感染的犬在第1周內(nèi)有33%的死亡率，5個(gè)月內(nèi)死亡率高達(dá)92%[9]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈瓣發(fā)生炎癥的犬中位生存期只有3d，而二尖瓣發(fā)生炎癥的犬中位生存期為476 d[21]。由巴爾通氏體屬所引發(fā)的IE犬生存時(shí)間短，因?yàn)榇瞬≡瓗缀踔粨p害主動(dòng)脈瓣[9,22]。存活率低的原因之一是清除感染的贅生物有難度，即使是瓣膜殺菌成功，瓣膜瘢痕往往會(huì)導(dǎo)致明顯的血液返流、容量超負(fù)荷和充血性心力衰竭[6]。充血性心力衰竭往往導(dǎo)致犬急性死亡。其他引發(fā)死亡的危險(xiǎn)因素包括糖皮質(zhì)激素治療前，存在血小板減少癥，高血清肌酐濃度，腎的并發(fā)癥與血栓栓塞性疾病[4，10]。在治療的第一周引起犬死亡在其他原因包括腎功能衰竭、肺出血和嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[9]。

6 結(jié) 語

犬IE是一種罕見的、不易診斷的疾病，中老年犬、大型犬多發(fā)；任何年齡、性別、品種的犬都可能發(fā)生。它主要危害二尖瓣和主動(dòng)脈瓣，可導(dǎo)致嚴(yán)重的瓣膜功能不全和充血性心臟衰竭。其他嚴(yán)重的臨床后遺癥包括血栓栓塞、免疫介導(dǎo)性疾病(如免疫介導(dǎo)的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎)、心律失常、腎功能衰竭、腦血管病變。最常見的病原體為葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌和假單胞菌屬。這種疾病的診斷應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖檢查、血液培養(yǎng)綜合進(jìn)行。犬IE往往是致命的，及時(shí)有效的治療可以減少死亡率。長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療很有必要，最好在1或2周靜脈注射抗生素治療后繼續(xù)口服抗生素6或8周。近年來，由于手術(shù)治療的開展，使人IE的病死率明顯降低。但犬IE的手術(shù)治療至今未見報(bào)道。此外，一些治療人IE的新藥(如達(dá)托霉素)也相繼出現(xiàn)。

[1]肖啟福.犬心絲蟲的診斷[J].畜禽業(yè),2013(4):97.

[2]吳泉明,胡辛蘭.26例感染性心內(nèi)膜炎瓣膜贅生物病原菌分布及耐藥性分析[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2011,29(6):589-592.

[3]Nakamura R K,Zimmerman S A,Lange A J,et al.Isolation of methicillin-resistant Staphylococcus lugdunensis in a dog with endocarditis[J].J Vet Cardiol,2012,14(4):531-536.

[4]Ferro J M,Fonseca A C.Infective endocarditis[J].Handb Clin Neurol,2014: 119: 75-91.

[5]Hoen B,Duval X.Clinical practice.Infective endocarditis[J].N Engl J Med,2013,368(15): 1 425-1 433.

[6]Peddle G,Sleeper M M.Canine bacterial endocarditis: a review[J].J Am Anim Hosp Assoc,2007,43(5):258-263.

[7]Watt G,Pachirat O,Baggett H C,et al.Infective endocarditis in northeastern Thailand[J].Emerg Infect Dis,2014,20(3):473-476.

[8]D?upová O,Peková S,Sojková N,et al.Infective endocarditis due to Bartonella quintana: a severe disease and underdiagnosed etiology[J].Folia Microbiol (Praha),2013,58(6):491-494.

[9]Macdonald K.Infective Endocarditis in Dogs: Diagnosis and Therapy[J].Vet Clin North Am Small Anim Pract,2010,40(4):665-684.

[10]Sykes J E,Kittleson M D,Chomel B B,et al.Clinicopathologic findings and outcome in dogs with IE: 71 cases (1992-2005) [J].J Am Vet Med Assoc,2006,228:1 735-1 747.

[11]Sykes J E,Kittleson M D,Pesavento P A,et al.Evaluation of the relationship between causative organisms and clinical characteristics of infective endocarditis in dogs: 71 cases (1992-2005) [J].J Am Vet Med Assoc,2006,228:1 723-1 734.

[12]Wall M,Calvert C A,Greene C E.Infective endocarditis in dogs[J].Compend Contin Educ Pract Vet,2002,24:614-625.

[13]Peddle G D,Drobatz K J,Harvey C E,et al.Association of periodontal disease,oral procedures,and other clinical findings with bacterial endocarditis in dogs[J].J Am Vet Med Assoc,2009,234:100-107.

[14]Perez C,Fujii Y,Fauls M,et al.Fatal aortic endocarditis associated with community-acquired Serratia marcescens infection in a dog [J].J Am Anim Hosp Assoc,2011,47(2):133-137.

[15]波順慶,韓繼媛,田兆興.血清降鈣素原和白細(xì)胞介素6 對(duì)感染性心內(nèi)膜炎早期診斷的實(shí)驗(yàn)研究[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2005,34 (5):564-567.

[16]劉 浩,許 茜,白 楠,等.感染性心內(nèi)膜炎治療新藥--達(dá)托霉素[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2010,26(6):462-465.

[17]張洪欽.感染性心內(nèi)膜炎抗生素治療分析[J].海峽藥學(xué),2009,21(4):156.

[18]Al-Omari A,Cameron D W,Lee C,et al.Oral antibiotic therapy for the treatment of infective endocarditis: a systematic review[J].BMC Infect Dis,2014,13(14):140.

[19]Almirante B,Pericás J M,Miró J M.Role of ceftaroline fosamil in the treatment of bacteremia and infectious endocarditis[J].Enferm Infecc Microbiol Clin,2014,32 (2):44-53.

[20]Raoult D,Fournier P E,Vandenesch F,et al.Outcome and treatment of Bartonella endocarditis[J].Arch Intern Med,2003,163:226-230.

[21]MacDonald K A,Chomel B B,Kittleson M,et al.A prospective study of canine IE in northern California (1999-2001): emergence of Bartonella as a prevalent etiologic agent[J].J Vet Intern Med,2004,18:56-64.

[22]Aslangul E,Goulvestre C,Mallat Z,et al.Human bartonella infective endocarditis is associated with high frequency of antiproteinase 3 antibodies[J].J Rheumatol,2014,41(2): 408- 410.

ResearchProgressonInfectedEndocarditisinDogs

YONG Kang，ZHANG Chuan-shi，YANG Qing-wen
(DepartmentofAnimalScienceandTechnology，ChongqingThreeGorgesVocationalCollege，Chongqing404155，China)

Infective endocarditis (IE) is known as a fatal disease to dogs caused by pathogenic microorganisms invasion into the heart valves or endocardial endothelial cells.Bacteria are the main pathogens isolated from diseased valves and intima tissue,also known as bacterial endocarditis.Clinical infective endocarditis to dogs are not commonly seen,but the mortality rate is very high once infected.Early diagnosis of IE is difficult due to the rapid progression of the disease and shortage of specific clinical symptoms.The study mainly reviewed IE in aspects of pathogenesis,clinical symptoms,diagnosis,treatment and so on for the effective control of the disease.

dog; IE; pathogenesis; clinical symptom; diagnosis; treatment

2014-04-11，

2014-05-01

雍 康(1984-)，男，陜西洋縣人，碩士，講師，主要從事臨床獸醫(yī)學(xué)教學(xué)和科研。E-mail:yongkangkang@126.com

S811.6

A

1005-5228(2014)07-0087-04