王四海，郭 楨，張秀敏，魏淑蓮，韓培天，溫塘芳，逯 海，王 樹

（1.河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院心胸外科，河北 宣化075100；2.河北省宣化縣新型農(nóng)村合作醫(yī)療管理辦公室，河北 宣化075100；3.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 張家口075000；4.河北北方學(xué)院藥學(xué)系，河北 張家口075000）

來(lái)稿日期：2014－05－16

腦缺血再灌注損傷 （cerebral ischemia reperfusion injury）是指腦缺血致腦細(xì)胞損傷，恢復(fù)血液再灌注后其缺血性損傷反而進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。據(jù)WHO 公布的資料，在57個(gè)國(guó)家中，有40個(gè)國(guó)家把缺血性腦血管疾病的死亡率列入了前三位，其中在日本和中國(guó)已居首位［1］。自由基在細(xì)胞損傷中的作用日益受到重視，其中氧自由基的生成起重要作用［2］，深入研究腦缺血損傷的保護(hù)機(jī)制，對(duì)尋找治療缺血性腦血管疾病的新靶點(diǎn)并開發(fā)相應(yīng)的治療藥物極為重要，現(xiàn)綜述清除自由基對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用機(jī)制如下。

1 自由基的作用

自由基 （free radical）是游離存在的，自由基和相關(guān)的分子被統(tǒng)稱為活性氧 （reactive oxygen species），以此表示它們的化學(xué)性質(zhì)活潑，易與其它分子發(fā)生反應(yīng)而引起細(xì)胞內(nèi)部的氧化反應(yīng)［3］。主要的自由基包括超氧陰離子 （dioxide或O2－）、羥基 （·OH）、過(guò)氧化氫 （H2O2）、單線態(tài)氧和過(guò)氧亞硝酸鹽陰離子（ONOO－）等，這些高活性的自由基可以造成細(xì)胞功能障礙甚至死亡。腦缺血后，再灌注是恢復(fù)腦組織損傷的先決條件，而自由基是隨著腦血流量斷流而產(chǎn)生，再灌注恢復(fù)血流時(shí)提供足夠的氧，從而加速和催化神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，繼而細(xì)胞廣泛破壞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞不可逆的損壞，研究表明，氧自由基在腦缺血再灌注損傷時(shí)起重要的作用［4－5］。腦缺血及之后的再灌注過(guò)程中各環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生自由基，再加上腦缺血后腦內(nèi)自由基清除能力下降，進(jìn)一步加重了自由基的損傷作用。清除自由基主要是通過(guò)抗氧化劑進(jìn)行，抗氧化劑現(xiàn)知有上百種，通過(guò)去除自由基及其前體、抑制自由基的生成、鰲合自由基形成必須的金屬離子等來(lái)發(fā)揮作用。

2 清除自由基對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用

2.1 超氧化物歧化酶 （SOD）的作用

SOD 能去除超氧陰離子 （dioxide或O2－），使其歧化為H2O2或O2而起到保護(hù)作用。Demirkaya等［6］研究表明，患有急性缺血性腦卒中的病人，在發(fā)病24h內(nèi)，病人紅細(xì)胞中SOD－1活性顯著降低，且與腦梗死面積、疾病嚴(yán)重程度和短期預(yù)后密切相關(guān)。Yossi Gilgun－Sherki等［7］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，表達(dá)人類Cu／Zn－SOD的轉(zhuǎn)基因小鼠在MCA 阻塞后，其腦梗阻面積較普通小鼠明顯縮小。中藥如三七總皂甙（panax noto－gino－side，PNS）可能是通過(guò)提高SOD 的活性而起到清除氧自由基的作用［8］，有研究者通過(guò)對(duì)缺血再灌注兔腦保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一觀點(diǎn)［9］。維生素類的抗氧化作用是維生素類藥物清除自由基的主要作用機(jī)制之一，Paganini－Hill等［10］對(duì)13 254名中老年人進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素類的攝入可以降低腦梗死的發(fā)病率，雖然確切的機(jī)制還不清楚，但可以推測(cè)其主要作用機(jī)制是抗氧化作用?，F(xiàn)代研究表明，維生素E （生育酚）是一種脂溶性抗氧化劑，也是已知作用最強(qiáng)的抗氧化劑之一，可阻斷膜脂質(zhì)自由基的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，實(shí)驗(yàn)證明，維生素E和維生素C的作用與活化SOD 等的活性有關(guān)［11］。

2.2 谷胱甘肽的作用

谷胱甘肽 （glutathione）作為谷胱甘肽過(guò)氧化物酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的底物，是一種細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，是過(guò)氧化物重要的解毒劑，它的抗氧化作用主要與分子中所含巰基有關(guān)。Mizui等［12］實(shí)驗(yàn)證明，如果抑制GSH 的生成，大鼠大腦的缺血損傷也將加重。另外，Yamamoto等［13］研究表明，谷胱甘肽類似物谷胱甘肽異丙酯具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，在缺血后立刻給予谷胱甘肽異丙酯，能明顯提高大鼠的存活率，并降低丙二醛水平，說(shuō)明抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)是谷胱甘肽異丙酯作用的機(jī)制之一。Shibata等［14］的實(shí)驗(yàn)證明，預(yù)先給予谷胱甘肽和谷胱甘肽異丙酯，可以抑制大鼠海馬區(qū)切片因缺氧再氧化的神經(jīng)損傷，而且發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽異丙酯的作用強(qiáng)于谷胱甘肽。中藥如生姜可以調(diào)節(jié)大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化，降低體內(nèi)過(guò)氧化物水平［15－16］。用加入5%生姜的高脂飼料飼養(yǎng)大鼠，測(cè)定血谷胱苷肽過(guò)氧化物酶 （GSH－PX）和脂質(zhì)過(guò)氧化物 （LPO），顯示生姜通過(guò)升高GSH－PX、降低LPO 含量發(fā)揮作用［17］。

2.3 褪黑素的作用

褪黑素可以清除·OH、過(guò)氧化自由基 （LOO－）、O2－、ONOO－；促進(jìn)體內(nèi)和腦內(nèi)抗氧化酶系的恢復(fù)［18］；褪黑素也可以通過(guò)與其它抗氧化劑如谷胱甘肽、維生素E 和維生素C 等作用共同發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了褪黑素對(duì)全腦性和局灶性腦卒中模型動(dòng)物均有較顯著的保護(hù)作用［19－21］。輔酶Q10的作用主要包括阻止脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的過(guò)氧化、清除自由基、促進(jìn)維生素E 的再生、通過(guò)抑制磷脂酶的活性而加強(qiáng)細(xì)胞膜抵抗外界氧化因子損害的能力等［22］。N－乙酰半胱氨酸是一種分子中帶有帶巰基的小分子化合物，具有較強(qiáng)的自由基清除功能，能有效捕捉未配對(duì)電子 （主要是·OH 和H2O2），并作為谷胱甘肽前體促進(jìn)谷胱甘肽的合成。在嚙齒類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)證明N－乙酰半胱氨酸對(duì)多種器官的缺血再灌注引起的氧化損傷均有保護(hù)作用，對(duì)大鼠的暫時(shí)性前腦或海馬缺血有保護(hù)作用［23］。

腦缺血再灌注損傷的機(jī)制復(fù)雜，是多種因素相互作用、共同作用的結(jié)果，而清除自由基對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用只是其中一個(gè)方面，從文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，目前研究多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺乏連續(xù)性和系統(tǒng)性，且存在著不同程度的免疫反應(yīng)和毒副作用，深入、準(zhǔn)確地探討、研究腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用機(jī)制，并合理地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，更好地進(jìn)行腦血管疾病的預(yù)防和治療，降低腦血管疾病的發(fā)病率、病死率及致殘率仍是一項(xiàng)長(zhǎng)期的、艱巨的任務(wù)。

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