【摘要】 目的：探究小劑量孕激素聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（曼月樂）治療子宮內(nèi)膜增生（EH）效果。方法：選擇2020年5月—2023年3月在乳山市中醫(yī)院治療EH患者92例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（曼月樂）及研究組（聯(lián)合小劑量孕激素），各46例。對比兩組臨床指標(biāo)（子宮內(nèi)膜厚度、經(jīng)期持續(xù)時(shí)間）、性激素水平[黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）]、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、臨床效果、同源性磷酸酶張力蛋白基因（PTEN）、P16蛋白、上皮膜蛋白2（EMP2）。結(jié)果：治療后，兩組子宮內(nèi)膜厚度均較治療前降低，經(jīng)期持續(xù)時(shí)間均較治療前縮短，研究組上述指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組LH、FSH、VEGF均較治療前降低，研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對照組總有效率低于研究組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組P16蛋白、PTEN升高，EMP2均較治療前降低，研究組上述指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：EH患者接受小劑量孕激素聯(lián)合曼月樂治療，可降低子宮內(nèi)膜厚度，改善血管內(nèi)皮、性激素水平，調(diào)節(jié)P16蛋白、PTEN、EMP2。

【關(guān)鍵詞】 小劑量孕激素 左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng) 子宮內(nèi)膜增生

Observation on the Effect of Low-dose Progestin Combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the Treatment of Endometrial Hyperplasia/SUN Hongxia. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： -105

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of low-dose progestin combined with levonorgestrel intrauterine system （Mirena） in the treatment of endometrial hyperplasia （EH）. Method： A total of 92 patients with EH treated at Rushan Traditional Chinese Medicine Hospital from May 2020 to March 2023 were selected， and were divided into a control group （Mirena） and a study group （combined with low-dose progestin） by random number table method， with 46 patients in each group. Clinical indicators （endometrial thickness， menstrual duration）， sex hormone levels [luteinizing hormone （LH）， follicle stimulating hormone （FSH）]， vascular endothelial growth factor （VEGF）， clinical efficacy， phosphate and tensin homology deleted on chromosome （PTEN）， P16 protein， and epithelial membrane protein 2 （EMP2） were compared between the two groups. Result： After treatment， the thickness of the endometrium in both groups were decreased compared to before treatment， and the duration of menstruation were shortened compared to before treatment， the above indicators in the study group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， LH， FSH， and VEGF in both groups were decreased compared to before treatment， and those in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the control group was lower than that of the study group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of P16 protein and PTEN were increased in both groups， while EMP2 were decreased compared to before treatment， the above indicators in the study group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Treatment with low-dose progestin combined with Mirena in EH patients can reduce endometrial thickness， improve vascular endothelium and sex hormone levels， and regulate P16 protein， PTEN， and EMP2.

[Key words] Low-dose progestin Levonorgestrel intrauterine system Endometrial hyperplasia

First-author's address： Obstetrics and Gynecology Department， Rushan Traditional Chinese Medicine Hospital， Rushan 264500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.024

子宮內(nèi)膜增生（EH）是一種非生理性、非侵襲性的內(nèi)膜增生性疾病，主要因?yàn)榇萍に禺惓?，且持續(xù)對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致的孕激素水平降低，引發(fā)的內(nèi)膜增生[1]。該病可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常變厚，癥狀表現(xiàn)為功能性子宮出血、經(jīng)期延長、月經(jīng)量增多，已成為影響女性機(jī)體健康的主要疾病之一[2]。該病因長期受到雌激素刺激，而缺少孕激素轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，致使內(nèi)膜長期處于增殖狀態(tài)，因此在確診后需補(bǔ)充孕激素治療[3]。當(dāng)前治療EH以藥物干預(yù)為主，但因該病發(fā)病機(jī)制多樣，臨床尚無特效治療方案[4]。孕激素治療是首選方案，左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（曼月樂）是治療EH一線方案，其能夠在子宮內(nèi)部發(fā)揮強(qiáng)效孕激素活性，致使增生的內(nèi)膜萎縮脫落，但研究指出，單一曼月樂治療效果有限[5]。地屈孕酮是一種孕激素類藥物，其能夠選擇性抑制雌激素生物合成，并阻斷雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌激素。但臨床對地屈孕酮?jiǎng)┝渴褂萌源嬗袪幾h[6]。因此本文將小劑量孕激素聯(lián)合曼月樂應(yīng)用在治療EH疾病中，以驗(yàn)證該方案的可行性，為臨床提高科學(xué)依據(jù)，見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年5月—2023年3月在乳山市中醫(yī)院治療EH患者92例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）宮腔鏡診斷為EH。（2）入組前未接受激素治療。（3）近期無生育需求。（4）依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤。（2）凝血功能不全。（3）其他婦科疾病。（4）藥物禁忌。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（曼月樂）及研究組（聯(lián)合小劑量孕激素），各46例。研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

（1）對照組：本組患者接受曼月樂治療，在月經(jīng)結(jié)束后5 d，放置曼月樂[生產(chǎn)廠家：Bayer Schering Pharma Oy，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20090144；規(guī)格：含左炔諾孕酮52 mg/個(gè)（20 μg/24 h）]，常規(guī)消毒后，借助宮腔鏡查看子宮情況，將T型支架（橫臂長32 mm，且含“小V”，末端為半球形狀）放置深度在5.5～6.0 cm的宮底處，在距離宮頸口2 cm處將尾絲剪斷。放置完成后行B超檢查放置位置。（2）研究組：本組患者聯(lián)合小劑量孕激素治療，地屈孕酮（生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V.，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20170221，規(guī)格：10 mg），從月經(jīng)周期的第5～25天，10 mg/次，2次/d。曼月樂放置與對照組一致。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）在治療前后使用超聲檢測子宮內(nèi)膜厚度；觀察兩種經(jīng)期持續(xù)時(shí)間。（2）在治療前后患者月經(jīng)周期2～5 d采集靜脈血3 mL，使用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）；使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、同源性磷酸酶張力蛋白基因（PTEN）、P16蛋白、上皮膜蛋白2（EMP2）。（3）臨床效果：治療后，增生的內(nèi)膜組織消失，經(jīng)量增加、經(jīng)期延長等癥狀消失，陰道超聲結(jié)果無異?；芈?，定義為顯效；治療后，增生的內(nèi)膜組織減少，經(jīng)量增加、經(jīng)期延長顯著改善，陰道超聲結(jié)果無異常回聲定義為有效；治療后臨床癥狀無改善，或病情加重，定義為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件處理數(shù)據(jù)，率（%）表示計(jì)數(shù)資料，字2檢驗(yàn)差異；（x±s）表示計(jì)量資料，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)組間差異，配對t檢驗(yàn)同組前后差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

研究組年齡33～51歲，平均（43.21±1.97）歲；單純性增生25例，復(fù)合型增生21例。對照組年齡34～52歲，平均（43.50±2.01）歲；單純性增生27例，復(fù)合型增生19例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較

治療前，兩組臨床指標(biāo)對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組子宮內(nèi)膜厚度均較治療前降低，經(jīng)期持續(xù)時(shí)間均較治療前縮短，研究組上述指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組LH、FSH、VEGF比較

治療前，兩組LH、FSH、VEGF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組LH、FSH、VEGF均較治療前降低，研究組上述指標(biāo)均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組臨床效果比較

對照組總有效率低于研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=8.425，P=0.004），見表3。

2.5 兩組P16蛋白、PTEN、EMP2比較

治療前，兩組P16蛋白、PTEN、EMP2比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組P16蛋白、PTEN升高，EMP2均較治療前降低，研究組上述指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

EH發(fā)病機(jī)制主要因?yàn)樽訉m內(nèi)膜受到內(nèi)源性、外源性雌激素刺激，導(dǎo)致缺少孕激素拮抗引發(fā)的增生性疾病[7]。EH患者表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜腺體增生，癥狀表現(xiàn)出子宮異常出血、經(jīng)期延長等，嚴(yán)重可致使不孕癥發(fā)生，也有研究指出，長時(shí)間子宮內(nèi)膜增生具有癌變風(fēng)險(xiǎn)[8]。臨床治療EH以孕激素治療為主，以改善癥狀，降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。曼月樂是一種含有高效孕激素類宮內(nèi)節(jié)育器，放置子宮內(nèi)部病灶位置，藥物可直接作用于病灶，局部藥物濃度較高，見效快，改善臨床癥狀。但單一治療具有疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，效果有待提高[10]。地屈孕酮是一種孕激素類藥物，其可直接作用于子宮內(nèi)膜，促使增生內(nèi)膜萎縮，抑制內(nèi)膜增生，但單一服用易產(chǎn)生耐藥性[11]。本文聯(lián)合曼月樂和口服孕激素治療，兩種方案起協(xié)同作用，提高治療效果。但有研究學(xué)者認(rèn)為，不同劑量孕激素治療EH效果均可，且小劑量孕激素安全性更高[12]。當(dāng)前，臨床對孕激素何種劑量治療EH并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需醫(yī)師根據(jù)病情調(diào)整藥物劑量，在保證藥效同時(shí)確保用藥安全。歐鳳柳等[13]認(rèn)為大劑量孕激素治療單純性EH極易產(chǎn)生耐藥性，小劑量孕激素可降低不良風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。本文使用小劑量孕激素聯(lián)合曼月樂治療，結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組；提示小劑量孕激素聯(lián)合曼月樂治療EH效果顯著。

臨床認(rèn)為評價(jià)治療EH療效需關(guān)注性激素水平變化，LH、FSH為評價(jià)性激素水平敏感性指標(biāo)。其中FSH可促進(jìn)卵泡發(fā)育，其表達(dá)量隨月經(jīng)周期而變；LH則為蛋白質(zhì)，通過腺垂體分泌，可促進(jìn)雌激素分泌及排卵，若表達(dá)量上升提示卵巢功能異常[14]。若子宮內(nèi)膜長時(shí)間受雌激素影響，會導(dǎo)致血管內(nèi)皮釋放一氧化氮，致使收縮能力下降，表現(xiàn)出VEGF升高，引起血管擴(kuò)張，使得血管內(nèi)皮完整性遭到破壞，可導(dǎo)致凝血功能異常[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組LH、FSH、VEGF均低于對照組；提示小劑量孕激素聯(lián)合曼月樂可調(diào)節(jié)孕激素，改善血管內(nèi)皮功能。

PTEN是一種蛋白質(zhì)，由氨基酸組成，具有磷酸酯酶的活性，能夠抑制腫瘤發(fā)生。P16蛋白是一種抗癌基因，可促使細(xì)胞增殖、有絲分裂，影響細(xì)胞周期；EMP2是一種原癌基因的產(chǎn)物，其參與細(xì)胞的傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄[16]。相關(guān)研究指出，PTEN、P16蛋白、EMP2異常與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生關(guān)系密切，認(rèn)為治療EH改善上述指標(biāo)是關(guān)鍵點(diǎn)[17]。且有研究證實(shí)，EH患者機(jī)體中EMP2表達(dá)量升高，且與病情嚴(yán)重程度成正比，分析原因可能在于其表達(dá)量升高會導(dǎo)致細(xì)胞增殖和凋亡失衡，進(jìn)而加重EH病情[18]。另有研究指出，EH患者PTEN表達(dá)較弱，分析原因在于其能夠組織蛋白激酶傳導(dǎo)，抑制PTEN下游激酶活性，調(diào)控細(xì)胞周期，影響子宮發(fā)育，其表達(dá)減少會加重EH患者病情[19]。還有研究指出，EH患者P16蛋白含量降低，分析原因在于其對細(xì)胞周期依賴性的蛋白激酶抑制效果降低，致使影響細(xì)胞周期，加重EH患者病情[20]。本研究結(jié)果顯示，研究組P16蛋白、PTEN均高于對照組，EMP2低于對照組；提示小劑量孕激素聯(lián)合曼月樂可調(diào)節(jié)PTEN、P16、EMP2。

綜上所述，EH患者接受小劑量孕激素聯(lián)合曼月樂治療，可降低子宮內(nèi)膜厚度，改善血管內(nèi)皮、性激素水平，調(diào)節(jié)P16蛋白、PTEN、EMP2。

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（收稿日期：2024-01-16） （本文編輯：白雅茹）

①乳山市中醫(yī)院婦產(chǎn)科 山東 乳山 264500

通信作者：孫紅霞