王 宇，徐穎穎，張相彩，王懷沖

0 引言

藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量超出藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)范圍的用藥行為即超說(shuō)明書(shū)用藥[1]。對(duì)此，我國(guó)目前尚無(wú)明確立法和統(tǒng)一管理[2]。超說(shuō)明書(shū)用藥已成為臨床藥物治療中不可避免的問(wèn)題，藥師應(yīng)與醫(yī)生合作，總結(jié)常用的超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題，共同制訂超說(shuō)明書(shū)用藥指南，以地方指南的性質(zhì)規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥。臨床常出現(xiàn)藥品的使用與說(shuō)明書(shū)規(guī)定用法不同，包括藥品的使用超出適應(yīng)人群及年齡、適應(yīng)證、用法用量、甚至禁忌證范圍使用藥品的現(xiàn)象。為了規(guī)范我院超說(shuō)明書(shū)用藥行為，我院靜脈配置中心(PIVAS)審方藥師利用信息化系統(tǒng)干預(yù)臨床醫(yī)囑，對(duì)超說(shuō)明書(shū)使用情況進(jìn)行改進(jìn)，并對(duì)我院超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范提出建議，為以后浙江省醫(yī)院制訂內(nèi)部超說(shuō)明書(shū)用藥指南提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 調(diào)查對(duì)象為2012年10月至2013年10月患者在住院期間的用藥醫(yī)囑，排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者自備藥醫(yī)囑；②資料不完整的病歷及醫(yī)囑；③單用5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液和滅菌注射用水醫(yī)囑[3]。

1.2 抽樣方法 根據(jù)我院2012年10月至2013年10月入院患者人次，使用大醫(yī)通臨床藥師工作站，按科室出院人數(shù)等比分層隨機(jī)抽取住院患者用藥，隨機(jī)數(shù)字表由SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生。具體抽樣方法如下：從每個(gè)月隨機(jī)抽取1 d作為抽樣日，計(jì)算各科室各月所需抽取患者人數(shù)，每個(gè)抽樣日連續(xù)抽取前5名新入院患者，若新入院患者數(shù)<5個(gè)，則依次抽取抽樣日后1 d的新入院患者至抽樣量為5個(gè)。

1.3 超說(shuō)明書(shū)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的最新版藥品商品說(shuō)明書(shū)判斷患者各條用藥醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)情況。不同廠家同種藥品則不做區(qū)分[4]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥類型劃分尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究從以下9個(gè)方面指標(biāo)判斷用藥醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)情況：給藥次數(shù)、適應(yīng)證、劑量范圍、適應(yīng)人群、藥物配比濃度、給藥途徑、溶媒、療程、配伍。

2 結(jié)果

2.1 我院超說(shuō)明書(shū)用藥抽查 從我院大醫(yī)通臨床藥師工作站整理了2012年10月至2013年3月和2013年4-10月PIVAS電子處方，各抽取PIVAS用藥醫(yī)囑65 000條，共抽取130 000條用藥，涉及有關(guān)藥品192種。分析用藥醫(yī)囑與藥品種類，利用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

我院各類不合理用藥醫(yī)囑中超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率為0.4%(520/130 000)、2012年10月至2013年3月為0.57%(390/65 000)、2013年4-10月為0.2%(130/65 000)，見(jiàn)表 1。超說(shuō)明書(shū)用藥類型中，超劑量使用發(fā)生率較低，可能與我院實(shí)行藥物劑量限制有關(guān)。而藥物相互作用、適應(yīng)證和溶媒配伍問(wèn)題較突出，在超說(shuō)明書(shū)用藥監(jiān)管中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

表1 我院超說(shuō)明書(shū)用藥抽查

2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥年齡分布 見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，兒童超說(shuō)明書(shū)用藥在我院各年齡段住院患者中較為常見(jiàn)，可能是由于部分藥品說(shuō)明書(shū)兒童用藥指示不明，適用年齡段不包括兒童用藥等。

2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥類型及各類藥品超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率 2013年我院各種超說(shuō)明書(shū)用藥類型構(gòu)成比見(jiàn)表3。主要超說(shuō)明書(shū)用藥類型依次為未提及兒童用藥信息、適應(yīng)證、劑量，占超說(shuō)明書(shū)用藥的80%以上，此結(jié)果與國(guó)外研究及兒科住院超說(shuō)明書(shū)用藥調(diào)查結(jié)果相似，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。超說(shuō)明書(shū)用藥類型主要包括給藥次數(shù)不符合說(shuō)明書(shū)(17.59%)、適應(yīng)證(39.62%)和劑量(19.42%)3種。醫(yī)囑分析前3位的超說(shuō)明書(shū)用藥為：抗感染藥(20.77%)、中成藥(19.62%)、心血管系統(tǒng)藥(17.69%)。各類型超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率高的藥品有明顯差異，提示在超說(shuō)明書(shū)用藥監(jiān)管中可有針對(duì)性地規(guī)范藥品使用。見(jiàn)表4。

表2 我院超說(shuō)明書(shū)用藥年齡分布

表3 我院超說(shuō)明書(shū)用藥類型

表4 我院超說(shuō)明書(shū)用藥范圍

3 討論

3.1 藥品說(shuō)明書(shū)更新慢 藥品說(shuō)明書(shū)是基于藥品大規(guī)模上市前的臨床試驗(yàn)結(jié)果，較少更新。而臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展優(yōu)先于說(shuō)明書(shū)的更新，指南每年更新，治療方案也有所變化，尤其對(duì)于特殊人群，超說(shuō)明書(shū)用藥行為不可避免。藥物在上市前的臨床病例數(shù)量有限，說(shuō)明書(shū)制定不完善，難免有瑕疵[5]。如很多抗菌藥物說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證為：適合用于對(duì)本品敏感細(xì)菌所致的感染。但醫(yī)生往往在得到細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果之前就要開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性藥物治療，因而抗菌藥物的選擇難以完全符合抗菌譜[6]。目前，我國(guó)尚無(wú)由衛(wèi)生行政部門制訂的相關(guān)文件或法律法規(guī)來(lái)規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為。因此，急需國(guó)家出臺(tái)相關(guān)法律、法規(guī)或指南，以規(guī)范我國(guó)藥品的超說(shuō)明書(shū)使用[7]。

3.2 超說(shuō)明書(shū)用藥產(chǎn)生的原因 本研究結(jié)果顯示，我院住院患者的超說(shuō)明書(shū)用藥類型主要為給藥次數(shù)(17.59%)、適應(yīng)證(39.62%)和劑量(19.42%)不符合說(shuō)明書(shū)。臨床醫(yī)師通常以衛(wèi)生部的統(tǒng)編教科書(shū)和經(jīng)過(guò)廣泛研究或已有大量文獻(xiàn)報(bào)道、臨床常用、比較安全可靠等理由來(lái)超說(shuō)明書(shū)用法使用藥物[8]。如氨溴索說(shuō)明書(shū)規(guī)定，只有嬰兒呼吸窘迫綜合征才需要大劑量治療，但臨床用量往往較大，醫(yī)生根據(jù)指南認(rèn)為可以大劑量使用，以穩(wěn)定細(xì)胞膜，保護(hù)肺泡細(xì)胞[9]。給藥次數(shù)不符合說(shuō)明書(shū)主要出現(xiàn)在用頭孢制劑時(shí)，患者往往要求只使用1次，但只有頭孢曲松可以1次/d給藥，其他頭孢類需要2～3次/d給藥。1次/d給藥不符合藥物的PK/PD值，無(wú)法達(dá)到治療目的。劑量使用錯(cuò)誤主要出現(xiàn)在阿莫西林/克拉維酸鉀(君爾清)，其說(shuō)明書(shū)規(guī)定成人和12歲以上兒童1.2 g/次；3個(gè)月～12歲兒童每次30 mg/kg，溶于50～100 mL生理鹽水(新生兒酌減)，靜脈滴注30 min，2～3次/d。療程一般為7～14 d。但醫(yī)生認(rèn)為對(duì)于較大患兒該劑量不夠，需要加大劑量使用，由于兒童用藥比較局限，造成一部分藥物的超說(shuō)明書(shū)用藥[10]。

3.3 超說(shuō)明書(shū)用藥重點(diǎn)監(jiān)護(hù)人群 我院兒童超說(shuō)明書(shū)用藥情況較多。與國(guó)外研究相比，由于超說(shuō)明書(shū)用藥類型的界定及判斷標(biāo)準(zhǔn)等的不同[11]，超說(shuō)明書(shū)用藥類型及其構(gòu)成比存在一定差異，對(duì)于兒童等特殊人群，由于缺乏臨床研究資料，說(shuō)明書(shū)中兒科用藥信息缺乏或不全，使兒童用藥風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。因此，急需促進(jìn)和規(guī)范我國(guó)兒科藥物臨床試驗(yàn)，為兒童用藥提供更多的證據(jù)[13]。同時(shí)，需要藥品研發(fā)、生產(chǎn)、審批、監(jiān)管、使用的各環(huán)節(jié)工作者共同努力、采取措施，保障兒童用藥安全[14]。

3.4 醫(yī)院的應(yīng)對(duì)措施 醫(yī)院藥事委員會(huì)需要加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)藥品使用的監(jiān)管，對(duì)本院藥品使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，如果醫(yī)生違反現(xiàn)有說(shuō)明書(shū)規(guī)定要求，指南又沒(méi)有明確說(shuō)明可以使用，應(yīng)該停止此類處方再被開(kāi)出；由臨床藥師和醫(yī)生共同探討，不斷在文獻(xiàn)中尋找、查證相關(guān)使用說(shuō)明，向一線醫(yī)師推薦可以代替的有效藥物，推薦藥物需有說(shuō)明書(shū)用法或符合診療規(guī)范[15]。如果醫(yī)生確定認(rèn)為未納入診療規(guī)范的該藥是有效合理的，可以向藥事管理委員會(huì)提出申請(qǐng)，如果經(jīng)過(guò)認(rèn)證認(rèn)為該藥物使用合理，則以本院治療指南進(jìn)行限定，這樣可以降低醫(yī)生的風(fēng)險(xiǎn)，提高醫(yī)院的技術(shù)水平[16]。在實(shí)踐過(guò)程中，還需要加強(qiáng)醫(yī)師、藥師等相關(guān)人員的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，了解最新的治療進(jìn)展，為患者謀福利[17]。

當(dāng)疾病比較特殊，患者自身病情復(fù)雜，超說(shuō)明書(shū)用藥無(wú)法避免時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，斟酌用藥。建立一個(gè)良好的用藥行為規(guī)范可以保障醫(yī)療的健康發(fā)展：①患者知情權(quán)：任何醫(yī)療決定都應(yīng)建立在知情同意的基礎(chǔ)上。醫(yī)生告知病情后，對(duì)于醫(yī)療行為可能伴隨的風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)生的幾率和危險(xiǎn)結(jié)果預(yù)防的可能性，如超說(shuō)明書(shū)用藥的毒副作用和用藥并發(fā)癥，患者也有知情的權(quán)利。醫(yī)生應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的各種風(fēng)險(xiǎn)，讓患者簽署知情同意書(shū)[18]。②用藥原因：醫(yī)生對(duì)所選用的藥品應(yīng)有深入細(xì)致的了解，保證患者有效治療的益處大于可能的風(fēng)險(xiǎn)。③完整記錄用藥：認(rèn)真記錄用藥目的、療效及不良反應(yīng)等，對(duì)用藥進(jìn)行詳細(xì)分析，對(duì)病情變化記錄在案。④醫(yī)療團(tuán)隊(duì)協(xié)作：PIVAS藥師和臨床藥師一起，攜手醫(yī)生和護(hù)士服務(wù)患者，建立起一個(gè)良好的系統(tǒng)，保證在發(fā)生不良事件時(shí),能合理有效地進(jìn)行處理[19]。

PIVAS的另一項(xiàng)工作是建立超說(shuō)明書(shū)用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，將本研究發(fā)現(xiàn)的超說(shuō)明書(shū)用藥分為兩類，分別是治療指南、診療規(guī)范涉及的超說(shuō)明書(shū)用藥和目前循證醫(yī)學(xué)不足的超說(shuō)明書(shū)用藥。確定最終分類后，將此次統(tǒng)計(jì)的超說(shuō)明書(shū)用藥類型分級(jí)錄入該數(shù)據(jù)庫(kù)，再次使用該藥會(huì)對(duì)患者進(jìn)行跟蹤，監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并在醫(yī)院內(nèi)部做好信息公開(kāi)和評(píng)估工作。

PIVAS同時(shí)建立了超說(shuō)明書(shū)用藥的應(yīng)對(duì)流程，大醫(yī)通系統(tǒng)中出現(xiàn)用藥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)會(huì)自動(dòng)提示，在臨床藥師系統(tǒng)中顯示提示內(nèi)容，如用法用量、給藥途徑、給藥時(shí)間、配伍禁忌等，臨床藥師分別進(jìn)行審核，對(duì)病歷進(jìn)行分析后，就不合適處方及時(shí)與臨床醫(yī)生溝通，記錄患者的超說(shuō)明書(shū)用藥情況，并做好應(yīng)對(duì)措施，上報(bào)備案，在醫(yī)院內(nèi)部形成良好的監(jiān)督機(jī)制，做好藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)[20]，對(duì)可能出現(xiàn)的情況制訂流程規(guī)范及相應(yīng)的補(bǔ)救措施，此外，對(duì)合理的超說(shuō)明書(shū)用藥行為組織院內(nèi)學(xué)習(xí)，通過(guò)建立醫(yī)院和浙江省超說(shuō)明書(shū)使用治療指南，推動(dòng)超說(shuō)明書(shū)用藥的改進(jìn)[21]。

4 小結(jié)

臨床治療用藥情況復(fù)雜，不合理的超說(shuō)明書(shū)用藥會(huì)增加患者的治療風(fēng)險(xiǎn)，合理的超說(shuō)明書(shū)用藥可以拯救患者生命，推動(dòng)醫(yī)療進(jìn)步與創(chuàng)新[22]。我院PIVAS藥師通過(guò)統(tǒng)計(jì)，建立了超說(shuō)明書(shū)用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，制定了PIVAS超說(shuō)明書(shū)用藥的應(yīng)對(duì)流程，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行分類，對(duì)合適的超說(shuō)明書(shū)用藥予以沖配，對(duì)于情況不明的超說(shuō)明書(shū)用藥，與臨床核對(duì)后，請(qǐng)教臨床藥師判斷是否可以沖配，核心宗旨在于保障患者用藥安全。

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