辛士珍 綜述 王 燕 審校

1（天津海河醫(yī)院呼吸科，天津300350）

2（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤科，天津300052）

1865年Trousseau等［1］首先發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤相關(guān)的高凝狀態(tài)。Trousseau描述了186例惡性腫瘤合并游走性血栓性靜脈炎的病例，在這些患者中，他強(qiáng)調(diào)了惡性腫瘤與病理學(xué)異常之間的關(guān)系：比如新生血管形成、血小板性微血栓的形成等，通過對臨床及大量病理學(xué)資料的分析證實了惡性腫瘤患者血栓形成的風(fēng)險增加，并強(qiáng)調(diào)惡性腫瘤細(xì)胞參與了凝血與纖溶系統(tǒng)的激活。惡性腫瘤患者的特殊病理狀態(tài)如術(shù)后固定、血流淤滯、化療引起的血管內(nèi)皮受損等均可導(dǎo)致血液高凝及血栓形成傾向；另外，惡性腫瘤細(xì)胞本身可表達(dá)和釋放一些促凝物質(zhì)及凝血活性物質(zhì)，常見的為組織因子（TF）、腫瘤促凝物質(zhì)（CP）等，進(jìn)一步導(dǎo)致高凝狀態(tài)［2］。

惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)形成的原因可大致歸為①血小板的活化②凝血活性增高③纖溶活性降低④血管內(nèi)皮損傷⑤血流動力學(xué)的異常。下面分述之：

1 惡性腫瘤與血小板活化

血小板是由巨核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)分裂（putative cytoplasmic compartment，PCC）產(chǎn)生的小而無核的血細(xì)胞成分，直徑在2um左右［3］。靜息狀態(tài)下的血小板是圓盤狀的，細(xì)胞質(zhì)中包含許多貯存顆粒，這些貯存顆粒的釋放對血小板生理功能的發(fā)揮起著關(guān)鍵性的作用，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時，血管內(nèi)皮下粘附成分暴露，血小板膜上的粘蛋白（主要是GIb-IX）通過與變構(gòu)的von wileebrand因子（vWF）結(jié)合，從而使血小板粘附于血管內(nèi)皮下。同時，處于活化狀態(tài)的血小板膜上的GPIIb-IIIa分子上的纖維蛋白原受體暴露，使纖維蛋白原與之結(jié)合，從而連接相鄰的血小板，使血小板聚集成團(tuán)。血小板聚集促使血小板結(jié)構(gòu)及骨架的重構(gòu)及貯存顆粒的釋放，如ADP、ATP、5-羥色胺、凝血酶、MMP-2（基質(zhì)金屬蛋白酶-2）等［4］，進(jìn)一步促進(jìn)血小板的聚集。

除了GIb-IX、GPIIb-IIIa外，激活的血小板可表達(dá)P-選擇素（P-selectin）。P-選擇素主要在肝、肺、結(jié)腸、胃以及腎上腺的中等以上血管內(nèi)皮細(xì)胞及激活的血小板上表達(dá)，激活的血小板可表達(dá)P-選擇素，后者結(jié)合于白細(xì)胞，介導(dǎo)白細(xì)胞與血小板的相互作用，并與白細(xì)胞表面的PSGL-1受體結(jié)合，從而激活白細(xì)胞［6］。此外，P-選擇素可促使血小板表達(dá)組織因子（tissue factor，TF）。組織因子（tissue factor，TF）是體內(nèi)外引起血液凝固的強(qiáng)有力啟動因子。近來研究表明，TF表達(dá)于各種細(xì)胞，作為跨膜蛋白，擔(dān)當(dāng)受體作用，引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，表現(xiàn)出許多非凝血功能，如促血管新生、炎癥反應(yīng)、腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移等。TF的編碼基因定位于染色體1p21-1p22，表達(dá)于細(xì)胞膜為單鏈跨膜糖蛋白，其相對分子質(zhì)量為47kDa。TF由3個具有明顯特征的區(qū)域組成：即細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)。TF分子胞外區(qū)是與FⅦ／FⅦa結(jié)合并激發(fā)凝血的關(guān)鍵部位，具有促凝活性和蛋白水解的功能，胞內(nèi)區(qū)末端三個絲氨酸殘基磷酸化具有細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)功能，能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的轉(zhuǎn)錄和合成。多種惡性腫瘤中可以檢測到血小板、P-選擇素及TF水平的升高，并經(jīng)大量研究證實其與腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移、新生血管形成及預(yù)后相關(guān)。

1．1 血小板活化與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、血栓形成

腫瘤轉(zhuǎn)移過程涉及腫瘤細(xì)胞與機(jī)體組織和細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用，是一個多分子參與的、高度有序的、有器官選擇性的連續(xù)過程，同時又是一個高度受控、多因素參與的動態(tài)級聯(lián)反應(yīng)過程。激活的血小板可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移與新生血管形成，影響預(yù)后。機(jī)制可能為：（1）血小板可以直接刺激腫瘤細(xì)胞活化增殖及促進(jìn)新生血管形成，血小板可分泌許多富含促血管新生因子的顆粒，如VEGF、EGF、PDGF等［7］。血清中血小板分泌高水平的VEDF與胃、腎、結(jié)腸和乳腺惡性腫瘤的增殖及預(yù)后較差有關(guān)［8-10］。在實體瘤中，人們檢測到大量激活的血小板分泌高水平的VEGF可以通過激活局部血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)新生血管形成［11］。近年來，人們發(fā)現(xiàn)血小板衍生的類脂-溶血磷脂酸（LPA）具有生長因子類似的信號傳導(dǎo)性能。LPA是水溶性的類脂，由硝酸甘油骨架及僅有的一種脂肪酸鏈構(gòu)成。LPA與其配體結(jié)合后，通過自分泌或旁分泌的形式促進(jìn)細(xì)胞的增殖及遷移［12］。Boucharaba等［13］通過實驗證實LPA可以增加乳腺癌、宮頸癌的骨轉(zhuǎn)移幾率。由活化的血小板碎片形成的血小板微顆粒（PMVs）可以刺激腫瘤細(xì)胞表達(dá) MMP-9，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。（2）腫瘤細(xì)胞具有聚集血小板的潛能，這被稱為腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集（TCIPA）。腫瘤細(xì)胞將血小板聚集到自身周圍，好比穿了一件血小板外套，這樣就可以逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視及TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，也可促進(jìn)肺癌細(xì)胞在微循環(huán)血管的粘附、定植、形成局部轉(zhuǎn)移灶。

1．2 P-選擇素與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、血栓形成

P-選擇素在惡性腫瘤的血行轉(zhuǎn)移中起了重要作用：其作用機(jī)制主要為：（1）介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞粘附：腫瘤細(xì)胞可分泌IL、TNF等細(xì)胞因子可刺激內(nèi)皮細(xì)胞活化并表達(dá)PS，另外腫瘤細(xì)胞表面可以表達(dá)PSGL-1、唾液化的路易斯寡糖（SleX／Slea）等PS配體，活化的內(nèi)皮細(xì)胞通過與它的結(jié)合與腫瘤細(xì)胞粘附，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞穿過血管壁。此外，腫瘤細(xì)胞分泌的SleX／Slea可進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞釋放蛋白水解酶降解基底膜，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從血管壁的遷出［14］。（2）介導(dǎo)血小板與腫瘤細(xì)胞粘附：在P-選擇素的介導(dǎo)作用下，激活的血小板可與乳腺癌細(xì)胞、小細(xì)胞肺癌細(xì)胞及結(jié)腸癌細(xì)胞結(jié)合［15］。血小板聚集在瘤栓周圍，使腫瘤細(xì)胞之間、腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附能力下降，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶，侵襲周圍組織進(jìn)人血液循環(huán)。血小板聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，還能使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，免除吞噬細(xì)胞的清除，利于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的定植［16］。（3）釋放血小板生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF），刺激腫瘤細(xì)胞增生。

腫瘤細(xì)胞可以激活血小板，血小板活化后可將儲存在α顆粒中的P-選擇素表達(dá)和釋放，后者結(jié)合于白細(xì)胞，介導(dǎo)白細(xì)胞與血小板的相互作用，并與白細(xì)胞表面的PSGL-1受體結(jié)合，從而活化白細(xì)胞［6］，活化的白細(xì)胞可表達(dá)TF，釋放入血的TF，即可與血中FVIIa結(jié)合形成FVIIa／TF復(fù)合物，始動血栓形成過程中的凝血反應(yīng)，并通過激活外源性凝血途徑，產(chǎn)生纖維蛋白，引發(fā)血栓前高凝狀態(tài)；P-選擇素和其主要受體PSGL-1結(jié)合后，可引起單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集，并在其他一些介質(zhì)的作用下，誘導(dǎo)粒細(xì)胞產(chǎn)生促凝微粒（microparticals，MPs），促進(jìn)血栓形成［17］。近來有研究證明，P-選擇素誘導(dǎo)多形核細(xì)胞（polymorphic nucleus，PMN）表面磷脂酰絲氨酸的表達(dá)，增加凝血酶的產(chǎn)生［18，19］，凝血酶可以使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，促進(jìn)凝血塊形成。

1．3 組織因子與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、血栓形成

已有報道證實，合并Trousseau，syndrome的惡性腫瘤患者的內(nèi)皮細(xì)胞TF表達(dá)增加。有研究［20-23］通過實驗證實激活的癌基因（K-ras、EGFR。PML-RARA、MET）及未激活的抑癌基因（例如P53）均可表達(dá)及活化TF，從而促進(jìn)惡性腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移及新生血管形成。TF誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位新生血管的形成，而腫瘤生長分泌大量的VEGF又可以使TF表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致微血栓的形成，兩者即以這種方式參與了腫瘤生長和凝血統(tǒng)激活的惡性循環(huán)。因此TF和VEGF之間的雙向調(diào)控機(jī)制促進(jìn)了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)機(jī)體高凝狀態(tài)的形成。其中有凝血途徑相關(guān)的機(jī)制，也有不依賴于凝血功能的信號傳導(dǎo)途徑。

不依賴于凝血功能的信號傳導(dǎo)途徑：（1）有實驗證明［24-25］，以小分子干擾RNA阻斷結(jié)腸癌細(xì)胞TF表達(dá)，顯著降低了小鼠腫瘤細(xì)胞生長。Hembrough TA等［25］的試驗證明，以組織因子途徑抑制物或線蟲抗凝蛋白阻斷TF：FVIIa復(fù)合物會減慢B16黑色素瘤小鼠的生長。Milsom CC等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，TF封閉抗體可減少免疫缺陷小鼠血管化現(xiàn)象，降低VEGF表達(dá)，減慢腫瘤細(xì)胞的生長。但Hembrough TA等［26］通過阻斷TF途徑下游絲氨酸蛋白酶FXa卻不能抑制腫瘤生長。故TF因子抑制腫瘤生長的作用可能是通過非凝血的、依賴于TF信號傳導(dǎo)途徑的機(jī)制起作用的。故Versteeg HH等［28］通過單克隆抗體（10H10）選擇性阻斷TF：FVIIa信號傳導(dǎo)途徑，發(fā)現(xiàn)乳腺癌小鼠生長減緩（10H10并無TF促凝活性）。后Versteeg HH等［29］發(fā)現(xiàn)缺失細(xì)胞膜的蛋 白 活 化 受 體-2（protease-activated receptor-2，PAR-2），而不是PAR-1，具有延緩自發(fā)性乳房腫瘤生長的作用。故TF具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的作用，有可能是通過抑制腫瘤細(xì)胞凋亡［30］、增加促血管生成因子如 VEGF、IL-8［31］的表達(dá)實現(xiàn)的。（2）FVII和TF的結(jié)合使FVII活化，Ca2＋內(nèi)流增加，激活PKC，PKC使TF胞內(nèi)區(qū)絲氨酸殘基磷酸化，引起轉(zhuǎn)錄因子如特異性蛋白1、激活因子-1和核因子-κB激活，共同參與TF和VEGR的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。故TF激活后，可以上調(diào)血管生成因子如VEGR，下調(diào)抗血管生成因子TSP-1，反過來，VEGR也可以促進(jìn)TF的表達(dá)，從而形成一個腫瘤生長和血栓形成的惡性循環(huán)。VEGF的增加和TSP-1的減少使內(nèi)皮細(xì)胞增生，促進(jìn)腫瘤血管形成［32］。（3）FVII和TF的結(jié)合使肌動蛋白結(jié)合蛋白（actin binding protein，ABP-280）和TF的胞漿尾區(qū)結(jié)合，引起肌動蛋白絲的裝配，從而調(diào)節(jié)MAPK信號傳導(dǎo)途徑和成簇粘附激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）磷酸化及下游信號傳導(dǎo)，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞粘附和遷移，有利于腫瘤轉(zhuǎn)移［33］。（4）凝血酶參與的血管生成：FVII和TF的結(jié)合后，使FVII活化，產(chǎn)生TF／FVIIa復(fù)合物，該復(fù)合物激活FX，F(xiàn)Xa使凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶。凝血酶通過和PAR-1，PAR-3，PAR-4結(jié)合誘導(dǎo)血管生成［34］。PARs激活后發(fā)生構(gòu)象改變，并在G-蛋白的參與引起下游信號傳導(dǎo)，如MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可以誘導(dǎo)和血管生成有關(guān)的若干個基因的轉(zhuǎn)錄激活，如 VEGF，VEGF 受體，bFGF和MMP-2［35］。這些基因能夠引起多種反應(yīng)，如內(nèi)皮細(xì)胞形狀的改變，血管滲透性的增加，血管內(nèi)皮的增生和過多的蛋白水解作用，有助于腫瘤血管生成［36］。

凝血途徑相關(guān)的機(jī)制：（1）TF啟動外源性凝血途徑，誘導(dǎo)產(chǎn)生凝血酶。凝血酶可以活化血小板，活化的血小板和纖維蛋白沉積形成凝血塊。凝血塊的形成和溶解有助于腫瘤生長和腫瘤血管形成?；罨难“遽尫旁S多促血管生成因子，如VEGF，bFGF和PDGF，有利于腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移［37］。

2 惡性腫瘤與凝血纖溶系統(tǒng)

肺癌患者存在著復(fù)雜的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的改變，可出現(xiàn)高凝狀態(tài)，甚至血栓形成。而且進(jìn)展或復(fù)發(fā)腫瘤患者體內(nèi)的促凝物質(zhì)含量較緩解期患者明顯增高。據(jù)統(tǒng)計，惡性腫瘤中血栓發(fā)生率約10%～30%，住院和接受積極治療的腫瘤患者是血栓形成的高危人群，國外詢證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)［38］，作為一項獨立的危險因素，患惡性腫瘤未進(jìn)行化療者，發(fā)生血栓的風(fēng)險較未患腫瘤者升高4．1倍，如進(jìn)行化療，則升高6．5倍。其中以腺癌并發(fā)血栓的發(fā)生率最高。而高凝是血栓形成的根本原因。

2．1 肺癌患者凝血活性增高

癌細(xì)胞可以通過直接誘導(dǎo)凝血酶的產(chǎn)生，也可以通過刺激宿主細(xì)胞產(chǎn)生凝血酶、及通過對正常組織的破壞、感染、壞死等激活凝血酶。有許多類型的惡性腫瘤細(xì)胞具有膜結(jié)合組織因子分子，如果這些分子釋放到機(jī)體的循環(huán)系統(tǒng)，即可與VII因子結(jié)合，從而激活外源性凝血途徑。另部分癌組織分泌的癌促凝物A、半胱氨酸蛋白酶，也能激活X因子，從而激活內(nèi)源性凝血途徑，兩種途徑的共同通路是凝血酶和纖維蛋白的生成。經(jīng)過腫瘤特異抗原、免疫復(fù)合物或蛋白酶的作用，也可直接或間接誘導(dǎo)促凝血活動［39］。

2．2 纖溶活性的改變

正常情況下，組織損傷后形成的止血栓在完成止血使命后將逐步溶解，從而保證血管的暢通，也有利于受損組織的再生和修復(fù)。止血栓的溶解主要依賴于纖維蛋白溶解系統(tǒng)，若纖溶系統(tǒng)活性低下，則不利于血管的再通，加重血栓栓塞。正常情況下，血漿中的纖溶酶是以無活性的纖溶酶原的形式存在的。纖溶酶原激活物主要包括組織性纖溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）和激肽釋放酶等，以前二者最為重要。人類多種組織的PA含量增高，有人發(fā)現(xiàn)肺癌組織的PA含量較腫瘤附近的正常組織高2～4倍［40］。目前認(rèn)為，u-PA與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且其表達(dá)水平與腫瘤的病理類型有關(guān)，肺鱗癌中u-PA的含量低于肺腺癌［41］。3、化療藥及腫瘤細(xì)胞對血管內(nèi)皮的損傷引起的凝血異常。

機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞遭受損傷以后可以使促凝物質(zhì)增加、抗凝物質(zhì)減少，有利于血栓的形成。1972年Warren和Vales研究了腫瘤細(xì)胞黏附血管有兩種類型［42］。一種類型是瘤栓凝集在無損傷的內(nèi)皮細(xì)胞周圍，觀察到內(nèi)皮細(xì)胞連接處的間隙，這種間隙使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入高度形成的內(nèi)皮下面。第二種類型是血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤侵入之前已經(jīng)有機(jī)械性損傷，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入損傷部位，血小板在腫瘤細(xì)胞周圍聚集，腫瘤細(xì)胞釋放促使內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷的物質(zhì)，吸引更多的血小板參與。腫瘤細(xì)胞使內(nèi)皮細(xì)胞剝脫、凝血活性增強(qiáng)、從而促進(jìn)血栓的形成。同時，肺癌患者如應(yīng)用化學(xué)治療可引起血管可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)及損傷，某些化療藥物如環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、氨甲喋呤等可使血管壁損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮下纖維的暴露，也可使蛋白C、S缺乏，抗凝血酶III減少，從而引發(fā)凝血機(jī)制［43］。另外腫瘤壓迫血管腔、患者長期臥床等也可促使血栓形成。

4 展望

綜上所述，惡性腫瘤患者常表現(xiàn)為多種形式的凝血及纖溶異常，使機(jī)體血液循環(huán)處于高凝狀態(tài)，甚至并發(fā)反復(fù)的血栓形成，而機(jī)體這種凝血功能的紊亂又促進(jìn)了腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移，影響惡性腫瘤的預(yù)后。因此，需密切觀察惡性患者凝血、纖溶和血小板功能活化狀態(tài)的指標(biāo)，對高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防干預(yù)，從而減少血栓栓塞事件的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量，延長患者生存期。

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