段培和 綜述 楊文繼 審校

（騰沖縣人民醫(yī)院 口腔科，云南 騰沖 679100）

口腔領(lǐng)面部惡性腫瘤占全身腫瘤的比例較大，因領(lǐng)面部腫瘤位于消化呼吸道的開端，對患者的生存質(zhì)量影響明顯,且相對于身體其它部位的腫瘤，發(fā)病后給患者帶來的心理壓力巨大?；熓侵委煇盒阅[瘤的重要手段之一，特別是對于中晚期和因各種原因不能采用其他治療方式的病者。目前實(shí)體瘤的化療大多依賴于臨床經(jīng)驗(yàn)，缺少客觀的用藥指導(dǎo)和評價。并且臨床醫(yī)師選擇化療藥物時感到成熟的方案不多，找尋具有高選擇性的新藥和增強(qiáng)現(xiàn)有抗腫瘤藥物的抗瘤作用，而不增加其對宿主的毒性，是發(fā)展抗腫瘤藥物應(yīng)用的重要研究方向。尋找新的治療手段對涎腺粘液表皮樣癌病人有重大意義。1971年，F(xiàn)olkman提出腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是血管依賴性的設(shè)想，通過阻斷組織微小腫瘤病灶的血管形成，保持微小腫瘤病灶的休眠狀態(tài)，就能抑制或延緩腫瘤病灶形成發(fā)展和轉(zhuǎn)移[1]。近年來這一設(shè)想被越來越多的證據(jù)所支持，眾多血管生成抑制劑成功運(yùn)用于實(shí)體瘤的報道屢見不鮮，腫瘤血管是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，它不僅向腫瘤提供充足的營養(yǎng)，同時還源源不斷地向宿主輸出細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[2]，抗血管生成是腫瘤治療中一條有效的途徑，但在臨床試驗(yàn)中其單一療效并不理想且并發(fā)癥較多。紫杉醇（paclitaxel） 作近年來研究開發(fā)的一類化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特的新型抗腫瘤藥，具有抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。已證實(shí)對晚期卵巢腫瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤有明顯療效，合理地聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成和紫杉醇有望成為涎腺惡性腫瘤新的治療途徑。本文將對抗血管生成聯(lián)合紫杉醇治療運(yùn)用于涎腺惡性腫瘤方面的研究進(jìn)展作一綜述。

一、抗血管生成及紫杉醇治療抗腫瘤原理

1．抗血管生成治療抗腫瘤原理：腫瘤的生長經(jīng)歷兩個階段：血管前期和血管期，在腫瘤血管前期，腫瘤細(xì)胞主要依賴彌散作用獲取營養(yǎng)物質(zhì)，當(dāng)腫瘤生長到直徑1～2mm3左右時，其生長就必須要由新生的血管來提供足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)[3]。腫瘤新生血管不但為腫瘤生長提供氧氣和營養(yǎng)，帶走代謝產(chǎn)物，而且還通過旁分泌作用分泌促腫瘤生長因子，從而促使腫瘤生長加快。腫瘤細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor VEGF），堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblastgrowth factor，bFGF） 等促血管生長因子亦可促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。同時，腫瘤細(xì)胞還可通過新生血管向周圍組織浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在繼發(fā)部位形成轉(zhuǎn)移灶，而轉(zhuǎn)移灶的繼續(xù)生長和轉(zhuǎn)移仍然需要新生血管[2]，且新生血管對轉(zhuǎn)移灶的形成比原發(fā)灶更重要[4]。血管生成抑制劑通過降低VEGF等促血管生長因子的表達(dá)，抑制血管的新生，阻斷腫瘤細(xì)胞獲得營養(yǎng)，因此能夠有效地抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

目前根據(jù)血管生成抑制劑作用靶點(diǎn)不同，將其分為以下8種[5]：①直接作用于VEGF的抑制劑（如貝伐單抗）；②直接作用于受體酪氨酸激酶（protein-tyrosinekinases,PTK）抑制劑；③直接作用于核酸（RNA） 的抑制劑；④作用于基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；⑤直接作用于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的抑制劑（如恩度）；⑥作用于整合素蛋白的拮抗劑；⑦非特異性血管生成抑制劑；⑧天然藥物及其成分中具有潛在抑制血管生成的物質(zhì)（如紫杉醇）。

2．紫杉醇治療抗腫瘤原理：微管是真核細(xì)胞的一種組成成分，它是由兩條類似的多肽（α 和β） 亞單位構(gòu)成的微管蛋白二聚體形成的。正常情況下，微管和微管蛋白二聚體之間存在動態(tài)平衡。紫杉醇作為一種微管蛋白聚合劑可使兩者之間失去動態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合，防止解聚，穩(wěn)定微管。抑制紡錘體的正常形成，阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。目前經(jīng)研究表明紫杉醇誘導(dǎo)凋亡的相關(guān)信號傳導(dǎo)通路及信號分子有Ras/Raf/MAPK通路絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activatedprotein kinases,MAPKs）是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，將細(xì)胞外刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞及其核內(nèi)，引起細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)。Raf-1是細(xì)胞生長繁殖信號轉(zhuǎn)換的主要介質(zhì)也是紫杉醇誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要介質(zhì)，與上游酪氨酸激酶和下游絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶相聯(lián)系。

翁婉雯等[7]研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇能增加腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，腫瘤細(xì)胞經(jīng)藥物和射線誘導(dǎo)后出現(xiàn)G2/M期細(xì)胞比例明顯增高，并出現(xiàn)大量的多核細(xì)胞，并且多核細(xì)胞最終以崩解死亡為結(jié)局。此外還有PI3K/Akt/mTOR通路，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是T淋巴細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)分子，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)骨架蛋白重排、參與細(xì)胞胞吐與分泌顆粒、促進(jìn)細(xì)胞間粘附等過程。近年來研究表明PI3K可通過激活A(yù)kt（PKB）、Rac和Ca2+等信號途徑參與T淋巴細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒效應(yīng)[8]。Kuo等[9]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素（BBR）通過干擾細(xì)胞周期蛋白D1和E的表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體/半胱天冬酶途徑產(chǎn)生，使細(xì)胞在周期G1期阻滯而死亡，且BBR通過下調(diào)的HER2/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞生長，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。同時表明紫杉醇和BBR的組合可以顯著地減慢HER2-過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞的生長率。紫杉醇還能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，如Caspase蛋白家族；抗凋亡蛋白細(xì)胞FLICE抑制蛋白（C-FLIP）；組織蛋白酶B，及bcl-2基因等，但對于紫杉醇誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚不十分清楚，研究重點(diǎn)仍是關(guān)于凋亡過程涉及的各種信號傳導(dǎo)通路及相關(guān)基因[10]。

此外，紫杉醇還有抗血管生成作用，Vacca等[11]的實(shí)驗(yàn)研究表明，2nmol/L，3nmol/L，4nmol/L的紫杉醇對血管內(nèi)皮細(xì)胞無細(xì)胞毒作用，對kapsi肉瘤、淋巴瘤、乳腺、子宮癌血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響，且藥效具有量效性，但對蛋白質(zhì)的表達(dá)沒有影響，可以較好地抑制惡性腫瘤的侵襲性生長以及轉(zhuǎn)移。Bocci等[12]的實(shí)驗(yàn)報道將血管內(nèi)皮細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)紫杉醇作用24h，兩者并未產(chǎn)生明顯差異，但144h 后，內(nèi)皮細(xì)胞的為（25～143） pmol/L，腫瘤細(xì)胞為500～1000pmol/L。上述研究說明血管內(nèi)皮細(xì)胞對紫杉醇的敏感性明顯高于腫瘤細(xì)胞。

二、血管生成抑制劑及紫杉醇應(yīng)用于涎液腺腫瘤的進(jìn)展

1．紫杉醇對粘液表皮樣癌相關(guān)研究：賈永慶等[13]研究多西紫杉醇（Docetaxal） 對M3SP4（涎腺粘液表皮樣癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞） 細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移力的抑制作用發(fā)現(xiàn)Docetaxal對M3SP4細(xì)胞具有濃度及時間依賴性生長抑制作用，Docetaxal可明顯抑制M3SP4細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移力。同時認(rèn)為Docetaxel在抑制腫瘤細(xì)胞增殖同時，亦可降低細(xì)胞的運(yùn)動、附著及轉(zhuǎn)移力，降低細(xì)胞轉(zhuǎn)移幾率，并推測Docetaxel抑制血管生成從而抑制轉(zhuǎn)移灶的形成。王江華等[14]認(rèn)為紫杉醇對MEC-1的細(xì)胞毒作用的時間依賴性明顯大于劑量依賴性，提示臨床應(yīng)用應(yīng)以延長藥物作用時間，以期最大程度上發(fā)揮紫杉醇的抗腫瘤效應(yīng)。Piechocki MP等[15]在于鼠自發(fā)性涎腺癌的研究中，認(rèn)為紫杉醇在Fas通路介導(dǎo)的凋亡發(fā)生中起到關(guān)鍵的作用，使縫管接合的腫瘤細(xì)胞內(nèi)通訊增強(qiáng)，伴隨間隙連接蛋白43表達(dá)增強(qiáng)和細(xì)胞膜局限化。

2．血管生成抑制劑粘液表皮樣癌相關(guān)研究：血管生成抑制劑抗腫瘤的重要機(jī)制之一就是降低VEGF等促血管生長因子的表達(dá)，而VEGF的表達(dá)與MEC的預(yù)后密切相關(guān)。史璐等[16]應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法檢測28例涎腺粘液表皮樣癌組織中VEGF蛋白表達(dá)，結(jié)果：本組病例VEGF陽性表達(dá)率為82.14%（23/28），VEGF的受體幾乎只分布于內(nèi)皮細(xì)胞表面，它與受體結(jié)合后，受體發(fā)生自身磷酸化，誘導(dǎo)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。從63例ACC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，VEGF在ACC組織中的陽性率較高，在實(shí)性型高于腺樣-管狀型，術(shù)后有復(fù)發(fā)組高于術(shù)后無復(fù)發(fā)組。而實(shí)性型有較高的血行轉(zhuǎn)移率[17]。王曉鴻等[18]在對31例ACC患者的病理標(biāo)本進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ACC中，VEGF表達(dá)高于無轉(zhuǎn)移組。

貝伐單抗（bevacizumab） 作為第一個抗VEGF靶向制劑，能阻斷VEGF/VEGFR信號傳導(dǎo)通路，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成達(dá)到抗腫瘤目的，還可能使腫瘤血管滲漏正?；?，從而有利于化療藥物進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)更好地發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。Miller等[20]報道，在貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌的對照研究中，聯(lián)合用藥組與單純化療組的有效率分別為19.8%、9.1%。同樣，Gray等[21]在貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇治療722例晚期乳腺癌的對照研究中發(fā)現(xiàn)，單純化療組與聯(lián)合用藥組的無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）分別為5.9月、11.8月（P＜0.001)，有效率也從21.2%增加到36.9%（P＜0.001）。

此外，內(nèi)皮抑素（endostatin，ES） 是一種內(nèi)源性新血管生成抑制劑，該蛋白質(zhì)在體外具有強(qiáng)烈抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的活性，在體內(nèi)能有效抑制新血管的生成，抑制腫瘤的形成與轉(zhuǎn)移，是目前已知的最強(qiáng)的血管抑制因子[22]。內(nèi)皮抑素對VEGF的抑制作用主要表現(xiàn)在內(nèi)皮抑素可阻斷VEGF受體KDR/Flk-1酪氨酸的自磷酸化和一些蛋白激酶的激活，從而阻斷VEGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[23]。內(nèi)皮抑素目前已廣泛應(yīng)用于實(shí)體瘤的臨床治療中，為多種易造成血運(yùn)轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤的治療提供了新的契機(jī)。恩度是近年來由SFDA批準(zhǔn)使用的新型血管內(nèi)皮抑素制劑，已廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體瘤的臨床治療中。劉秀峰等[24]［在對恩度與化療聯(lián)合治療多種晚期惡性腫瘤（包括5例頭頸部鱗癌） 的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，恩度與化療藥物聯(lián)合使用可以改善和穩(wěn)定多種晚期惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，與部分化療藥物具有協(xié)同作用。內(nèi)皮抑素還在肝癌、胃癌、腸癌及腎癌等的治療中取得了不錯的效果，如王成龍等[25]在對48例晚期胃癌患者的對照研究中發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療相對于單純化療，化療有效率提高了近5個百分點(diǎn)。此外，廖峰等[26]在1例晚期膽囊癌的個案報道中也發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療取得了良好的療效。

3．貝伐單聯(lián)合紫杉醇治療腫瘤的優(yōu)勢：體內(nèi)特別是腫瘤的血管生成過程是一個有多種因素參與、多條信號通路，調(diào)控的極其復(fù)雜的過程，單獨(dú)使用某種血管生成抑制因子或是阻斷與血管生成相關(guān)的某條信號通路并不能完全阻斷血管的生成，因此抗血管生成療法未來的主要發(fā)展方向是與其他療法聯(lián)合應(yīng)用，以發(fā)揮協(xié)同作用，隨著抗血管生成治療腫瘤進(jìn)一步深入研究，張濤[19]等貝伐單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的meta分析結(jié)果顯示與單純化療方案比較，貝伐單抗（7.5mg/kg或15mg/kg） 聯(lián)合化療方案可提高晚期NSCLC的有效率并降低疾病進(jìn)展風(fēng)險，但高劑量貝伐單抗（15 mg/kg） 聯(lián)合化療方案增加了晚期NSCLC患者的治療相關(guān)死亡率及其它毒性反應(yīng)的發(fā)生率，無論一線還是二線治療，貝伐單抗聯(lián)合化療方案可提高晚期NSCLC患者的有效率及無進(jìn)展生存時間、總生存時間。王麗等[27]通過貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期肺腺癌的療效及安全性研究發(fā)現(xiàn)：在給予貝伐珠單抗7.5mg/kg聯(lián)合紫杉醇方案治療組中療效較好、安全性較高，值得臨床進(jìn)一步觀察。此外ECOG4599[28]與AVAiL[29]這隨機(jī)進(jìn)行貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC研究，ECOG4599研究[28]結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇方案較單純化療延長了NSCLC患者的總生存期（12.3個月vs10.3個月，P=0.003），成為晚期NSCLC治療史上第一個使總生存期提高到1年以上的方案，被視為里程碑式的突破。但在AVAiL研究[29]中貝伐單抗（7.5 mg/kg 15mg/kg） 聯(lián)合卡鉑和吉西他濱治療晚期NSCLC，與單純化療方案比較，總生存期無統(tǒng)計學(xué)差異（13.6個月、13.4個月vs 13.1個月，P>0.05），并未顯示出貝伐單抗聯(lián)合化療的優(yōu)勢，主要的原因考慮為總生存期更容易受到一線治療后的后續(xù)治療措施的影響及ECOG4599研究[28]中涉及的紫杉醇能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，不除外與貝伐單抗具有協(xié)同作用的可能性。

貝伐單抗的毒性反應(yīng)也是另一被關(guān)注的焦點(diǎn)，尤其是治療相關(guān)的致死性事件和出血事件。一項(xiàng)發(fā)表于JAMA雜志的meta分析[30]結(jié)果顯示，相對于單純化療，貝伐單抗聯(lián)合化療的方案治療晚期實(shí)體瘤，增加了治療相關(guān)的死亡率。臨床試驗(yàn)（SAiL研究）[31～33]旨在獲得更廣泛的貝伐單抗聯(lián)合化療方案治療晚期NSCLC的安全性和療效數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示≥3度特征性不良事件少見，主要為血栓栓塞172例（8%），高血壓125例（6%），出血80例（4%），蛋白尿67例（3%），肺出血15例（1%）。出血事件中2%暫停貝伐單抗，8%永久停用，高血壓事件中7%暫停貝伐單抗，4%永久停用。

本meta分析顯示，貝伐單抗聯(lián)合化療方案治療晚期NSCLC在一定程度上可增加毒性反應(yīng)，尤其是高劑量貝伐單抗（15mg/kg），可增加治療相關(guān)死亡、高血壓、蛋白尿、出血等不良事件的發(fā)生風(fēng)險，且由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，貝伐單抗的不良反應(yīng)與一般化療藥物具有不同之處，在使用貝伐單抗的過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控患者不良反應(yīng)，尤其是具有出血、胃腸道穿孔和中性粒細(xì)胞減少傾向的患者[34,35]。正確選擇適應(yīng)癥人群，治療過程中及時發(fā)現(xiàn)并處理相關(guān)毒性反應(yīng)，貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC可被視為有效方案[36]。

三、前景和展望

抗血管生成治療通過大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)都證明血管生成抑制劑對頭頸鱗癌、肺癌及乳腺癌等多種實(shí)體瘤都有一定的療效，并日趨成熟，但是運(yùn)用于涎腺惡性腫瘤治療研究較少。紫杉醇作為微管靶點(diǎn)藥物可作為輔助用藥來減少單一化療藥物毒性。貝伐單抗聯(lián)合化其他幾類療藥物治療腫瘤在一定程度上可以延長腫瘤患者生存期但療效已達(dá)到平臺期。因此，想要提高晚期腫瘤患者的有效率及生存期，需要嘗試與現(xiàn)有治療機(jī)制不同的新藥和新的化療方案。至此抗血管生成及紫杉醇治療腫瘤正為此提供了機(jī)遇，如何將紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥運(yùn)用與涎腺粘液表皮樣癌的治療發(fā)揮二者的協(xié)同作用將會是一個新的方向。

近年來，隨著抗血管生成治療研究的快速發(fā)展，腫瘤血管靶向療法作為一種新的腫瘤治療手段正在不斷應(yīng)用于臨床。雖然抗血管生成治療和微管靶向治療的研究與開發(fā)已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，且因在作用機(jī)制與治療時機(jī)上的不同，它們已被單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于臨床腫瘤治療，但具這雙重作用的微管靶向治療目前仍處于臨床前或臨床研究階段。具有新生血管抑制和血管阻斷雙重作用的微管靶向治療由于同時保留了抑制腫瘤細(xì)胞增殖和部分抑制腫瘤血管生成的各自作用特點(diǎn)，其雙重作用在臨床治療上可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，不但能一藥多靶，增強(qiáng)抗腫瘤療效，同時還可降低用藥劑量，減少毒副作用，提高用藥耐受性，因此，如何將紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥運(yùn)用于涎腺惡性腫瘤的治療發(fā)揮二者的協(xié)同作用將會是一個新的方向，具有重大現(xiàn)實(shí)意義，其臨床應(yīng)用前景廣闊。

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