蔣濤（綜述），王永武（審校）

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065

1 概述

肺癌是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。《2013年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示：肺癌已經(jīng)成為我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病的第一位，每年新發(fā)病例達(dá)60萬。這其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者占據(jù)絕大多數(shù)。以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案和分子靶向治療，可以顯著改善患者的無疾病生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）[1-4]。然而，標(biāo)準(zhǔn)化療和分子靶向治療因其不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、皮疹、骨髓抑制等）和（或）經(jīng)濟(jì)學(xué)效益（靶向藥物較昂貴），耐藥嚴(yán)重等問題，使其治療陷入瓶頸時(shí)期。我們迫切需要新的治療方法來解決這些問題。由于在腫瘤形成的過程中，人體自身的免疫異常起了很大的負(fù)性作用，因此，腫瘤的免疫治療在很早就被認(rèn)識(shí)和提出。關(guān)于免疫治療NSCLC的Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示[5-6]：腫瘤緩解率提高、毒副作用小、患者易耐受等優(yōu)點(diǎn)。因此免疫治療有可能為NSCLC安全有效的新治療方法。

目前臨床研究比較多的NSCLC免疫治療有兩個(gè)方面：腫瘤疫苗和免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑。由于近期一些關(guān)于腫瘤疫苗的臨床試驗(yàn)顯示：與安慰劑組對(duì)比，使用疫苗的患者沒有明顯的生存獲益[7-9]。本文將重點(diǎn)論述免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在NSCLC中的治療應(yīng)用。

2 抗CTLA-4抗體

細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)。T細(xì)胞被激活成為效應(yīng)細(xì)胞的早期，T細(xì)胞表面誘導(dǎo)表達(dá)的CTLA-4可綁定于抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）的共刺激分子CD80、CD86，傳遞負(fù)信號(hào)，阻止T細(xì)胞被進(jìn)一步的活化，進(jìn)而通過凋亡途徑清除這些T細(xì)胞[10]。目前針對(duì)該途徑的抗體有兩種：Ipilimumab和Tremelimumab。

2.1 Ipilimumab

作為CTLA-4的人單克隆抗體，2011年Ipilimumab被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局作為首個(gè)治療惡性黑色素瘤免疫藥物批準(zhǔn)上市。近些年，Ipilimumab治療NSCLCⅡ期/Ⅲ期臨床試驗(yàn)迅速開展。Lynch等[11]報(bào)道了一項(xiàng)Ipilimumab聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的隨機(jī)雙盲多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，一共納入204例患者，按1:1:1隨機(jī)分為3組，誘導(dǎo)期同步治療組靜脈給予Ipilimumab+PC（紫杉醇+卡鉑）方案化療4周期，后續(xù)以安慰劑+PC方案化療2周期，序貫治療組靜脈給予安慰劑+PC化療2周期，后續(xù)以Ipilimumab+PC方案化療4周期，對(duì)照組靜脈給予安慰劑+PC化療6周期，1次/3周，18周后予Ipilimumab或安慰劑維持治療，直至病情進(jìn)展或患者出現(xiàn)不可耐受性不良反應(yīng)。結(jié)果顯示：化療序貫應(yīng)用Ipilimumab組患者免疫相關(guān)無疾病進(jìn)展時(shí)間（immune-related PFS，irPFS）有實(shí)質(zhì)性改善（序貫組vs對(duì)照組=5.7個(gè)月 vs4.6個(gè)月，HR=0.72，P=0.05），序貫應(yīng)用組也延長(zhǎng)了WHO標(biāo)準(zhǔn)的PFS（序貫組vs對(duì)照組=5.7個(gè)月vs4.2個(gè)月，HR=0.69，P=0.02），并且有延長(zhǎng)OS的趨勢(shì)（序貫組 vs對(duì)照組=12.2個(gè)月 vs8.3個(gè)月，HR=0.87，P=0.23），而同步應(yīng)用組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步分析提示，盡管無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，序貫應(yīng)用Ipilimumab更利于達(dá)到臨床效果，肺鱗癌患者優(yōu)于非鱗癌患者。Reck等[12]開展了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心III期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)計(jì)劃入組920例Ⅳ期/復(fù)發(fā)肺鱗癌患者，旨在研究一線Ipilimumab聯(lián)合PC方案是否較單純PC方案使患者生存獲益，試驗(yàn)結(jié)果值得期待。

2.2 Tremelimumab

Tremelimumab也是CTLA-4的抗體，它是一種人免疫球蛋白G2抗體。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[13]，Tremelimumab用于一線標(biāo)準(zhǔn)化療后，處于反應(yīng)或疾病穩(wěn)定時(shí)期的肺癌患者的維持治療。與觀察組對(duì)比，它并沒有延長(zhǎng)PFS的作用。

3 抗PD-1抗體

程序性死亡1（programmed death 1，PD-1）表面受體蛋白由PDCD1基因編碼，具有與CTLA-4相似的結(jié)構(gòu)，但是二者生物學(xué)功能及特異性不同。CTLA-4在激活初期調(diào)控T細(xì)胞功能，而PD1則抑制活化T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。與CTLA-4配體不同，PD-1的配體PD-L1（B7-H1）與PD-L2（B7-DC）主要表達(dá)于腫瘤微環(huán)境中，在腫瘤微環(huán)境中PD-L1與PD-L2長(zhǎng)時(shí)間地暴露于抗原并介導(dǎo)T細(xì)胞抑制作用[14]。

3.1 Nivolumab

Nivolumab是第一個(gè)被證實(shí)對(duì)NSCLC患者治療有效的PD-1抗體。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中[15]，入組127例復(fù)治NSCLC患者，分別給予Nivolumab（1、3、10 mg/kg，1次/2周，8周一個(gè)療程）。研究發(fā)現(xiàn)：肺鱗癌組、非肺鱗癌組患者的治療反應(yīng)率分別為16.7%和17.6%；中位生存期分別為9.2個(gè)月 vs9.6個(gè)月，1年生存率分別為44%vs 41%，2年生存率分別為41%vs17%，藥物最佳劑量為3 mg/kg。不良反應(yīng)：食欲下降（9%）、貧血（8%）、腹瀉、嘔吐及皮疹（7%），3級(jí)/4級(jí)不良反應(yīng)：乏力、肺炎、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（2%）。研究者認(rèn)為：抗PD-1抗體安全性良好，復(fù)治晚期NSCLC患者OS獲益明顯。另外兩項(xiàng)隨機(jī)開放Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01673867和NCT01642004），一項(xiàng)試驗(yàn)針對(duì)一線治療失敗非鱗癌NSCLC患者，另一項(xiàng)試驗(yàn)主要針對(duì)肺鱗癌患者，兩者均是比較Nivolumab和多西他賽，對(duì)OS獲益更大。

3.2 MK-3475

MK-3475是強(qiáng)效、高選擇性抗PD-1人源單克隆抗體，直接阻滯PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用，消除T細(xì)胞活化的抑制，產(chǎn)生抗癌效果。對(duì)經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌患者，MK-3475具有長(zhǎng)效抗腫瘤活性。一項(xiàng)納入38例患者的臨床研究試驗(yàn)[16]，給予患者M(jìn)K-3475 10 mg/kg，1次/3周，使用實(shí)體瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）。研究結(jié)果顯示：治療反應(yīng)率為21%，鱗癌患者的反應(yīng)率高于非鱗癌患者（33%vs 16%）。常見的不良反應(yīng)為皮疹（21%），瘙癢（18%），疲勞（16%），沒有患者出現(xiàn)藥物相關(guān)性死亡。這些數(shù)據(jù)表明，MK-3475具有較強(qiáng)的抗腫瘤效果，且耐受性良好。進(jìn)一步的試驗(yàn)，旨在比較MK-3475和多西他賽作為二線治療方案的優(yōu)劣性也正在進(jìn)行中（NCT01905657）。

4 抗PD-L1抗體

程序性死亡受體配體-1（Programmed death ligands-1，PD-L1）是一種免疫抑制受體，在人腫瘤組織中廣泛表達(dá)，但在正常組織中不表達(dá)。PD-L1是PD-1兩種受體中的一種，體外研究表明，活化T細(xì)胞的PD-1與PD-L1之間的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡。臨床研究表明，PD-L1表達(dá)與不良預(yù)后和/或疾病進(jìn)展相關(guān)[17]。

4.1 BMS-936559

BMS-936559是第一個(gè)被證實(shí)對(duì)NSCLC患者治療有效的抗PD-L1人源單克隆抗體抗體[18]。一項(xiàng)納入49人的劑量爬坡I期臨床試驗(yàn)，受試者分別給予BMS-936559（1、3、10 mg/kg），6個(gè)月時(shí)，12%的病人獲得疾病穩(wěn)定，總體反應(yīng)率為10%，藥物相關(guān)不良反應(yīng)可以接受。但是目前該抗體已經(jīng)停止了在肺癌治療中的研究。

4.2 MPDL-3280A

MPDL3280A是一種靶向PD-L1基因工程單克隆抗體，可抑制其與受體PD-1的結(jié)合。另外，MPDL3280A還可以阻斷PD-L1與B7.1的結(jié)合，這是T細(xì)胞活化的另一種抑制性信號(hào)。在一項(xiàng)納入53例的多中心劑量爬坡Ⅰ期臨床試驗(yàn)中（NCT01375842）[19]，NSCLC患者接受不同劑量的MPDL3280A（1、3、10、20 mg/kg，1次/3周）治療1年以上，采用RECIST v1.1 標(biāo) 準(zhǔn) 客 觀 緩 解 率 (Objective Response Rate，ORR)為主要指標(biāo)。結(jié)果顯示：患者總體客觀緩解率為24%，24周無進(jìn)展生存期（PFS）為48%。腫瘤樣本的生物標(biāo)志物分析表明PD-L1表達(dá)狀態(tài)與療效具有相關(guān)性，PD-L1陽性患者客觀緩解率為100%（4/4），疾病進(jìn)展率為0%（0/4）；PD-L1陰性患者客觀緩解率為15%（4/26），疾病進(jìn)展率為58%（15/26）。MPDL3280A具有良好的耐受性，34%患者出現(xiàn)3-4級(jí)不良反應(yīng)，包括心包積液（6%）、脫水（4%）、呼吸困難（4%）、困乏（4%），并無3-5級(jí)肺炎和腹瀉的案例出現(xiàn)。

4.3 MEDI-4736

MEDI-4736也是一種靶向PD-L1基因工程單克隆抗體。在2013年歐洲癌癥大會(huì)上（European Cancer Conference），報(bào)道了2例肺癌患者的劑量爬坡臨床試驗(yàn)[20]，現(xiàn)有結(jié)果顯示，治療反應(yīng)良好。鑒于此，一個(gè)聯(lián)合CTLA-4抗體，Tremelimumab和MEDI-4736的Ⅰ期臨床試驗(yàn)也在計(jì)劃實(shí)施中（NCT01975831）。

5 展望

在推動(dòng)免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的研究進(jìn)程中，亟待解決以下幾個(gè)問題：（1）如何確定免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療效果最佳的靶向人群；（2）免疫藥物何時(shí)啟用以及如何確定療程長(zhǎng)短；（3）免疫治療有效的患者容易產(chǎn)生耐藥的機(jī)制是什么；（4）免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑與分子靶向藥物的聯(lián)用能否提高生存獲益；（5）不同的免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑聯(lián)用能否是患者生存獲益。盡管免疫治療在NSCLC中目前尚無明確定論，但是已經(jīng)得到的有關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果提示我們，免疫治療將會(huì)給肺癌乃至整個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域帶來一場(chǎng)翻天覆地的改變。

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