劉神幼，張琳玲，周天玖

老年肺部侵襲性真菌感染具有診斷困難、病情進(jìn)展快、病死率高的臨床特點(diǎn)，隨著我國老年慢性疾病患者的增多，老年患者肺部侵襲性真菌感染問題日益突出，其防治工作已成為重要的臨床課題。現(xiàn)對(duì)筆者所在醫(yī)院2008年05月—2012年06月診斷為侵襲性肺部真菌感染的112例老年患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以進(jìn)一步探討卡泊芬凈治療老年患者肺部侵襲性真菌感染的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年05月—2012年06月符合文獻(xiàn)［1］診斷標(biāo)準(zhǔn)的老年侵襲性肺部真菌感染患者112例；男68例，女44例；最大年齡87歲，最小年齡58歲，平均68.4歲。

1.2 治療方法 首日給予卡泊芬凈（商品名：科賽斯，澳大利亞默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，Merck Sharp&Dohme(Australia)Pty．Ltd.規(guī)格70 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20080616）負(fù)荷劑量70 mg／d緩慢靜脈滴注，以后給予卡泊芬凈50 mg／d緩慢靜脈滴注，輸注時(shí)間不得少于1 h，療程一般2～6周。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：臨床癥狀、體征消失，微生物學(xué)檢查轉(zhuǎn)為陰性。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，微生物學(xué)檢查轉(zhuǎn)為陰性。有效：臨床癥狀、體征減輕。無效：臨床癥狀、體征均無明顯變化甚至加重，微生物學(xué)檢查仍為陽性，甚至患者病死。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 用藥過程中觀察有無惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)、肝臟酶學(xué)水平有無升高、外周血管有無靜脈炎、皮膚有無皮疹等，所有接受治療的患者治療前及治療后每周至少進(jìn)行1次安全性實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血糖、心肌酶，其他輔助檢查如X線、B超、心電圖等。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 在接受治療的112例中，痊愈30例占26.8%；顯效62例占55.4%；好轉(zhuǎn)18例占16.1%；無效（病死）2例占1.8%。病死的2例患者，合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，有惡性腫瘤、2型糖尿病。

2.2 真菌清除率 112例中共培養(yǎng)出真菌188株，治療后清除134株，真菌總清除率71.3%，其中，白色念珠菌72株，清除50株占69.4%；熱帶念珠菌42株，清除30株占71.4%；光滑念珠菌30株，清除24株占80.0%；克柔念珠菌14株，清除8株占57.1%；曲霉菌12株，清除10株占83.3%；近平滑念珠菌10株，清除8株占80.0%；季也蒙念珠菌8株，清除4株占50.0%。

2.3 真菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)分離出的5種168株真菌進(jìn)行了藥敏試驗(yàn)，結(jié)果顯示對(duì)卡泊芬凈、伊曲康唑敏感，敏感株比例分別為95.2%、92.3%，耐藥株比例分別為1.2%、5.9%；對(duì)制霉菌素、兩性霉素B、氟胞嘧啶中敏，敏感株比例分別為88.1%、83.3%、82.7%，耐藥株比例分別為 9.5%、13.1%、14.3%；對(duì)氟康唑、特比萘芬不敏感，敏感株比例分別為66.7%、48.2%，耐藥株比例分別為25.6%、41.1%。

2.4 不良反應(yīng) 所有使用卡泊芬凈抗真菌治療患者均能耐受治療，治療過程中共出現(xiàn)12例不良反應(yīng)，占10.7%，經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)。其中5例出現(xiàn)肝臟酶學(xué)水平升高，經(jīng)護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)；2例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)；4例出現(xiàn)外周血管靜脈炎；1例出現(xiàn)遲發(fā)型皮疹。

3 討 論

近年來老年患者隨著年齡增長、免疫功能減退、呼吸系統(tǒng)消除痰液功能降低、留住院時(shí)間長、多種基礎(chǔ)疾病、各種有創(chuàng)侵襲性操作、反復(fù)應(yīng)用抗生素和糖皮質(zhì)激素等高危因素的存在，侵襲性真菌感染已成為直接威脅老年患者生命的重要因素之一。通過對(duì)收集的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)老年患者侵襲性肺部真菌感染的發(fā)病機(jī)制為：①當(dāng)長期使用廣譜抗生素時(shí)，除敏感的致病菌外，機(jī)體正常菌群也可被同時(shí)殺滅或抑制致使體內(nèi)機(jī)會(huì)致病真菌得以惡性繁殖，致菌群失調(diào)，真菌二重感染；②許多抗菌藥物有免疫抑制作用，對(duì)重要器官有潛在毒性，長期使用可造成肺、腎、骨髓組織和功能損傷，有利于真菌生長造成真菌感染；③慢性肺部疾病使呼吸系統(tǒng)防御功能減退，加上高齡患者其呼吸道免疫球蛋白A的分泌減少，單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)機(jī)能也有所退化，終致機(jī)體免疫力下降，真菌感染概率加大［2］。對(duì)患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病的老年患者，應(yīng)當(dāng)按照痰培養(yǎng)結(jié)果選擇抗生素，使用超過10 d而臨床癥狀、體征不見好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)的痰細(xì)菌學(xué)檢查警惕肺部真菌感染的發(fā)生。

當(dāng)前有效抗真菌的藥物較少，常用的主要藥物是普通兩性霉素B（AMB）、AMB脂質(zhì)體、氟康唑、伊曲康唑等。AMB是治療IFI的廣譜藥物，但存在明顯的不良反應(yīng)。氟康唑缺乏對(duì)曲霉菌屬和一些非白色念珠菌屬的抗菌活性，且長期應(yīng)用后念珠菌屬的耐藥性也明顯增加?？ú捶覂艟哂锌咕V廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性［3，4］。而卡泊芬凈是一種由 Glarea Lozoyensis 發(fā)酵產(chǎn)物合成而來的半合成脂肽化合物，是首個(gè)被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床的棘球白素B類藥物，是一種β（1，3）-D-葡聚糖合成酶的非競爭性抑制劑，能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細(xì)胞壁的一種基本成分—β（1，3）-D-葡聚糖的合成，通過非競爭性抑制β（1，3）-D-葡聚糖合成酶的合成而抑制真菌細(xì)胞壁的合成，從而發(fā)揮抗真菌活性，同時(shí)人類細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，故卡泊芬凈的毒性較低，不良反應(yīng)較少?？ú捶覂魧?duì)多種致病性曲霉如煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉和土曲霉均具有抑菌作用，對(duì)念珠菌屬包括白念珠菌（包括氟康唑、兩性霉素B及氟胞嘧啶耐藥株）和非白念珠菌屬（如熱帶、光滑菌、近平滑、克柔）等均有良好抗菌作用［5，6］?？ú捶覂舻膹V譜抗真菌活性符合系統(tǒng)性真菌感染菌種增多的需要：臨床上除常見致病真菌如白色念珠菌、曲霉菌等引起的感染增加外，一些少見的真菌感染發(fā)生率在增加，如毛霉菌、根霉菌、根毛霉菌、鐮刀霉菌、枝頂孢霉菌等引起的侵襲性或播散性感染過去少有報(bào)道，現(xiàn)報(bào)道增多；新出現(xiàn)的機(jī)會(huì)性真菌，如馬爾尼菲青霉菌、莢膜組織胞漿菌、馬拉色菌等感染引起臨床關(guān)注。感染的真菌菌種更加廣泛，這對(duì)選擇廣譜高效的抗真菌藥提出了更高的要求［7］?？ú捶覂艨诜晃?，靜脈滴注后血清半衰期為40～50 h，蛋白結(jié)合率97%，在肝內(nèi)代謝，但對(duì)肝臟細(xì)胞色素P450酶系無影響，亦非該酶的作用底物。不易通過血-腦屏障，給藥后約41%藥物由尿排出。不良反應(yīng)較常見者有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、靜脈炎、惡心和嘔吐、皮疹、肝功能異常和血細(xì)胞減低等。靜脈滴注時(shí)不可用葡萄糖液稀釋，對(duì)嚴(yán)重肝功能受損者應(yīng)避免用藥［8］。

同時(shí)，預(yù)防和治療系統(tǒng)性真菌感染策略與細(xì)菌感染和病毒感染有很大區(qū)別，這是因?yàn)橄到y(tǒng)性真菌感染者多有基礎(chǔ)疾病或明確的誘因，臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜且診斷手段滯后，早期診斷十分困難。系統(tǒng)性真菌感染一旦形成，常常進(jìn)展較快而抗真菌藥物有效控制需較長時(shí)間，故早期診斷和及時(shí)治療十分重要。因此，系統(tǒng)性真菌感染防治策略提倡以預(yù)防為主，主張經(jīng)驗(yàn)性治療，強(qiáng)調(diào)廣譜強(qiáng)效，注意支持治療和加強(qiáng)原發(fā)病處理。特別指出的是，臨床上疑有真菌感染，在不能及時(shí)明確真菌菌種的情況下，應(yīng)注意選擇廣譜高效的抗真菌藥?？ú捶覂魧?duì)念珠菌屬、曲霉菌屬、新生隱球菌、表皮癬菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗色絲孢霉、尖端賽多孢霉以及其他許多真菌均有抑制作用。本組患者真菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示分離出的5種168株真菌對(duì)卡泊芬凈的敏感株比例95.2%明顯高于制霉菌素、兩性霉素B、氟胞嘧啶、制霉菌素、兩性霉素B、氟胞嘧啶，耐藥株比例低；患者給予卡泊芬凈治療后，能有效地保證血漿抗真菌藥物的濃度，治療結(jié)果表明卡泊芬凈治療老年患者肺部侵襲性真菌感染療效明確，臨床應(yīng)用的耐受性較好，毒性較低，不良反應(yīng)較少，因此，卡泊芬凈這種廣譜抗真菌作用，符合系統(tǒng)性真菌感染變遷所帶來的對(duì)抗真菌藥物選擇的要求［9］。

［1］中國侵襲性肺部真菌感染工作組.侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）［J］.中國實(shí)用內(nèi)科學(xué)雜志，2006，26（11）:1748-1751.

［2］唐小葵，羅永艾.慢性阻塞性肺疾病患者院內(nèi)肺部真菌感染危險(xiǎn)因素分析［J］. 中國實(shí)用內(nèi)科學(xué)雜志，2005，25（6）：516-517.

［3］施 毅，蘇 欣.肺部真菌感染的藥物治療［J］.繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2006，20（2）：18-23.

［4］張亞楠，宋澤慶．侵襲性肺曲霉病的診斷研究進(jìn)展［J］．現(xiàn)代醫(yī)院，2012，12（5）：12－14

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［6］ McCormack PL，Perry CM.Caspofungin:a review of its use in the treatment of funsal infections［J］.Clin Infect Dis，2005（14）:265-268.

［7］ Letscher bur V，Hambrecht R.Caspofungin:the first representative of a new antifungal class［J］.Antimicrob Chemothe，2002，51（5）：513-521.

［8］楊向紅，孫仁華，洪 軍，等.卡泊芬凈治療危重病難治性侵襲性真菌感染臨床研究［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，28（7）：580-582.

［9］王 瓊，張 譽(yù)．卡泊芬凈治療高齡多器官功能衰竭合并肺部真菌感染的臨床分析［J］．中國當(dāng)代醫(yī)院，2011，18（36）：48－50．