王麗萍，王春燕，王曉元，張 娟，張 燕，曾小峰，喬小民

0 引言

狼瘡腎炎(Lupus nephrtis,LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)最常見的并發(fā)癥,LN導致的腎衰竭仍是SLE患者最常見的死亡原因之一。隨著糖皮質激素和細胞毒類藥物的使用，LN患者的生存率得到了顯著的改善；然而，治療相關性毒性仍是一個主要的問題，在患者對常用的藥物如環(huán)磷酰胺(CTX)、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等不能耐受或有使用禁忌證時，需要尋找有明確療效的其他藥物。來氟米特(Leflunomide,LEF)是一種嘧啶合成的抑制劑,近年LEF治療Ⅳ型和Ⅴ型LN的報道日趨增多，充分顯現了該藥的有效性，本研究旨在探討大劑量(40 mg/d)LEF治療LN的安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例來源于2009年4月至2013年4月蘭州大學第二醫(yī)院及北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科確診的狼瘡腎炎(RA)患者和類風濕關節(jié)炎患者各43例，男性各7例，女性各36例。SLE組年齡17～59歲，平均(35.3±11.9)歲；RA組年齡16～49歲，平均(34.2±10.9)歲。SLE主要臟器損害為腎臟(24 h尿蛋白定量>1.5 g，且持續(xù)>3個月)、皮疹、發(fā)熱、白細胞減低，SLEDAI評分為5～12分。

1.2 給藥方案 SLE組主要應用糖皮質激素(醋酸潑尼松0.5～1.0 mg/kg)和來氟米特(40 mg/d)；RA組：來氟米特，20～40 mg/d,根據患者對藥物的耐受情況調整劑量及糖皮質激素(醋酸潑尼松10～15 mg/d)。觀察6～41個月。

1.3 檢測終點 主要檢測終點：腎臟部分緩解和完全緩解。次要終點：SLEDAI評分，血尿常規(guī)，24 h尿蛋白，補體，免疫球蛋白，肝腎功，ANA、抗ds-DNA，血壓，體重。

2 結果

2.1 SLE組來氟米特治療前后的臨床療效比較 見表1。

表1 SLE組來氟米特治療前后的臨床療效(例)

2.2 來氟米特治療LN的不良反應 見表2。

表2 來氟米特治療LN的不良反應

2.3 來氟米特治療RA、SLE的不良反應比較 見表3。

表3 兩組應用來氟米特治療的不良反應比較(例)

3 討論

LN一直是影響SLE預后的最重要因素，國內外學者已一致認為LN的治療需要誘導階段和維持階段[1],誘導階段治療增生性和膜性LN的傳統(tǒng)一線方案為CTX聯合糖皮質激素，而用霉酚酸酯(MMF)作為彌漫增生型LN維持期治療[2]。雖然CTX治療LN時，對消除LN的非特異性炎癥和T淋巴細胞介導的免疫亦有良效，但CTX治療的不良反應除惡心、嘔吐、脫發(fā)、感染、疲乏、可逆性粒細胞減少、致癌、膀胱毒性外，卵巢早衰是治療狼瘡中備受關注的應用受限方面[3]。而MMF、環(huán)孢素、硫唑嘌呤由于在價格、感染、肝腎毒性方面的缺點也在臨床應用中受到限制[2]。近年來，氟米特作為誘導階段和維持階段治療狼瘡腎炎的新型免疫抑制劑已得到越來越多醫(yī)師的認可[4-9]。來氟米特主要通過抑制二氫乳酸脫氫酶活性而抑制嘧啶的合成,同時抑制酪氨酸磷酸化,抑制白細胞介素-2(IL-2)基因的啟動轉錄,從而抑制IL-2的產生,阻斷活化淋巴細胞的增生及細胞周期進展,減少抗體生成;來氟米特還通過阻斷I-κBα的降解而抑制TNF誘導的NF-кB的活化，還能抑制TNF誘導的激活蛋白-1(AP-1)及c-Jun N-terminal蛋白激酶的活化，從而抑制TNF介導的細胞免疫反應[10]。新近研究發(fā)現，來氟米特對狼瘡易感小鼠的治療效果，部分原因是因為抑制了TLR9信號傳導途徑，這是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分[11]。

國內的一項針對增生性狼瘡腎炎誘導緩解治療的多中心、前瞻對照研究結果顯示，其近期療效和不良反應與CTX相仿，發(fā)現來氟米特治療狼瘡腎炎患者一般在用藥后1～2個月開始起效，3個月后明顯有效，可使尿蛋白明顯下降，但大部分研究中涉及的來氟米特藥物劑量為20 mg/d，個別病例采用30～40 mg/d[5,7]。Petri等[12]曾在2001年對20例SLE合并難治性關節(jié)炎患者用來氟米特40 mg/d治療，1個月內1/3患者迅速取得完全緩解，不良反應相對較小。而40 mg/d來氟米特治療狼瘡腎炎的毒不良反應尚無相關報道。為此，我們通過43例患者的臨床資料進行觀察，結果發(fā)現，來氟米特治療LN的起效時間為2～3個月，與文獻報道一致，主要表現在43例中34例達完全或部分緩解,有效率達79%[13]。藥物不良反應雖主要集中在肝酶增高(≥正常值3倍)方面(共4例)，但是也發(fā)現有9例血壓增高(>140/90 mmHg)，11例體重下降>5 kg，5例白細胞降低(<3.5×109/L)，1例尿素氮異常，1例尿素氮血肌酐同時升高；43例RA患者，在初始時均采用40 mg/d LEF治療，其中7例因在15～30 d發(fā)現肝酶升高在正常值的3倍以上而停用，后改為20 mg/d，最終共有11例肝酶升高，2例血壓升高，1例體重下降>5 kg，5例白細胞降低(<3.5×109/L)，1例尿素氮血肌酐同時升高。兩組均未發(fā)現過敏情況。

兩組不良反應的比較差異主要表現在肝酶、體重及血壓方面，RA組出現肝酶異常例數多于SLE組(11∶4)，且在初始用藥階段(15～30 d)RA組即表現出肝臟方面的不耐受性(7/43)；而血壓增高、體重下降例數SLE組高于RA組(9∶2,11∶1)。筆者分析造成血壓變化的原因，一方面，與LEF藥物所致不良反應有關，另一方面，在SLE組，可能與使用激素量大或狼瘡腎炎所致腎性高血壓也有一定相關性；體重下降原因，一方面，為LEF不良反應，另一方面，在SLE組，與疾病好轉后狼瘡腎炎所致浮腫消退、后期激素減量均有關。而李曉峰教授團隊在研究LEF+CTX聯合治療RA研究中發(fā)現，常見不良反應為輕度惡心、腹瀉等胃腸道癥狀，皮疹、瘙癢，白細胞輕度下降，而肝損害少見[14]。

曾有文獻報道，彌漫增殖型狼瘡腎炎者對30 mg/d來氟米特表現出較好的耐受性[6]，來氟米特治療LN的不良反應較少，溫和，并且可以通過臨床癥狀來調整劑量。LN的臨床和病理活動可以得到明顯抑制，甚至可通過來氟米特治療來預防復發(fā)[15]。而本研究由于樣本量小，未能從腎臟病理角度再細分類，今后需增大樣本量進一步研究。

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