蔣鳳蓮　施為建　鞠文東等

[摘要] 目的 分析原發(fā)性乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL）的臨床特點(diǎn)及預(yù)后，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。方法收集并回顧性分析中山市博愛(ài)醫(yī)院2001年1月～2012年12月收治的原發(fā)性乳腺淋巴瘤臨床資料和治療情況。結(jié)果 病理均是B 細(xì)胞性來(lái)源（25/25），彌漫大B 細(xì)胞型占61.5%（16/25）。本組患者總的5年生存率分別為44%，含有手術(shù)治療模式較無(wú)手術(shù)治療模式的5年生存時(shí)間、5年局部控制率、5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)顯著差異（P>0.05）；含有放療模式治療較無(wú)放療治療模式的5年生存時(shí)間、5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)顯著差異（P>0.05），但是5年局部控制率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；含有化療治療模式較無(wú)化療治療模式的5年生存時(shí)間、5年局部控制率無(wú)顯著差異（P>0.05），但5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 腫瘤分期及病理類(lèi)型與PBL預(yù)后相關(guān)，局部放療有助于提高局部控制率，化療有助于提高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率，手術(shù)聯(lián)合放、化療是較合理的治療方案。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性乳腺淋巴瘤；臨床特點(diǎn)；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）23-0141-04

[Abstract] Objective To improve the recognition and management of primary breast lymphoma（PBL） by discussing the clinical pathological characteristics and the prognosis of PBL. Methods The clinical and treatment records of PBL patients admitted in Boai hospital of zhongshan from January 2001 to December 2012 were analyzed. Results All cases were B-cell origin（25/25）， 61.5 %（16/25）were diffuse large B-cell lymphoma origin， The 5-year overall survival was 44%. There were no significant difference in the 5-year overall survival rates， 5-year local control rates and 5-year distant control rates in patient treatment with any surgery compared with no-Surgery（P>0.05）.There were no significant difference in the 5-year overall survival rates and 5-year distant control rates in patient treatment with any RT compared with no-RT（P>0.05），but the 5-year local control rates was significantly different（P<0.05）；There were no significant difference in the 5-year overall survival rates and 5-year local control rates in patient treatment with any chemotherapy compared with no-chemotherapy（P>0.05）. but the 5-year distant control rates was significant different（P<0.05）. Conclusion The prognosis of PBL is related with the clinical stage and pathological type. Radiotherapy and chemotherapy respectively promote the local control and distant control. The optimal treatment is surgery combined with chemotherapy and/or radiotherapy.

[Key words] Primary breast lymphoma；Clinical features；Prognosis

結(jié)外淋巴瘤約占非何杰金淋巴瘤的1/4，原發(fā)乳腺淋巴瘤約占乳腺惡性腫瘤的0.004%～1%，非何杰金淋巴瘤不超過(guò)1%[1]。許多研究表明，原發(fā)乳腺淋巴瘤與乳腺癌臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)相似，無(wú)痛性腫塊、淋巴結(jié)侵犯，但是兩者的治療是截然不同的。本文旨在回顧性分析我院2001年1月～2012年12月收治的原發(fā)性乳腺淋巴瘤臨床特點(diǎn)、治療結(jié)果及預(yù)后因素，為今后的診斷與治療提供參考。

1資料與方法

1.1 臨床資料

收集我院2001年1月～2012年12月初治的PBL患者25例，所有患者均有詳細(xì)臨床資料，確診須依靠病理，所有患者均為女性，年齡24～86歲，中位年齡42歲， 1例雙側(cè)乳腺淋巴瘤，病變局限乳腺，16例病變?yōu)橛覀?cè)乳腺，8例病變?yōu)樽髠?cè)乳腺，6例有局域淋巴結(jié)腫大，其中4例腋窩淋巴結(jié)腫大，2例鎖骨上淋巴結(jié)腫大，無(wú)病人妊娠或是哺乳，腫塊大小1.5 ～20 cm，中位大小4 cm。所有病例均由本院信息科進(jìn)行電話隨訪，按反饋情況記錄生存情況及死亡原因。原發(fā)性乳腺淋巴瘤需與非原發(fā)性相區(qū)別，根據(jù)Wiseman and Liao[2]常規(guī)引用診斷標(biāo)準(zhǔn)：乳腺腫塊經(jīng)病理學(xué)+細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性淋巴瘤（以往無(wú)其他部位淋巴瘤史，乳腺是首發(fā)部位，同時(shí)或隨后可以有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)累及， 但當(dāng)累及的淋巴結(jié)大而乳腺腫塊小或腫塊位于腋尾，則考慮淋巴結(jié)起源的惡性淋巴瘤，同時(shí)不存在廣泛播散的淋巴組織增生性疾?。?。所有病理標(biāo)本來(lái)源于針細(xì)或是腫塊活檢、乳腺腫塊切除或是全乳切除。本病須行胸片檢查、腹部B超檢查、乳腺鉬靶、CT（或是PET/CT）、外周血象、生化、LDH、骨髓檢查以排除其他部位淋巴瘤繼發(fā)浸潤(rùn)乳腺的可能，按Ann Arbor臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期14例，Ⅱ期6例，Ⅲ期3例，Ⅳ期2例。其中骨髓侵犯2例。endprint

1.2 治療

初始治療時(shí)8例術(shù)中冰凍提示惡性腫瘤，接受了乳腺癌改良根治術(shù)。1例行雙乳切除，術(shù)后病理確診淋巴瘤。4例術(shù)中冰凍切片提示淋巴瘤，2例行單純病灶切除，2例行病灶及腋窩淋巴結(jié)清掃。12例在腫塊活檢或穿刺活檢診斷淋巴瘤后未進(jìn)行根治手術(shù)或腫塊切除手術(shù)。3例診斷明確后因經(jīng)濟(jì)原因未進(jìn)一步治療，22例診斷明確后接受進(jìn)一步治療。3例單純放療，9例行放療+化療，10例單純化療。9例接受CHOP（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、強(qiáng)的松）方案化療，其中7例接受R+CHOP（利妥苷單抗+環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、強(qiáng)的松）方案化療，1例接受不含蒽環(huán)類(lèi)CVP（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）方案化療，1例伯基特淋巴瘤接受CODOX-M（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、大劑量甲氨喋呤）方案化療，1例套細(xì)胞淋巴瘤接受HyperCVAD（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松與大劑量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替）化療，所有患者均接受3～6周期化療。2例接受預(yù)防性鞘注化療，6例單純胸前區(qū)放療，2例胸前區(qū)放療+腋窩放療，4例胸前區(qū)放療+腋窩放療+鎖骨上淋巴結(jié)引流區(qū)放療，劑量為38～50 Gy，沒(méi)有患者進(jìn)行預(yù)防性顱腦放療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

按照淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）定義所有的病灶證據(jù)均消失；部分緩解（PR）定義淋巴結(jié)縮小，沒(méi)有新病灶；穩(wěn)定（SD）定義達(dá)不到CR/PR或PD的標(biāo)準(zhǔn)；疾病復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展（PD）定義任何新增加的病灶或者原病灶直徑增大≥50%。維持時(shí)間不少于28 d?？偵鏁r(shí)間指首次確診至死亡或者末次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件包，以Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。病例特征比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理診斷

全部病理類(lèi)型按照WHO 2001淋巴瘤分類(lèi)系統(tǒng)劃分，25例患者的病理組織切片全部經(jīng)過(guò)HE染色進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)診斷，所有病例經(jīng)免疫組化診斷非霍奇金淋巴瘤（NHL）。全B細(xì)胞標(biāo)記CD20 和CD79 a陽(yáng)性，均是B細(xì)胞來(lái)源，2例表達(dá) bcl-2，1例表達(dá)bcl-6。全T細(xì)胞標(biāo)記（CD45RO）陰性，Ki-67增殖指數(shù)50%～95%。白細(xì)胞共同抗原LCA均陽(yáng)性表達(dá)；上皮膜抗原EMA均陰性表達(dá)。低度惡性淋巴瘤6例，其中1～2級(jí)濾泡性淋巴瘤2例，3例黏膜相關(guān)性淋巴瘤，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤1例；中-高度惡性淋巴瘤19例，其中套淋巴瘤1例，伯基特淋巴瘤1例，3級(jí)濾泡性淋巴瘤1例，彌漫大B淋巴瘤16例。

2.2 治療效果及生存時(shí)間

19例接受化療患者首次治療后17例達(dá)到完全緩解，CR率89.5%（17/19），1例PR，1例PD。25例患者1年生存率92.7%（23/25），2年生存率76%（19/25），5年生存率44%（11/25），5年局部控制率36%（9/25），5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率40%（10/25）。隨訪時(shí)間0.6～11年，中位隨訪時(shí)間42個(gè)月，中位生存時(shí)間48個(gè)月，無(wú)病生存期0.3～8年。含有手術(shù)模式治療較無(wú)手術(shù)治療模式的5年生存率、5年局部控制率、5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)顯著差異（P>0.05）；含有放療模式治療較無(wú)放療治療模式的5年生存率、5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)差異顯著（P>0.05）， 但是5年局部控制率差異顯著（P<0.05）；含有化療模式治療較無(wú)化療治療模式的5年生存率、5年局部控制率無(wú)顯著差異（P>0.05）， 但5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1、2）。13例接受手術(shù)治療患者中4例在2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，12例未行手術(shù)治療患者中3例在2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.748）。5年11例存活，14例死亡，其中因腦浸潤(rùn)死亡的6例；骨髓浸潤(rùn)死亡4例；腹腔淋巴結(jié)浸潤(rùn)死亡3例；縱隔淋巴結(jié)浸潤(rùn)死亡1例；6例腦浸潤(rùn)死亡患者5例是彌漫大B淋巴瘤，1例伯吉特淋巴瘤，均是中-高度惡性淋巴瘤。

2.3 預(yù)后因素

本研究對(duì)患者的年齡、病理類(lèi)型、腫塊大小、分期、手術(shù)方式、化療以及放療等因素進(jìn)行了單因素分析，結(jié)果顯示低度惡性淋巴瘤總的5年生存率83.3%（5/6），中-高度惡性的淋巴瘤5年生存率是31.6%（6/19），兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026），ⅠE+ⅡE 5年生存率為55%（11/20），ⅢE+ⅣE 5年生存率為0（0/5），兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027），提示腫瘤預(yù)后與分期和病理類(lèi)型密切相關(guān)，提示低度惡性淋巴瘤生存時(shí)間較中-高度惡性淋巴瘤長(zhǎng)，惡性程度越高，分期越晚，預(yù)后越差。見(jiàn)表1。

3 討論

大部分原發(fā)性乳腺淋巴瘤表現(xiàn)為單發(fā)、無(wú)痛性、活動(dòng)的乳房腫塊，常規(guī)乳腺鉬靶可以看到乳腺淋巴瘤腫塊，但是很難與乳腺癌區(qū)別，25例患者中16例首先通過(guò)乳腺鉬靶發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊，初始治療時(shí)8例術(shù)中冰凍提示惡性腫瘤，接受了乳腺癌改良根治術(shù)，1例行雙乳切除，術(shù)后病理確診淋巴瘤，4例術(shù)中冰凍切片提示淋巴瘤，可見(jiàn)冷凍切片病理診斷原發(fā)性乳腺淋巴瘤價(jià)值有限。

Hugh 等[3]提出了兩種類(lèi)型的乳腺淋巴瘤，描述了兩種不同臨床類(lèi)病理類(lèi)型淋巴瘤，一種是年輕女性，病理上是Burkitt 或是類(lèi) Burkitt 病變，雙側(cè)的病變淋巴瘤，常伴隨懷孕或是哺乳期，進(jìn)展快，很快侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)、卵巢、內(nèi)分泌臟器、胃腸道，但是很少有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。一種是老年女性，單側(cè)病變，病程與乳腺癌相似。我們的病例中，無(wú)妊娠或是哺乳期患者，但是有1例雙側(cè)類(lèi) Burkitt 病變患者，病情進(jìn)展快，緩解期短，很快顱內(nèi)轉(zhuǎn)移死亡。國(guó)外報(bào)道原發(fā)乳腺淋巴瘤最常見(jiàn)彌漫大B淋巴瘤[4]，占40%～70%，我們的病人中彌漫大B淋巴瘤占61.5%（16/25），與國(guó)外報(bào)道相符，國(guó)外報(bào)道黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）也常見(jiàn)，占0～40%，常見(jiàn)老年患者，而且認(rèn)為這類(lèi)病變可能是自身免疫過(guò)程中乳腺淋巴組織病變導(dǎo)致或是發(fā)生于乳腺內(nèi)淋巴組織瘤性增生惡變， 惡性程度較低，常在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)只在原部位復(fù)發(fā)或累及其他具有黏膜相關(guān)淋巴細(xì)胞的部分，而不播散到局部淋巴結(jié)，局部治療效果良好，無(wú)需全身化療。我們的病例中3例黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALT），但是均是老年女性，未發(fā)現(xiàn)有免疫性疾病，可能與我們標(biāo)本量少有關(guān)，治療主要術(shù)后局部放療，未見(jiàn)局部復(fù)發(fā)。T細(xì)胞性淋巴瘤少見(jiàn)，本組病例中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)T淋巴瘤。endprint

目前對(duì)本病的治療尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方法[5]，和其他部位淋巴瘤治療一樣，應(yīng)用包括手術(shù)、放療和（或）化療的綜合治療模式，手術(shù)治療乳腺淋巴瘤始于1990年[6]，但只有12%患者通過(guò)單獨(dú)手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他治療，現(xiàn)在大部分研究表明手術(shù)切除病灶病人未能受益[6，7]，本研究25例病例中，13例接受手術(shù)治療患者中4例在2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，12例未行手術(shù)治療患者中3例在2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.748），提示手術(shù)并未顯著減少乳腺淋巴瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

PBL雖然原發(fā)于乳腺，但是本病具有明顯遠(yuǎn)處播散的特點(diǎn)，是主要死亡原因，因此化療為本病治療的重點(diǎn)。國(guó)外文獻(xiàn)[7]推薦進(jìn)展B細(xì)胞原發(fā)性乳腺淋巴瘤化療含有蒽環(huán)類(lèi)及利妥昔單抗的藥物，因CHOP方案的致死性不良發(fā)生率較其他化療方案低，而且PBL以B來(lái)源細(xì)胞為主，R+HOP仍作為標(biāo)準(zhǔn)化療方案， 我們的研究中患者以彌漫大B為主，化療方案以含有CHOP方案為主，進(jìn)行化療的5年生存率52.6%（10/19），無(wú)化療患者5年生存率16.7%（1/6），兩者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.122），但是化療患者5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率是52.6%（10/19），非化療患者5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為0（0/6），兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022），提示化療可提高疾病控制率。

國(guó)外推薦PBL放療劑量38～45 GY[8，9]， 認(rèn)為一般低級(jí)別的病變放療野很少出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但是高級(jí)別在放療野容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)報(bào)道，化療后未行放療或放射劑量<35 Gy者，容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，而進(jìn)行放療且劑量>45 Gy者，無(wú)一例復(fù)發(fā)[10]，我們病例放療劑量在38～50 GY，1例彌漫大B淋巴瘤局部復(fù)發(fā)，2例超過(guò)60歲的低度惡性淋巴瘤患者，1例濾泡性淋巴瘤（1級(jí)），1例黏膜相關(guān)淋巴瘤給予單純放療，局部未見(jiàn)復(fù)發(fā)，含有放療方案治療5年局部控制率58.3%（7/12），無(wú)放療方案5年局部控制率15.3%（2/13），兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示放療對(duì)于提高局部控制具有重要意義，同時(shí)提示對(duì)于中-高度惡性淋巴瘤更加注重放療。

目前在侵襲性乳腺淋巴瘤中樞淋巴瘤復(fù)發(fā)率12%[2]，其他文獻(xiàn)報(bào)道是3%～27%，鞘內(nèi)化療或是全腦放療預(yù)防顱內(nèi)淋巴瘤存在爭(zhēng)議，因?yàn)闆](méi)有資料顯示預(yù)防性鞘內(nèi)化療或是全腦放療病人未受益[11]。我們觀察病例中6例腦浸潤(rùn)死亡，這6例患者的病理類(lèi)型均為侵襲性淋巴瘤，均接受了腫塊切除術(shù)和術(shù)后4～6個(gè)療程的化療，化療后獲得緩解，未接受放療。因此，中高度惡性淋巴瘤類(lèi)型的PBL可能較易于發(fā)生CNS復(fù)發(fā)。發(fā)生CNS復(fù)發(fā)后臨床進(jìn)展迅速，我們觀察到復(fù)發(fā)后中位生存時(shí)間是5個(gè)月。但是我們觀察到開(kāi)始用利妥昔單抗治療的8例患者沒(méi)有出現(xiàn)中樞復(fù)發(fā)，考慮可能與利妥昔單抗提高疾病控制率有關(guān)。

乳腺淋巴瘤的生存率報(bào)道不一，文獻(xiàn)報(bào)道5年生存率是 43%～85%[12，13]，大部分文獻(xiàn)顯示5年生存率與腫瘤分期及病理類(lèi)型有關(guān)，Wong等[14]文獻(xiàn)報(bào)道5年總的生存率是70%，低度惡性淋巴瘤91%，中-高度惡性的淋巴瘤5年生存率是53%，本組總的5年生存率為44%（11/25），低度惡性淋巴瘤83.3%（5/6），中-高度惡性的淋巴瘤5年生存率是31.6%（6/19），本組5年生存率低，考慮與病例數(shù)少有關(guān)，有待進(jìn)一步研究，本組ⅠE+ⅡE 5年生存率是55%，ⅢE+ⅣE5年生存率是0%，提示腫瘤預(yù)后與分期和病理類(lèi)型密切相關(guān)，同國(guó)外報(bào)道一致。

PBL是一種獨(dú)立的疾病，發(fā)生率低，治療模式尚未統(tǒng)一，我們的體會(huì)是多為單側(cè)發(fā)病，且右側(cè)為多，病理類(lèi)型主要為彌漫性大B細(xì)胞型。局部放療有助提高局部控制率，化療有助提高疾病控制率，術(shù)后聯(lián)合放、化療是較合理的治療方案。

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（收稿日期：2014-03-10）endprint

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（收稿日期：2014-03-10）endprint

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