崔貞玉，韓素霞

0 引言

目前，ARB與ACEI為治療急性心肌梗死(AMI)的兩類藥物。有關兩類藥物對AMI后的心血管事件和心臟器質性病變的研究結果并不一致。近年來，國內外開展的ARB類藥物治療AMI后心室重構的一系列隨機對照臨床試驗的結果也存在分歧[1-2]。臨床上普遍存在患者無法耐受ACEI的不良反應時才使用ARB類藥物。ARB同樣可阻斷RAS系統(tǒng)，ARB是否可向心梗后患者提供與ACEI相當?shù)男呐K保護作用，ARB類藥物是否能取代ACEI類藥物，尚值得進一步研究。本研究應用Meta分析的方法，對已有的隨機對照臨床試驗的研究結果進行綜合分析，評價ARB類藥物在抑制AMI后的心肌重構方面是否優(yōu)于ACEI類藥物。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法，文種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 明確診斷的心肌梗死(MI)患者，對病程、研究藥物之外的其他治療和伴隨疾病無限制。

1.1.3 干預措施 試驗組選用ARB類藥物治療，對照組選用ACEI類藥物治療，兩組患者入組前的基本情況和隨訪期間的其他治療情況一致。隨訪及用藥時間≥3個月。

1.1.4 結局指標 左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)、左心室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)。

1.1.5 排除標準 ①低質量、研究類型無法確認的研究；②無可用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)明顯錯誤的文獻；③重復發(fā)表的文獻。僅選擇收集數(shù)據(jù)最全、隨訪時間最長的研究納入。

1.2 檢索策略 以“randomized controlled trial”、“random”、“clinical trials”、“group”、“angiotensin-converting enzyme inhibitors”、“ACEI”、“enalapril”、“ramipril”、“perindopril”、“captopril”、“Angiotensin Ⅱ receptor blockers”、“Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers”、“Angiotensin Receptor Antagonists”、“ARB”、“telmisartan”、“irbesartan”、“l(fā)osartan”、“valsartan”、“candesartan”、“myocardial infarction”、“MI”、“AMI”、“stemi”、“nstemi”、“ventricular remodeling”、“l(fā)eft ventricular hypertrophy”、“myocardial remodeling”為英文檢索詞；以“沙坦”、“普利”、“心肌梗死”、“心肌重構”、“血管緊張素受體阻斷劑”為中文檢索詞。運用邏輯符、通配符和范圍運算符等制定檢索式，采用主題詞和自由詞相結合的方法，計算機檢索MEDLINE、EMbase、PubMed、Cochrane圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫、CNKI、CBM。根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調整檢索式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。手工檢索《中華心血管病雜志》、《中國循環(huán)雜志》、《臨床心血管雜志》等心血管類權威雜志。檢索范圍包括從參考文獻中篩選。檢索時限為從建庫至2013年4月。

1.3 文獻篩選 由2名研究者獨立閱讀初檢文章的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的研究后，瀏覽可能符合納入標準的研究全文，判斷是否符合納入和排除標準，并交叉核對納入的文獻。如有分歧，討論或聽取第3位研究人員的意見解決。

1.4 資料提取 由2名研究者按預先設計的表格提取資料，提取出的數(shù)據(jù)進行交叉核對后總結出相關的數(shù)據(jù)表格。使用Kappa值計算一致性，如有分歧，經討論達成一致或聽取第3位研究人員的意見解決。數(shù)據(jù)提取包括納入研究的患者的基本信息和與本次二次研究相關的結局指標的數(shù)據(jù)提取?；颊叩幕拘畔⒂帽砀裥问搅谐觯黄浣Y局指標的數(shù)據(jù)皆為二分類變量資料，分別提取兩組的樣本量及結局指標的均數(shù)、標準差。

1.5 方法學質量評價 根據(jù)Jadad評分法(5分)+隨機化隱藏(2分)進行方法學質量評價。Jadad評分主要內容包括：①隨機分組序列的產生方法(2分)；②雙盲法(2分)；③退出與失防(1分)。其中1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。質量評價由2位評價員獨立進行并交叉核對，如有分歧，討論或聽取第3位研究人員的意見解決。

1.6 統(tǒng)計學分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量采用標準均數(shù)差(MD)及其95% CI表示，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95% CI表示。用Cochrane Q檢驗檢測各臨床隨機對照試驗研究結果的異質性。當I2值超過25%、50%、75%時，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質性。各研究結果間不存在異質性或異質性較小(I2≤50%，P≥0.1)時，用固定效應模型計算其合并效應量。一般認為，當I2>50%，提示存在實質性的異質性。若發(fā)現(xiàn)各研究結果間存在實質性異質性時(I2>50%，P<0.1)，應分析其異質性的來源：如不存在臨床異質性，則可采用隨機效應模型進行合并分析；如果存在較大臨床異質性，則只可進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果 根據(jù)制定好的檢索式初檢得到相關文獻2 339篇，通過瀏覽文獻題目和摘要后排除2 104篇，仔細閱讀全文后，根據(jù)納入和排除標準，進一步排除文獻226篇，最終納入9項研究[3-11]，共1 110例患者。納入的9個RCT中，ARB組與ACEI組之間年齡、性別等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 納入研究的基本特征 見表1、表2。2項研究的研究地區(qū)為中國[3,6]，6項來自日本[4-5,7,9-11]，1項來自巴西[8]。9個研究的研究對象均為AMI患者，其中有6個均限定為PCR術后的AMI[4-6,9-11]，5個為前壁的AMI[3,6-8,11]，3個為首次AMI[3,7,11]。伴隨疾病的報道中，8項研究的研究對象均伴有糖尿病[3-8,10-11]，分別有7項伴隨高血壓、吸煙史[3-4,6-8,10-11]，6項伴隨高血脂[3-4,6-7,10-11]，2項伴隨病變血管[4-5]，有1項伴隨心衰、心絞痛和肥胖[3-4,7]。

表1 納入研究的基本特征

注：T.試驗組，C.對照組，下同

表2 納入研究的治療措施

2.3 納入研究的方法學質量評價見表3。其中質量評價為5分和6分的高質量文獻各2篇，4分文獻1篇，2分和3分文獻各2篇。

表3 納入研究的方法學質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 結果指標用超聲心動圖來測量 ①左心室射血分數(shù)：共納入4項研究[3,5-6,11]。異質性檢驗結果顯示，6項研究無異質性(P=0.51，I2=0%)，故采用固定效應模型。結果顯示，ARB與ACEI對左心室射血分數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.28，95% CI(-1.92，1.35)，P=0.73，見圖1]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室射血分數(shù)的療效相當。

圖1 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室射血分數(shù)的療效比較(超聲)

②左心室收縮末期容積指數(shù)：共納入3項研究[3,5-6]。異質性檢驗結果顯示，3項研究無異質性(P=0.34，I2=7%)，故采用固定效應模型。結果顯示，ARB與ACEI對左心室收縮末期容積指數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.27，95% CI(-1.46，2.00)，P=0.76，見圖2]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當。③左心室舒張末期容積指數(shù)：共納入4項研究[3,5-6,11]，異質性檢驗結果顯示，4項研究無異質性(P=0.26，I2=25%)，故采用固定效應模型。結果顯示，ARB與ACEI對左心室收縮末期容積指數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=1.61，95% CI(-1.12，4.33)，P=0.25，見圖3]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當。

2.4.2 結果指標通過左心室造影來測量 ①左心室射血分數(shù)：共納入5項研究[4,7-10]。異質性檢驗結果顯示，6項研究的異質性較大(P=0.00，I2=96%)，但各項研究的基線基本相同，不存在臨床異質性，故采用隨機效應模型以減小其統(tǒng)計學異質性。結果顯示，ARB與ACEI對左心室射血分數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.36，95% CI(-1.68，0.97)，P=0.60，見圖4]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室射血分數(shù)的療效相當。

敏感性分析：固定效應模型和隨機效應模型的結果相近似，表明本研究Meta分析的結果具有較好的穩(wěn)定性。排除2個樣本量較小的研究[4,8]，敏感性分析顯示，其余3項研究的合并效應量仍具有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.02，95% CI(-2.76，0.72)，P=0.25]，故認為樣本量大小并不影響Meta分析的結果。若只納入伴隨疾病為高血壓/高血脂/糖尿病、危險因素為吸煙的研究[4,7,10]，其結果仍顯示ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當[WMD=-0.35，95% CI(-2.21，1.51)，P=0.71]，故認為伴隨疾病對心肌梗死后左心室射血分數(shù)的影響不大。結果穩(wěn)定可靠。

圖2 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效比較(超聲)

圖3 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室舒張末期容積指數(shù)的療效比較(超聲)

圖4 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室射血分數(shù)療效的比較(造影)

②左心室收縮末期容積指數(shù)：共納入5項研究[4,7-10]。異質性檢驗結果顯示，5項研究的異質性較大(P=0.00，I2=96%)，但各項研究的基線基本相同，不存在臨床異質性，故采用隨機效應模型。結果顯示，ARB與ACEI對左心室收縮末期容積指數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.30，95% CI(-2.45，1.84)，P=0.78，見圖5]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當。

敏感性分析：固定效應模型和隨機效應模型的結果相似，表明本研究Meta分析的結果具有較好的穩(wěn)定性。排除2個樣本量較小的研究[4,8]，敏感性分析顯示，其余3項研究的合并效應量仍具有統(tǒng)計學意義[WMD=0.54，95% CI(-3.32，4.41)，P=0.78]，故認為樣本量大小并不影響Meta分析的結果。若只納入伴隨疾病為高血壓/高血脂/糖尿病、危險因素為吸煙的研究[4,7,10]，其結果仍顯示ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當[WMD=-1.05，95% CI(-5.26，3.16)，P=0.63]，故認為伴隨疾病對心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的影響不大。

圖5 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)療效的比較(造影)

③左心室舒張末期容積指數(shù)：共納入4項研究[4,7-8,10]，異質性檢驗結果顯示，4項研究的異質性較大(P=0.00，I2=97%)，但各項研究的基線基本相同，不存在臨床異質性，故采用隨機效應模型。結果顯示，ARB與ACEI對左心室收縮末期容積指數(shù)的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-2.18，95% CI(-5.06，0.71)，P=0.14，見圖6]。ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當。

敏感性分析：固定效應模型和隨機效應模型的結果相似，表明本研究Meta分析的結果具有較好的穩(wěn)定性。排除1個樣本量較小的研究[10]，行敏感性分析顯示，其余3項研究的合并效應量仍具有統(tǒng)計學意義[WMD=-2.30，95% CI(-5.35，0.74)，P=0.14]，故認為樣本量大小并不影響Meta分析的結果。若只納入伴隨疾病為高血壓/高血脂/糖尿病、危險因素為吸煙的研究[4,7,10]，其結果仍顯示ARB類藥物與ACEI類藥物對改善心肌梗死后左心室收縮末期容積指數(shù)的療效相當[WMD=-2.45，95% CI(-7.84，2.94)，P=0.37]，故認為伴隨疾病對心肌梗死后左心室射血分數(shù)的影響不大。

圖6 ARB與ACEI改善心肌梗死后左心室舒張末期容積指數(shù)療效的比較(造影)

3 討論

在ARB類藥物抑制AMI后的心肌重構方面，本研究結果顯示，ARB類藥物改善急性心肌梗死后的左心室射血分數(shù)、左心室收縮末期容積指數(shù)和左心室舒張末期容積指數(shù)的療效與ACEI相當，兩組的結果差異均無統(tǒng)計學意義。本結果與現(xiàn)有的兩大比較ARB與ACEI類藥物隨機對照試驗結果較一致[2]。本次分析中，雖然研究的結果指標與上述兩項研究不同，但研究結果與OPTIMAAL和VALIANT研究基本一致。OPTIMAAL研究結果未能證明，對于心肌梗死后的患者，血管緊張素Ⅱ拮抗劑-氯沙坦比ACE抑制劑-卡托普利的效果更好。而本研究結果顯示，卡托普利的效果可能更好，氯沙坦的耐受性更好。OPTIMAAL研究既未證實氯沙坦優(yōu)于卡托普利，也未能證實氯沙坦不劣于卡托普利[2,12]。而迄今最大規(guī)模的心?；颊呱嫜芯俊猇ALIANT研究，在不能認為纈沙坦較卡托普利更有效的前提下，進一步進行了非劣效性檢驗，結果顯示，組間總病死率和復合終點(心血管死亡、復發(fā)心肌梗死和因心力衰竭住院)無明顯差異，非劣效性分析顯示，纈沙坦在降低病死率方面至少與卡托普利等效，但不良反應發(fā)生率明顯低于卡托普利，首次證實了ARB改善急性心?；颊呱媛首饔门cACEI相當[14-15]。這為纈沙坦用于心梗治療提供了確切的證據(jù)，為治療心梗提供了新的選擇依據(jù)。依據(jù)VALIANT研究結果，2004年美國心肌梗死防治指南已將“在臨床或X線胸片有心力衰竭征象或LVEF≤40%且能耐受ACEI的ST段抬高的心肌梗死患者中以ARB代替ACEI”列為Ⅱa類證據(jù)。在此基礎上，ARB類藥物引起了研究者更多的關注。針對ARB類藥物目前已有相關的循證類證據(jù)，本分析基本結果與其一致，但ARB類藥物改善心肌梗死后心室重塑的證據(jù)尚顯不足[12-17]。本研究著重比較了ARB類藥物與ACEI類藥物治療心室重構的標志性指標，為急性心肌梗死后一系列由心室重構引起的并發(fā)癥進一步明確了治療方法。

本研究存在一定的局限性。首先，納入本研究的ACEI類藥物包括依那普利、培哚普利、泉多普利、賴諾普利、莫替普利、阿拉普利和咪唑普利，ARB類藥物包括氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦和坎地沙坦，而每一類藥物不是等效的，且不同研究間同一種藥物的使用劑量不同，有可能會對本研究結果產生一定的影響。其次，納入研究中患者的疾病狀態(tài)、伴隨疾病也不完全相同，對療效有影響。第三，納入研究的基礎用藥種類不同，使用頻率和劑量也不完全相同。第四，部分納入研究對于隨機方法、隱藏分組、盲法等報告不清楚，盡管分析時已剔除了質量較低的文獻，但納入的各個研究的質量依然有差別。第五，納入病例數(shù)量有限，可能是陰性結果的一部分原因，且中國和日本等亞洲國家居多，有一定的地域偏倚。本研究提示，ARB類藥物與ACEI類藥物均可用于急性心肌梗死后的預后治療，但是仍然需要全球性的、病例數(shù)量較大的、設計嚴謹?shù)呐R床隨機對照試驗進一步驗證。

本Meta分析顯示，對于心肌梗死的患者，ARB類藥物改善其心室重構的療效并不弱于ACEI。但是目前ARB類藥物的臨床證據(jù)數(shù)量尚不如ACEI，故ARB類藥物基礎理論上的優(yōu)勢并未能轉換成臨床獲益，ACEI類藥物仍作為治療心肌梗死的首選。目前需要更多的大型臨床隨機對照試驗性研究來進一步確定ARB類藥物的臨床效應，明確ARB類藥物對心血管疾病的作用，使其更好地應用于臨床。

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