朱乾浩，劉偉華

0 引言

目前，膀胱癌已成為臨床最常見的腫瘤之一，國內(nèi)男性膀胱癌發(fā)病率在全身腫瘤發(fā)病率排序中占第8位[1-2]，嚴(yán)重影響患者的生命安全及生活質(zhì)量，并帶來極大的負(fù)擔(dān)[3]。臨床治療膀胱癌多采取手術(shù)方式，但其術(shù)后復(fù)發(fā)問題一直是泌尿外科的常見難題。隨著研究加深、理念改變及藥物發(fā)展，臨床已有多種方式應(yīng)用于其復(fù)發(fā)預(yù)防，其中，膀胱內(nèi)灌注化療的臨床應(yīng)用較為廣泛，絲裂霉素、吡柔比星、表柔比星等均適用。研究表明，表柔比星作為抗腫瘤藥物阿霉素的衍生物，應(yīng)用于淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防效果較佳[4]，本研究旨在探討其與絲裂霉素效果的差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院2011年1月至2012年12月淺表性膀胱癌患者60例，均經(jīng)患者及家屬知情同意，且符合倫理委員會基本要求。男35例，女25例，年齡45～69歲，平均(56.3±9.4)歲。60例患者均接受手術(shù)治療，經(jīng)病理檢查符合淺表性膀胱癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。60例患者隨機(jī)分為2組，觀察組30例，男18例，女12例，平均年齡(57.3±9.1)歲；單發(fā)22例，多發(fā)8例；腫瘤分級：TaG1 9例(30.0%)，TaG2 7例(23.3%)，T1G1 9例(30.0%)，TaG2 5例(16.7%)；手術(shù)方式：經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)23例(76.7%)，膀胱部分切除術(shù)7例(23.3%)。對照組30例，男19例，女11例，平均年齡(55.4±9.7)歲；單發(fā)23例，多發(fā)7例；腫瘤分級：TaG1 8例(26.7%)，TaG2 9例(30.0%)，T1G1 7例(23.3%)，TaG2 6例(20.0%)；手術(shù)方式：經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)24例(80.0%)，膀胱部分切除術(shù)6例(20.0%)。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、手術(shù)時(shí)間、腫瘤分級、合并疾病等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者腫瘤直徑比較見表1。

表1 兩組患者腫瘤直徑比較(例)

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn) ①患者年齡18～80歲；②均符合淺表性膀胱癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均為首次入院診斷，既往未接受膀胱癌治療；③患者簽署知情同意；④相同手術(shù)醫(yī)生。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡<18歲，或>80歲；②合并泌尿道感染、先天性心臟病、嚴(yán)重肝腎功能不全等；③本研究中所用藥物過敏者。

1.4 方法 60例患者入院后，完善相關(guān)檢查，血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、血生化、心電圖等。均接受手術(shù)治療。觀察組采取表柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號：131014，規(guī)格：10 mg，國藥準(zhǔn)字：H19990280)膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)治療，于術(shù)后1周開始藥物灌注，40 mg表柔比星+生理鹽水50 mL，每周1次，堅(jiān)持8周，以后每月檢測1次，持續(xù)1年。對照組給予絲裂霉素(協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社富士工廠，批號：467AJG01，國藥準(zhǔn)字：H20090868)膀胱灌注治療，40 mg絲裂霉素+生理鹽水50 mL，每周1次，堅(jiān)持8周，以后每月檢測1次，持續(xù)1年。所有患者行藥物灌注前均需排空膀胱，且適量水分?jǐn)z入限制，灌入藥物后迅速夾閉導(dǎo)尿管，并于間隔15 min改變體位，利于藥物充分接觸膀胱粘膜。60例患者均隨訪1年。

1.5 觀察指標(biāo) ①治療后，每月隨訪1次，每3個(gè)月行1次膀胱鏡檢，必要時(shí)行組織病理學(xué)檢查，觀察比較患者復(fù)發(fā)率；②隨訪期間隨時(shí)記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生率，如化學(xué)性膀胱炎、尿路感染、過敏等，并于每次灌注前檢查肝腎功能，以評估其變化，同時(shí)比較膀胱局部反應(yīng)；③比較復(fù)發(fā)患者無病間期差異。

1.6 評定療效標(biāo)準(zhǔn) ①無病間期：指術(shù)后至第1次膀胱鏡或組織病理學(xué)檢查陽性診斷為膀胱癌復(fù)發(fā)的時(shí)間[5]。②膀胱局部反應(yīng)分級依據(jù)WHO制定標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ級：不需治療的排尿困難或者鏡下血尿；Ⅱ級：肉眼血尿或需要治療的排尿困難；Ⅲ級：患者因血尿?qū)е仑氀虺霈F(xiàn)膀胱刺激征，且時(shí)間超過1周，甚至出現(xiàn)頑固性膀胱痙攣[6-7]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者復(fù)發(fā)率比較 觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者復(fù)發(fā)率比較(例)

2.2 兩組無病間期比較 觀察組的2例復(fù)發(fā)患者的無病間期分別為6、9個(gè)月，兩組無病間期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組無病間期比較(例)

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 主要為膀胱局部毒性反應(yīng)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。兩組均未發(fā)生肝腎功能異常。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

膀胱癌發(fā)病率較高，已成為成人泌尿系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一，臨床多采取手術(shù)方式治療。有報(bào)道，雖然大部分膀胱腫瘤可經(jīng)手術(shù)切除方式而治愈，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率一直較高，可達(dá)50%～70%，且復(fù)發(fā)多發(fā)生在手術(shù)后2年內(nèi)[8]。研究表明，膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素較多，手術(shù)未完整切除病灶、腫瘤殘余，膀胱黏膜上皮持續(xù)接觸致癌物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞脫落、種植及腫瘤呈多中心生長等均為重要因素[9]。隨著研究深入，臨床極為重視術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防，術(shù)后膀胱灌注化療方法為重要的預(yù)防復(fù)發(fā)的手段之一[10]。

選擇效果較佳、療效確切且副作用較少的灌注藥物一直是臨床研究的熱點(diǎn)。絲裂霉素應(yīng)用時(shí)間長，效果肯定。絲裂霉素為細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，可致DNA解聚，導(dǎo)致DNA復(fù)制受阻[11]。有報(bào)道，絲裂霉素灌注治療效果較佳，可于術(shù)后立即用藥，但刺激性大，毒性反應(yīng)發(fā)生率較高，可引起膀胱容量縮小及化學(xué)性膀胱炎等，且耐藥性較強(qiáng)[12]。羥喜樹堿(HCPT)為較新的抗腫瘤藥物，從中國喜樹中提取而得，為選擇性DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，抗癌作用較為確切，且抗癌譜較寬，對于增殖細(xì)胞較為敏感，但不被膀胱黏膜吸收，限制其療效[13]?？ń槊缭谥委熢话?fù)發(fā)預(yù)防等方面均有重要作用。表柔比星為臨床新研制的新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，為阿霉素衍生物、細(xì)胞周期非特異性藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為阿霉素的4′位置的羥基由順位變?yōu)榉次籟14]。表柔比星可進(jìn)入核內(nèi)與DNA結(jié)合，抑制聚合酶，進(jìn)而導(dǎo)致DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄受到抑制，最終發(fā)揮抗腫瘤作用。與絲裂霉素、阿霉素等比較，表柔比星的抗癌活性更強(qiáng)，抗癌譜較廣，親脂性較高，耐藥性發(fā)生率較低。表柔比星可迅速到達(dá)膀胱上皮內(nèi)，短時(shí)間內(nèi)升至有效藥物濃度，且具有腫瘤組織靶向分布特點(diǎn)，可最大程度發(fā)揮抗腫瘤作用。有報(bào)道，多次灌注表柔比星的膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率為18.2%(6/33)，顯著低于單次灌注組(22.2%，8/36)，且低于絲裂霉素組(21.9%，7/32)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明多次灌注的療效更佳[15]。膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)可能與多方面多中心生長因素有關(guān)，單次灌注方案并不能取得滿意效果。雖然50 mg多次灌注組、40 mg多次灌注組的術(shù)后復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究發(fā)現(xiàn)，高濃度治療的不良反應(yīng)發(fā)生率更高，安全性較差。本研究多次灌注表柔比星預(yù)防淺表性膀胱癌，經(jīng)隨訪，復(fù)發(fā)率為6.7%(2例)，明顯低于絲裂霉素組(P<0.05)，與上述結(jié)果較為一致。

藥物灌注治療的效果較好，但其不良反應(yīng)(膀胱刺激征、低熱、乏力、尿路刺激癥狀等)仍為臨床所關(guān)注[16]。本研究結(jié)果顯示，表柔比星組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于絲裂霉素組，表明表柔比星在取得更好效果的同時(shí)，術(shù)后不良反應(yīng)更少，安全性更高。

綜上所述，表柔比星膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果較好，且不良反應(yīng)較少，臨床應(yīng)用更為安全，具有重要臨床價(jià)值。

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