鄭靜怡，童本定，丁選勝*，吳 楠(.中國藥科大學(xué)，南京 0009；.江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京 0009)

神經(jīng)病理性疼痛是一種由神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或功能紊亂引起的疼痛[1]。它常表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺超敏、異常性疼痛和感覺異常等[2]。按照病因可將其分為三叉神經(jīng)痛、中樞神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛、癌性神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛等。神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前臨床上治療效果仍不理想，部分患者疼痛難以緩解[3]。三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、阿片類藥物等是治療神經(jīng)病理性疼痛的主要藥物。但這些藥物只能使50%左右的患者疼痛緩解30%～50%[4]。因此，繼續(xù)研究治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物依然十分重要。普瑞巴林是繼加巴噴丁之后新一代的抗驚厥藥物，近年來研究發(fā)現(xiàn)其可用于治療神經(jīng)病理性疼痛。但由于普瑞巴林進(jìn)入臨床使用時(shí)間較短，仍未被廣泛使用。因此，本文采用Meta分析方法評價(jià)普瑞巴林治療神經(jīng)病理性疼痛的有效性和安全性，為臨床使用提供參考依據(jù)。

1 資料

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：神經(jīng)病理性疼痛患者；②研究類型：隨機(jī)對照研究(randomized controlled trials，RCTs)；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用普瑞巴林，對照組使用安慰劑

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物試驗(yàn)或體外試驗(yàn)；②非隨機(jī)對照試驗(yàn)；③對照組使用臨床常用鎮(zhèn)痛藥物。

1.3結(jié)局指標(biāo) ①有效性指標(biāo)：主要是疼痛強(qiáng)度(使用數(shù)字分級法NRS或視覺模擬評分法VAS評估)，次要是疼痛對睡眠的影響程度評分(使用數(shù)字分級法NRS評估)；②安全性指標(biāo)：發(fā)生藥品不良事件的例數(shù)。

2 方法

2.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Clinical Trials Register、Elsevier、Springer Link、OVID、John Wiley、Google Scholar、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識平臺。檢索起始時(shí)間為從建庫開始至2013年8月。以“pregabalin”、“neuropathic pain”、“neuralgia”、“randomized”、“controlled”、“普瑞巴林”、“神經(jīng)病理性疼痛”、“隨機(jī)”、“對照”為詞名進(jìn)行檢索。同時(shí)從相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)中檢索符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

2.2納入文獻(xiàn)的篩選及資料提取 由兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲取文獻(xiàn)的題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位研究者交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果，若有分歧則通過討論決定。

由兩位研究者按照研究的特點(diǎn)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表。兩位研究者獨(dú)立提取和錄入數(shù)據(jù)，并進(jìn)行交叉核對，不同意見則通過討論處理。

2.3質(zhì)量評價(jià) 由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)并交叉核對，如遇分歧通過討論解決。

納入研究的質(zhì)量按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊4.2.2版所推薦的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)[5]：(1)采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確；(2)是否采用盲法，對哪些人實(shí)施了盲法；(3)有無失訪和退出，是否采用意向性分析；(4)是否隱藏分配表，分配的隱藏是否充分。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)共分為A、B和C 3個(gè)級別，其評級方法見表1。

表1 Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)方法

2.4統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)，所有效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。對納入研究采用χ2值檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性。若P>0.05或I2<50%，則多個(gè)研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.05或I2>50%，則研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

3 結(jié)果

3.1研究描述 輸入檢索詞后，共檢索到中英文獻(xiàn)495篇，排除重復(fù)后剩余351篇。通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，初篩后剩余44篇。再根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終篩選出12篇隨機(jī)對照試驗(yàn)。12項(xiàng)研究共納入2 408人。各研究的信息及質(zhì)量評價(jià)見表2。

表2 納入研究的文獻(xiàn)及質(zhì)量評價(jià)

表2(續(xù)) 納入研究的文獻(xiàn)及質(zhì)量評價(jià)

注：若將普瑞巴林分成多個(gè)不同劑量的試驗(yàn)組，則依據(jù)Cochrane的推薦方案，將多個(gè)不同劑量的試驗(yàn)組合并成1個(gè)。

3.2Meta分析結(jié)果

3.2.1患者疼痛強(qiáng)度的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P<0.000 01,I2=99%，故12項(xiàng)RCT之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。森林圖(圖1)顯示，試驗(yàn)組疼痛強(qiáng)度顯著小于對照組。

圖1 患者疼痛強(qiáng)度的隨機(jī)效應(yīng)模型分析

發(fā)表偏倚分析：對12項(xiàng)RCT做漏斗圖，顯示圖形較對稱，且集中在中部，表明12項(xiàng)RCT之間不存在發(fā)表偏倚。

敏感性分析：在排除質(zhì)量較低(質(zhì)量評價(jià)為B)的文獻(xiàn)后，重新進(jìn)行Meta分析，森林圖顯示，試驗(yàn)組疼痛強(qiáng)度顯著小于對照組。表明Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

3.2.2疼痛對睡眠影響程度的Meta分析 12項(xiàng)RCT中有4項(xiàng)描述了疼痛對睡眠影響程度，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.003，I2=79%，故4項(xiàng)RCT之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。森林圖(圖2)顯示，試驗(yàn)組睡眠受影響強(qiáng)度顯著小于對照組。

圖2 患者疼痛對睡眠影響程度的隨機(jī)效應(yīng)模型分析

發(fā)表偏倚分析：對4項(xiàng)RCT做漏斗圖，顯示圖形較對稱，且集中在中部，表明4項(xiàng)RCT之間不存在發(fā)表偏倚。

敏感性分析：在排除質(zhì)量較低(質(zhì)量評價(jià)為B)的文獻(xiàn)后，重新進(jìn)行Meta分析，森林圖顯示，試驗(yàn)組睡眠受影響強(qiáng)度顯著小于對照組。表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

3.2.3不良事件的Meta分析 12項(xiàng)RCT中有11項(xiàng)描述了患者發(fā)生不良事件的例數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P<0.000 01，I2=85%，故11項(xiàng)RCT之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。森林圖(圖3)顯示，試驗(yàn)組不良事件發(fā)生例數(shù)顯著大于對照組。

圖3 患者不良事件發(fā)生例數(shù)的隨機(jī)效應(yīng)模型分析

發(fā)表偏倚分析：對11項(xiàng)RCT做漏斗圖，顯示圖形偏右。表明11項(xiàng)RCT之間存在一定的發(fā)表偏倚。

敏感性分析：在排除質(zhì)量較低(質(zhì)量評價(jià)為B)的文獻(xiàn)后，重新進(jìn)行Meta分析，森林圖顯示，試驗(yàn)組不良事件發(fā)生例數(shù)顯著大于對照組。表明Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

由于每篇文獻(xiàn)報(bào)道的不良事件不盡相同，故采用描述性分析。從所納入的研究中可以看出，普瑞巴林常見的不良反應(yīng)有嗜睡、眩暈、口干、水腫等，其中意識障礙等精神系統(tǒng)不良反應(yīng)罕見。不良反應(yīng)一般為輕到中度，極少數(shù)患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而退出試驗(yàn)。

4 結(jié)論與討論

疼痛是一種由有害性刺激引起的生理性反應(yīng)，其可導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)的功能發(fā)生明顯改變，例如代謝亢進(jìn)、血壓增高、心率加快、肺活量減少等[17]。神經(jīng)病理性疼痛是疼痛類型中較為特殊的一種，常用的非甾體抗炎藥及阿片類藥物對其鎮(zhèn)痛效果欠佳。本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，普瑞巴林可顯著提高神經(jīng)病理性疼痛的治療效果，不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)雖增加，但耐受性較高。Zaccara G等[18]的Meta分析結(jié)果指出，普瑞巴林的不良反應(yīng)與劑量呈正相關(guān)，提示在臨床治療時(shí)，需逐漸增加普瑞巴林的劑量，以確保治療的安全性。綜上所述，普瑞巴林治療神經(jīng)病理性疼痛有較高的有效性和安全性。

目前，國內(nèi)外關(guān)于普瑞巴林治療疼痛的Meta分析文獻(xiàn)很少。本研究共納入了12項(xiàng)臨床研究，研究對象包括了糖尿病性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、癌性神經(jīng)痛等多種常見的神經(jīng)病理性疼痛患者，而且納入的每篇文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)較高，均為A或B級。

本文未對納入研究的藥物劑量做出嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，部分研究劑量可變，部分研究劑量未變，需要對此做出進(jìn)一步分析。同時(shí)，本研究只將普瑞巴林與安慰劑進(jìn)行對比分析，而未涉及其他常用的神經(jīng)病理性疼痛治療藥物，仍需要進(jìn)行普瑞巴林與其他抗神經(jīng)痛藥的頭對頭臨床研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Rasmussen P V, Sindrup S H, Jensen T S, et al. Symptoms and signs in patients with suspected neuropathic pain[J]. Pain, 2004, 110(1): 461-469.

[2] 張翠英, 李卉, 張英, 等. 神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制及多學(xué)科綜合治療研究進(jìn)展[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2012, 34(2): 157-162.

[3] Dworkin R H, O’Connor A B, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations[J]. Pain, 2007, 132(3): 237-251.

[4] Wallace J M. Update on pharmacotherapy guidelines for treatment of neuropathic pain[J]. Curr Pain Headache Rep, 2007, 11: 208-214.

[5] The Cochrane Collaboration. The Cochrane system evaluates member manual 4.2.2 versions.[EB/OL].[2004-10-01]. http://www.cochrane-handbook.org.

[6] Siddall P J, Cousins M J, Otte A, et al. Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial[J]. Neurology, 2006, 67(10): 1792-1800.

[7] Van Seventer R, Feister H A, Young Jr J P, et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial[J]. Curr Med Res Opin, 2006, 22(2): 375-384.

[8] Mishra S, Bhatnagar S, Goyal G N, et al. A comparative efficacy of amitriptyline, gabapentin, and pregabalin in neuropathic cancer pain a prospective randomized double-blind placebo-controlled study[J]. Am J Hos Palliat Med, 2012, 29(3): 177-182.

[9] Guan Y, Ding X, Cheng Y, et al. Efficacy of pregabalin for peripheral neuropathic pain: results of an 8-week, flexible-dose, double-blind, placebo-controlled study conducted in China[J]. Clin ther, 2011, 33(2): 159-166.

[10]Moon D E, Lee D I, Lee S C, et al. Efficacy and tolerability of pregabalin using a flexible, optimized dose schedule in Korean patients with peripheral neuropathic pain: a 10-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study[J]. Clin ther, 2010, 32(14): 2370-2385.

[11]T?lle T, Freynhagen R, Versavel M, et al. Pregabalin for relief of neuropathic pain associated with diabetic neuropathy: a randomized, double-blind study[J]. Eur J Pain, 2008, 12(2): 203-213.

[12]Vranken J H, Dijkgraaf M G W, Kruis M R, et al. Pregabalin in patients with central neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a flexible-dose regimen[J]. Pain, 2008, 136(1): 150-157.

[13]Kim S Y, Song J W, Park B, et al. Pregabalin reduces post-operative pain after mastectomy: a double-blind, randomized, placebo-controlled study[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2011, 55(3): 290-296.

[14]Sabatowski R, Gálvez R, Cherry D A, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial[J]. Pain, 2004, 109(1): 26-35.

[15]Arezzo J C, Rosenstock J, Lamoreaux L, et al. Efficacy and safety of pregabalin 600 mg·d-1for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind placebo-controlled trial[J]. BMC Neurol, 2008, 8(1): 33-46.

[16]幸澤艇, 王梅, 郭余福, 等. 普瑞巴林和加巴噴丁輔助性治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床研究[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志, 2013, 29(2): 117-120.

[17]郗文政, 袁則. 手術(shù)后小兒疼痛的預(yù)防與治療[J]. 西北藥學(xué)雜志, 2003, 18(3): 32.

[18]Zaccara G, Gangemi P, Perucca P, et al. The adverse event profile of pregabalin: a systematic review and Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Epilepsia, 2011, 52(4): 826-836.