韋玉魯

腦梗死是極為常見的腦血管疾病，也是導(dǎo)致腦血管疾病患者死亡的主要原因之一。由于腦梗死多屬于缺血性梗死，缺血中心會(huì)產(chǎn)生不可逆損害，周圍有可變的低灌注區(qū)和存活的缺血半暗帶，因此應(yīng)用溶栓劑溶解血栓，通過腦血管的再通重建腦血流，可挽救缺血的腦卒中。近年來，大量急性心肌梗死溶栓治療的成功也證實(shí)溶栓或許是腦梗死根本的治療方法［1-2］。本文對(duì)近年來國內(nèi)外溶栓治療腦梗死現(xiàn)狀、時(shí)機(jī)、藥物溶栓方法及影響因素做一綜述。

1 國外溶栓治療腦梗死現(xiàn)狀

目前在美國社區(qū)僅有1.6% ～2.7%的患者接受溶栓治療，即使在醫(yī)學(xué)院教學(xué)醫(yī)院也僅為4.1% ～6.3%。加州一大型醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在接收的547 例急診患者中，43% ～60%為腦梗死患者，其中20% ～25%在癥狀出現(xiàn)3 h 內(nèi)即到急診室，僅有3.2% ～8.5%接受溶栓治療。Marcoff 等［3］和何燕等［4］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)明確為腦梗死發(fā)病后立即行急診治療，此時(shí)3 h 內(nèi)溶栓治療比例將從4.3%提高至28.6%;若在1 h 內(nèi)確診，57%患者將會(huì)得到溶栓治療?？傮w而言，早期接受溶栓治療的患者比例明顯偏低，分析原因可能與患者不知或抗拒、癥狀無法確定及院內(nèi)延誤等有關(guān)，其中院內(nèi)延誤或是主要原因，這又與臨床醫(yī)生對(duì)溶栓治療不熟悉有關(guān)。從另一個(gè)角度分析，溶栓治療是當(dāng)前治療腦梗死、腦卒中等腦血管疾病有效的方法，問題在于普及腦梗死疾病知識(shí)，提高早期溶栓治療的認(rèn)知度，同時(shí)配置一支熟練的溶栓隊(duì)伍，縮短或消除院內(nèi)延誤時(shí)間，提高溶栓治療快速反應(yīng)［5-6］。

2 溶栓治療腦梗死時(shí)機(jī)選擇

目前，關(guān)于腦梗死患者行早期溶栓治療才能達(dá)到治療目的在臨床上已取得一致認(rèn)同，早期溶栓有助于迅速消除血栓，早期重建腦血流，糾正腦組織缺血引起的一系列生理、病理及代謝紊亂，挽救瀕死的腦組織，但就“早期”闡述不夠，研究不多，以至關(guān)于早期溶栓時(shí)間存在爭議［7-8］。對(duì)于腦梗死，尤其是急性腦梗死早期溶栓治療的最佳窗口時(shí)間在發(fā)病后3.0 ～4.5 h，以3.0 h 內(nèi)最關(guān)鍵，原因是:(1)學(xué)者Astup 通過對(duì)動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究提出“缺血半暗帶”概念，明確證明“時(shí)間就是大腦”，超過4.5 ～6.0 h 僅留下極小部分的半暗帶;(2)絕大部分試驗(yàn)均證實(shí)晚期溶栓是導(dǎo)致腦梗死治療失敗的主要原因;(3)近期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)，早期溶栓治療可以減少梗死面積，降低病死率。不過也有學(xué)者對(duì)3.0 ～4.5 h 窗口期表示質(zhì)疑，Baron 等認(rèn)為不應(yīng)將溶栓時(shí)間固定在3.0 ～4.5 h，部分患者可適當(dāng)超出該時(shí)間，且危險(xiǎn)性并不因此增加［9-10］。在一項(xiàng)針對(duì)3 ～6 h 行MRI 指導(dǎo)下靜脈溶栓試驗(yàn)研究中，78 例患者(溶栓組)行組織型纖溶酶原激活劑(rt -PA)溶栓治療，其中40 例在3 h 內(nèi)、38 例在3 ～6 h 時(shí)間窗進(jìn)行溶栓，另外62 例患者作為對(duì)照組采取非溶栓治療。在腦梗死癥狀平均出現(xiàn)180 min 內(nèi)行MRI 檢查，結(jié)果溶栓7 d 后MRI T2加權(quán)顯示溶栓組梗死面積為37 ml、非溶栓組為67 ml;而對(duì)血管再通率觀察發(fā)現(xiàn)，溶栓組同樣明顯高于非溶栓組。至于3 h內(nèi)溶栓和3 ～6 h 溶栓，效果比較無差異，說明早期溶栓治療腦梗死的時(shí)機(jī)大體以3.0 ～4.5 h 為準(zhǔn)，不過時(shí)間不應(yīng)固定，部分患者可＞4.5 h，另有一些嚴(yán)重腦梗死患者可能要在3 h 內(nèi)進(jìn)行溶栓干預(yù)，以盡快縮短血管再通時(shí)間。目前臨床關(guān)于溶栓最佳時(shí)間窗多依據(jù)患者發(fā)病時(shí)間推算，但也有學(xué)者提出依據(jù)是否存在缺血半暗帶來決定，這對(duì)影像學(xué)技術(shù)及其診斷醫(yī)師水平提出了挑戰(zhàn)［11-12］。相信隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，溶栓治療時(shí)機(jī)的確定將越來越精確，從而挽救更多的腦梗死患者。

3 溶栓藥物的應(yīng)用

溶栓劑是治療腦梗死的主要藥物，常見的主要有鏈激酶(SK)、尿激酶(UK)和rt-PA，主要給藥途徑是靜脈滴注和動(dòng)脈內(nèi)灌注溶栓。SK 和UK 的作用機(jī)制大體相似，均為非選擇性纖維蛋白溶解劑、激活血栓及血漿內(nèi)纖維酶原，不過UK較SK 抗原性小，t1/2更短，而rt - PA 纖維蛋白特異度更高，t1/2甚至短于UK。Fujshima 等和Torashi 報(bào)道均提示行UK 靜脈溶栓治療患者明顯好轉(zhuǎn)率為31% ～35%，張拙等對(duì)15 例腦梗死患者發(fā)病6 ～12 h 后采用國產(chǎn)尿激酶靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示有效10 例、無效4 例、惡化1 例，其中無效和惡化患者均在接近12 h 時(shí)行溶栓干預(yù)。Mori 等對(duì)20 例大腦中動(dòng)脈閉塞患者給予動(dòng)脈注射UK，結(jié)果11 例血管立即再通，癥狀和體征均得到明顯改善。rt -PA 溶栓治療多采用靜脈法，安全性和有效性已在許多研究中得到證實(shí)，不過其價(jià)格昂貴，且t1/2短，因此在臨床應(yīng)用時(shí)必須大劑量持續(xù)滴注，不利于推廣［13-14］。

4 溶栓治療不良反應(yīng)及影響因素

腦出血是溶栓治療腦梗死最常見的不良反應(yīng)，這與給藥途徑和溶栓劑種類無關(guān)，多數(shù)認(rèn)為劑量過大是主要原因之一［15-16］。有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病＜6 h 內(nèi)行溶栓治療腦出血發(fā)生率為25%，而＞6 h 發(fā)生率為53%，提示延遲溶栓或可增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。由此來看，高血壓、藥物劑量和溶栓時(shí)機(jī)是溶栓治療腦出血發(fā)生率升高的高危因素。此外年齡大、顱腦MRI T2加權(quán)像上無癥狀微出血(MBs)及CT 早期惡化征象也是溶栓致腦出血的危險(xiǎn)因素，而其亦是影響溶栓效果的制約因素。Mattle 等監(jiān)測127 例腦梗死患者行動(dòng)脈溶栓治療1 ～12 h 后血壓，將其分為血管再通組和非再通組，結(jié)果顯示，血管再通組的血壓低于非再通組，收縮壓表現(xiàn)更為明顯。MBs 被認(rèn)為是溶栓后腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)鍵標(biāo)志，但學(xué)者Derex 等對(duì)42 例行溶栓治療的腦梗死患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，治療前7 例患者出現(xiàn)MBs，溶栓治療1 d 后，其均出現(xiàn)腦出血癥狀，其余的35 例患者中僅有2 例出現(xiàn)癥狀性腦出血;溶栓治療7 d 后，出現(xiàn)MBs的7 例患者中有1 例發(fā)生腦出血，其余的35 例有3 例發(fā)生腦出血，但腦出血部位均位于梗死灶內(nèi)，并未出現(xiàn)微出血部位，提示在溶栓治療前，患者出現(xiàn)MBs 情況可進(jìn)行溶栓治療。顱腦CT 早期征象對(duì)溶栓效果的影響研究持續(xù)數(shù)十年，CT 診斷早期腦梗死征象的特異度和敏感度分別高達(dá)87%和66%，多項(xiàng)溶栓試驗(yàn)也證實(shí)出現(xiàn)早期征象的腦梗死患者治療效果差的風(fēng)險(xiǎn)是增加的［17-18］。

5 小結(jié)

早期溶栓治療腦梗死對(duì)改善患者缺血半暗帶，提高血管再通率，減輕病損程度具有促進(jìn)作用，但應(yīng)嚴(yán)格掌握溶栓指征，把握最佳時(shí)間窗，選擇適合的溶栓劑和給藥途徑，以取得最佳的溶栓效果，減少腦出血發(fā)生。

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