賀 娟，何菊英，曾劍強，龔媛媛，徐貴麗#（.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院藥學部，昆明 65003；.第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院藥學部，重慶 400038）

2011年原衛(wèi)生部正式下發(fā)的《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定》中明確指出，藥師有參與臨床救治、醫(yī)療建議及會診討論等責任[1]，由此可見，臨床藥學將逐步成為今后醫(yī)療救治中不可或缺的重要組成部分。因此，對臨床藥學工作者有了更高層次的要求。我院（成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院）開展臨床藥學工作已近10年，是衛(wèi)生部臨床藥師培訓試點單位，在工作中積累了一定臨床會診經(jīng)驗。本文從抗感染角度出發(fā)，將協(xié)助臨床制訂診療方案的幾個典型病例進行分析，從而探討臨床藥師在實施個體化抗感染治療工作中的作用。

1 個體化抗感染病例

1.1 為泛耐藥銅綠假單胞菌感染患者設計治療方案

病例1：患者，女性，68歲，因“反復咳嗽、咳痰、喘息36年，間斷雙下肢水腫1年，再發(fā)加重20余天”入院。入院體溫38.6Ⅻ，自服退熱藥后可退熱，但又迅速上升。入院檢查：血常規(guī)：白細胞（WBC）18.53×109L－1↑，中性粒細胞百分比（N%）87.4%↑，血沉：69mm/h↑。CT示肺氣腫征，兩肺內(nèi)分布斑片狀模糊影，纖維條索及鈣化灶，呈蜂窩狀，提示間質(zhì)性改變，縱隔淋巴結(jié)臨界大小，雙側(cè)胸膜輕度增厚。多次痰培養(yǎng)提示為“泛耐藥銅綠假單胞菌”感染。診斷：重癥肺炎；慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作；慢性肺源性心臟??？Ⅻ型呼吸衰竭；高血壓?。?級）極高危。入院后除給予解痙平喘、祛痰、降壓、營養(yǎng)心肌等對癥支持治療外，請藥師協(xié)助制訂抗感染治療方案。

藥師分析：首先，泛耐藥菌是指對除多粘菌素外所有臨床上可獲得的抗菌藥物均耐藥的非發(fā)酵菌，對幾乎所有抗菌藥物均耐藥。在此情況下，藥師需認真解讀藥敏報告，原因為藥敏試驗本質(zhì)是模擬常規(guī)藥物使用劑量下的治療效果[2-3]。該患者藥敏試驗采用“最低抑菌濃度（MIC）法”，根據(jù)藥敏“折點”對比分析，與“折點”最為接近的為頭孢他啶20mm（折點為≥21 mm），故增加給藥劑量提高血藥濃度后，對耐藥菌的清除作用有潛在提高的可能性。其次，由于“泛耐藥銅綠假單胞菌”有較厚的生物被膜，清除難度較大。最后，考慮為重癥感染患者，提倡采用聯(lián)合給藥方案治療以提高療效[4]。故藥師針對病原菌，考慮在增加頭孢他啶劑量基礎上聯(lián)合使用氨基糖苷類或喹諾酮類藥物抗感染治療。這是因為部分第3代及第4代喹諾酮類藥物在肺組織濃度分布較高，且耳腎毒性明顯較氨基糖苷類低；同時，環(huán)丙沙星為該類常用藥物中抗銅綠假單胞菌活性較強品種[5]。

藥師建議：采用頭孢他啶1g、q8h聯(lián)合環(huán)丙沙星0.4g、q12h抗感染治療，48～72h后進行療效評價。若療效明顯則繼續(xù)使用，療效不佳則可選擇多黏菌素類聯(lián)合利福平/磷霉素抗感染治療[6]。由于該患者為老年人，所選藥物主要經(jīng)腎排泄，故用藥期間需密切監(jiān)測腎功能；同時，加強拍背吸痰等引流措施，促進肺部感染盡早康復。

轉(zhuǎn)歸情況：醫(yī)師采納了藥師建議，給予頭孢他啶1g、q8h聯(lián)合環(huán)丙沙星0.4g、q12h治療48h后，患者體溫逐漸恢復正常，未再發(fā)熱；繼續(xù)用藥15d，感染癥狀基本消失，復查血象已恢復正常，未見明顯腎功能損害，患者康復出院。

1.2 為腎功能不全合并曲霉菌感染患者設計治療方案

病例2：患者，男性，71歲，因“咳嗽咳痰1年，顏面、四肢水腫半月余”入院。入院檢查：血常規(guī)：WBC 14.12×109L－1↑，N%82.8%↑；曲霉菌半乳糖聚糖檢測（GM試驗）陽性；經(jīng)皮肺穿刺活檢：（左上肺）慢性炎伴霉菌感染（考慮為曲霉菌）；血肌酐 218μmol/L↑，尿素 23.20mmol/L↑。診斷：（1）左上肺曲霉菌球；（2）急性腎功能不全、腎病綜合征、慢性腎小球腎炎。入院后即給予甲潑尼龍0.1g、qd抑制免疫炎癥反應，給予利尿消腫、抗凝，提高血漿膠體滲透壓等對癥治療；并考慮給予卡泊芬凈50mg、qd抗感染。

藥師分析：曲霉菌感染中，臨床較為常見的是煙曲霉、土曲霉及黃曲霉（目前我院未能將其鑒定至屬），針對以上病原菌抗菌強度及安全性評價分析，目前循證證據(jù)最多的為伏立康唑與泊沙康唑[5，7]。由于該患者為老年人，免疫功能呈生理性下降，選藥品種為殺菌劑則能避免對自身免疫功能的需求，取得較好的治療效果?？紤]患者院外長期使用糖皮質(zhì)激素維持治療，目前應采用大劑量沖擊療法，盡早控制感染，選用病原菌敏感、強效的抗菌藥物為首選治療方案[8]。

藥師建議：采用伏立康唑口服制劑抗感染治療，由于該藥物有靜脈和口服兩種劑型，賦形劑為“磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）”，長期使用可造成腎損害。藥師針對SBECD在胃腸道不易吸收的特點建議選用口服劑型，較大程度避免了不良反應。且口服制劑絕對生物利用度高達96%，治療效果與靜脈劑型相當。該患者腎功能屬于中度損害（肌酐清除率為33.58 ml/min），考慮伏立康唑主要在肝臟代謝的特點，藥師仍建議采用常規(guī)治療劑量，根據(jù)體質(zhì)量指數(shù)選用首劑400mg、q12h（第1個24h），200mg、q12h維持治療方案。另外，藥師指出，由于伏立康唑通過細胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4，主要為抑制劑，與多種藥物之間可發(fā)生相互作用。在其他藥品選用時應注意是否為肝藥酶代謝品種，以避免產(chǎn)生藥物血藥濃度過高或不足現(xiàn)象。

轉(zhuǎn)歸情況：醫(yī)師采納了藥師建議，在患者住院期間（7d）未發(fā)生腎功能進一步損害，經(jīng)治療1月后復查隨訪，患者曲霉菌球明顯縮小，臨床感染癥狀改善明顯，治療有效。

1.3 為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染患者設計治療方案

病例3：患者，男性，61歲，53kg，因“咳嗽、咳痰伴喘息15年，再發(fā)加重7d”入院。入院體溫38.2Ⅻ，檢查：WBC 17.62×109L－1↑，N%87.9%↑，超敏C反應蛋白14.51mg/L↑，血沉 75 mm/h↑。診斷為重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重。入院后給予莫西沙星抗感染，治療效果不佳。病原學檢查多次提示為多藥耐藥肺炎克雷伯桿菌（對碳青霉烯類敏感，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭霉素類中敏，其余耐藥），即調(diào)整抗菌藥物為亞胺培南/西司他丁0.5g、bid抗感染治療5d。治療期間患者體溫波動在37.5～38Ⅻ之間，感染控制不佳。治療第6天開始患者血象及體溫逐漸升高，感染加重，血培養(yǎng)提示為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌（對碳青霉烯類耐藥），請藥師協(xié)助制訂抗感染治療方案。

藥師分析：患者病原學檢查結(jié)果由多藥耐藥發(fā)展為泛耐藥，可能與亞胺培南/西司他丁治療劑量不足有關，從而誘發(fā)肺炎克雷伯桿菌（CRAB）正常攜帶的KPC型A類碳青霉烯酶過度表達而引起耐藥[9]。患者為高齡，目前為血流感染、病情危重，控制不佳有危及患者生命的可能。桑福德指南[5]指出，針對泛耐藥肺炎克雷伯桿菌（Kpn）治療上可選擇多黏菌素E，但該藥物腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大，對老年人需權(quán)衡利弊后使用。藥師考慮，由于替加環(huán)素體外研究表明對CRAB有較好的抗菌活性[10]，且Humphries RM等[11]報道采用替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素針對CRAB已取得較好療效，可采用低劑量多黏菌素與高劑量替加環(huán)素聯(lián)合治療，以減少不良反應、提高療效。

藥師建議：采用替加環(huán)素（首劑100mg，維持50mg、q12h）聯(lián)合多黏菌素E 50萬IU（1萬IU/kg）、q12h抗感染治療，緩慢滴注，滴注時間均大于30min。鑒于患者為高齡，雖前期治療期間無明顯腎功能異常，但仍需密切監(jiān)測用藥后腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的發(fā)生。

轉(zhuǎn)歸情況：醫(yī)師采納該治療方案，給藥3d后患者體溫逐漸下降，5d后恢復正常，白細胞及中性粒細胞亦呈下降趨勢，連續(xù)用藥6周后感染癥狀基本消失?；颊哐◆p度上升，但在正常范圍內(nèi)，未作特殊處理。但病原學結(jié)果提示仍為CRAB，未能徹底清除。藥師考慮盡管患者臨床癥狀改善明顯，但血流感染治療周期通常需在4周左右，便告知家屬患者仍需繼續(xù)堅持抗感染治療，同時加強營養(yǎng)，促進機體康復。

2 利用所學知識設計并解答抗感染治療相關問題

2.1 為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染患者解答治療方案

上述病例3為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染，藥師建議采用替加環(huán)素（首劑100mg，維持50mg、q12h）聯(lián)合多黏菌素E 50萬IU（1萬IU/kg）、q12h抗感染治療。醫(yī)師采納了該建議但提出質(zhì)疑：替加環(huán)素t1/2較長，采用q12h給藥方式是否會在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積？

藥師分析：由于替加環(huán)素為濃度依賴型抗菌藥物，單次給藥100mg，t1/2為27.1h；多次給藥50mg、q12h，t1/2隨給藥次數(shù)增加而增加，平均值為42.4h。同時，替加環(huán)素有較長的抗生素后效應（PAE）[12]，使作用時間進一步延長。鑒于以上特點，醫(yī)師必定擔心可能發(fā)生的藥物體內(nèi)蓄積問題。

藥師回答：當采用“50mg、q12h”多次給藥方案時，蓄積因子R僅為1.23（R≥1表示有蓄積）[14]，表明體內(nèi)無明顯蓄積。具體原因分析如下：替加環(huán)素符合雙室模型、零級（非線性）代謝動力學過程[13]，即單位時間內(nèi)藥物以衡定的量從體內(nèi)消除。根據(jù)靜脈給藥蓄積因子計算公式：R＝1/（1－e－kτ）（k為消除速率常數(shù)，τ為給藥間隔，e－kτ為自然數(shù)的負k乘以τ次冪）。

當符合零級消除時，k為常數(shù)，即藥物蓄積僅與給藥間隔有關。當給藥間隔越大，蓄積越?。环粗?，給藥間隔越小，蓄積越大。所以，當替加環(huán)素以50mg、q12h給藥時，R計算結(jié)果為1.23（R≥1表示有蓄積），表明藥物無明顯蓄積。

根據(jù)以上公式，縮短給藥間隔即可增加藥物蓄積因子數(shù)值，故該藥物q12h給藥為較安全的給藥間隔時間。

需要說明的是，通過大量臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，替加環(huán)素采用50mg、q12h給藥時，可使藥物有效血藥濃度大于細菌最低抑菌濃度（MIC）[14]。同時，由于其血漿蛋白結(jié)合率高的特點（達71%～89%），也較好地提高了藥物組織濃度，從而發(fā)揮滿意的藥效學（PD）目標。

2.2 為腎移植術(shù)后新生隱球菌腦膜炎感染患者設計并解答治療方案

病例4：患者，女性，40歲，50kg，腎移植術(shù)后6月余，因“無明顯誘因出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐8d”入院。入院檢查：腦脊液潘氏試驗（+）、腦脊液單核細胞60%，腦脊液多核細胞40%；WBC 12.01×109L－1↑，N%92.8%↑，超敏C反應蛋白：11.56mg/L↑；腦脊液中發(fā)現(xiàn)新生隱球菌（對兩性霉素B敏感，其余均耐藥）。診斷：新生隱球菌腦膜炎?；颊咴和庖咽褂梅⒖颠蚩垢腥?d，療效不佳。入院后除給予降顱壓、促進腦神經(jīng)恢復、抑酸等治療外，同時采用注射用兩性霉素B 5mg、qd（首劑），逐日增加5mg靜脈滴注的抗感染治療方案。

藥師分析：從選藥方面考慮，該患者為腎移植術(shù)后，應避免選用有腎損害的藥物；兩性霉素B脂質(zhì)體通過減少在腎小球上皮細胞的重吸收從而較大程度地降低其腎毒性。

但醫(yī)師質(zhì)疑：該藥物是否能較好地透過血腦屏障，是否需鞘內(nèi)注射給藥。藥師查閱相關資料后解答：無需鞘內(nèi)注射，最佳方案為靜脈給藥。原因如下：目前脂質(zhì)體制劑鞘內(nèi)給藥研究仍停留在動物模型階段[15]，國內(nèi)僅有鞘內(nèi)注射的個案報道，其安全性尚待進一步研究。目前國內(nèi)外多篇報道均為靜脈給藥，且療效較滿意[16-17]；同時美國感染病學會（IDSA）2010隱球菌治療指南中仍推薦靜脈給藥。

靜脈給藥劑量方面，根據(jù)Jadhav MP等[18]報道，正常使用范圍內(nèi)，高劑量組可明顯縮短治療周期率達27%，且藥物副作用無明顯差異，故患者可建議采用3mg/（kg·d）給藥方案。

藥師建議：初始采用兩性霉素B脂質(zhì)體3mg/（kg·d）（即150mg/d），以50mg/h的速度緩慢靜脈滴注，以隔日增加劑量50mg/d的方式給藥，直至感染癥狀改善并采用該劑量維持治療，最大劑量不可超過300mg/d。治療轉(zhuǎn)陰后采用降階梯方案，可選用氟康唑400mg、qd口服8～10周[3]，并密切監(jiān)測腎功能，及時調(diào)整用藥劑量。

轉(zhuǎn)歸情況：醫(yī)師采納了藥師建議，給予患者兩性霉素B脂質(zhì)體逐漸增加劑量至200mg/d，感染得到明顯改善，治療6周后腦脊液病原學培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，血象恢復正常，臨床癥狀改善明顯。目前患者已采用氟康唑400mg、qd口服治療，腎功能暫未見明顯異常。

3 結(jié)語

抗菌藥物是臨床使用最為廣泛的藥物之一，鑒于其使用的廣泛性，便要求該專業(yè)的臨床藥師不僅要對每一種抗菌藥物有扎實的藥理學及藥動學理論知識，同時，也要熟練掌握病原學相關知識，學會正確解讀藥敏報告，以及掌握相關臨床知識，才能設計出安全有效的個體化給藥方案。

以上病例的抗感染治療方案均被醫(yī)師所采納，說明臨床藥師通過參治療方案討論及建議，不僅讓臨床藥師工作逐步得到醫(yī)師認可，成為醫(yī)師的助手、參謀，而且可以提高抗菌藥物的合理使用率，提高患者的治愈成功率。

[1]衛(wèi)生部，國家中醫(yī)藥管理局，總后勤部衛(wèi)生部.關于印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定》的通知[S].2011-01-30.

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[4]衛(wèi)生部，國家中醫(yī)藥管理局，總后衛(wèi)生部.關于施行《抗菌藥物臨床應用指導原則》的通知[S].2004-08-19.

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