張彬，李明春（1.解放軍第401醫(yī)院藥劑科，山東青島266071；2.青島大學(xué)藥學(xué)院，山東青島266071）

肺癌在所有癌癥中死亡率最高，每年有118萬(wàn)人死于肺癌[1]，其中因非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）死亡的患者約占肺癌死亡總?cè)藬?shù)的80%，1/3的NSCLC患者被診斷為晚期或疾?、蚣?jí)[2]。鉑類化療對(duì)晚期NSCLC患者有一定的療效，但是中位生存期只有8～11個(gè)月，1年和2年的生存率分別為35%～40%和10%～20%。

隨著人們了解到某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)：表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）及其信號(hào)通路的酪氨酸激酶。它已經(jīng)成為NSCLC治療中重要的靶點(diǎn)。很多實(shí)體瘤發(fā)現(xiàn)有EGFR的過(guò)量表達(dá)，有過(guò)量表達(dá)的患者預(yù)后較差、生存期縮短、腫瘤轉(zhuǎn)移可能性增大。

吉非替尼（Gefitinib）是合成的小分子苯胺喹啉類化合物，是一種口服藥物，是第一個(gè)上市的可逆性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs），用于治療既往接受過(guò)化療或不適合化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。筆者通過(guò)檢索PubMed中近10年來(lái)關(guān)于吉非替尼的文獻(xiàn)，根據(jù)國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀對(duì)吉非替尼的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)、臨床用藥和療效的影響因素、藥物的耐藥性及其不良反應(yīng)最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥物概況

1.1 作用機(jī)制

表皮生長(zhǎng)因子家族EGF（Epidermal growth factor）有4個(gè)不同的受體即erbB1、erbB2、erbB3、erbB4[3]；這些受體通過(guò)與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）結(jié)合以后被激活，EGFR與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化，導(dǎo)致其胞質(zhì)區(qū)中的酪氨酸殘基磷酸化，激活受體中酪氨酸激酶的活性，并進(jìn)一步激活下游的信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)外界刺激的反應(yīng)、細(xì)胞增生、存活、黏附、遷移和分化等。EGFR信號(hào)通路對(duì)于各種實(shí)體瘤的增長(zhǎng)和存活有重要的作用[4]。EGFR基因位于人的7號(hào)染色體的短臂7 p12-4區(qū)，含有28個(gè)外顯子。外顯子18～1是EGFR基因的酪氨酸激酶的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)的編碼區(qū)，影響吉非替尼療效的基因突變多在此處。

吉非替尼作為一種EGFR-TKIs，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的EGFR-TK催化區(qū)域的鎂-三磷酸腺苷（Mg-ATP）結(jié)合位點(diǎn)，阻斷蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，進(jìn)而阻斷EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)還可以抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化和腫瘤細(xì)胞血管的形成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。

1.2 藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)

吉非替尼的吸收相對(duì)緩慢，給藥后3～5 h達(dá)到血藥峰濃度；清除半衰期為48 h，給藥7～10 d后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，血漿蛋白結(jié)合率為90%，癌癥患者的生物利用度為58%。Swaisland HC等[5]提出飲食對(duì)吉非替尼的藥動(dòng)學(xué)有影響，吉非替尼的血漿達(dá)峰濃度為85 ng/ml，個(gè)體內(nèi)部差異約為2倍，藥-時(shí)曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（cmax）在進(jìn)食后有明顯增加（32%和37%），說(shuō)明了食物的攝取可以影響藥物的吸收。進(jìn)食影響藥物的生物利用度，可能是由飲食導(dǎo)致胃內(nèi)酸堿環(huán)境、胃排空、胃腸內(nèi)的血液流動(dòng)速度和膽汁的分泌改變所造成的，進(jìn)而增加了親脂性藥物分子的溶解。但Bergman E[6]認(rèn)為個(gè)體內(nèi)部的差異是由吉非替尼在血漿中的暴露程度所造成的，可能受酶的多態(tài)性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等諸多因素影響。有研究對(duì)其線性劑量依賴性進(jìn)行了論證，AUC和cmax隨吉非替尼濃度（最高劑量達(dá)700 mg/d）的增加而增大。AUC和cmax存在明顯的個(gè)體差異，不同個(gè)體間差異可達(dá)15倍[5]。對(duì)肺癌患者靜脈注射吉非替尼，迅速廓清并分布到全身（平均穩(wěn)態(tài)分布容積為1400 L）。吉非替尼在組織中的濃度是血漿中的10倍，有報(bào)道吉非替尼在體內(nèi)是通過(guò)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G亞族成員2（ABCG2）及其B亞族成員1（ABCB1）轉(zhuǎn)運(yùn)[7]。Galetti M等[8]發(fā)現(xiàn)吉非替尼主要分布于細(xì)胞中，在細(xì)胞內(nèi)的濃度是胞外的200多倍，細(xì)胞越多和偏酸性環(huán)境明顯降低吉非替尼的攝取。

吉非替尼主要通過(guò)肝臟代謝，參與其代謝的細(xì)胞色素P450（CYP450）同工酶主要是CYP3 A4酶，還有少部分CYP3 A5和CYP2 D6。吉非替尼代謝有3個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)：N-丙基嗎啉類的代謝、喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用和鹵化苯基類的氧化脫氟作用；吉非替尼在人體內(nèi)的清除主要是通過(guò)糞便排泄（86%），其代謝物以去甲基吉非替尼為主；約4%通過(guò)腎臟以原型和代謝物的形式清除。

吉非替尼最大耐受劑量為1000 mg/d，但最佳生物活性要比最大耐受劑量低得多。分別對(duì)給藥前和給藥28 d后的皮膚組織進(jìn)行檢查，150 mg/d的吉非替尼可明顯抑制EGFR的磷酸化和下游信號(hào)通路[9]。藥效學(xué)研究表明吉非替尼還可以通過(guò)對(duì)周期蛋白激酶抑制劑的封鎖誘導(dǎo)上調(diào)/積累，上調(diào)未被磷酸化的p27 kip1蛋白或p21 cip1/waf1蛋白，使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期[10]。

2 臨床應(yīng)用及其療效的影響因素

2.1 二、三線用藥

吉非替尼作為二、三線用藥治療NSCLC在很多臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。INTEREST[11]為一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)，將1446例接受過(guò)含鉑方案化療的NSCLC患者分成吉非替尼組和多西他賽組，1年生存率分別為32%、34%，中位生存期分別為7.6、8.0個(gè)月，吉非替尼組與多西他賽組等效，但前者耐受性、生活質(zhì)量都優(yōu)于后者。Sun JM[12]認(rèn)為吉非替尼作為二線用藥治療NSCLC比培美曲塞的療效更佳。Qi WX[13]對(duì)吉非替尼單一用藥和標(biāo)準(zhǔn)二線化療治療NSCLC的療效和安全性進(jìn)行了Meta分析，吉非替尼組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）都比標(biāo)準(zhǔn)二線化療組高。立體定向放療同吉非替尼聯(lián)用治療晚期NSCLC，總體隨訪時(shí)間的中位數(shù)為15.5個(gè)月，1年局部控制率和ORR分別為83.9%和69.6%，患者耐受性良好，臨床療效明顯提高。Biaoxue R等[14]用吉非替尼對(duì)一線化療后的NSCLC患者進(jìn)行維持治療，疾病控制率（DCR）、1年生存率分別為67.5%、50.6%，揭示了吉非替尼用于NSCLC維持療法安全、有效。吉非替尼作為二線用藥治療NSCLC在臨床上已經(jīng)被認(rèn)可，療效顯著，耐受性、安全性都優(yōu)于其他二線藥品。

2.2 一線用藥

吉非替尼作為一線用藥治療NSCLC正在不斷探索中。在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅱ期臨床研究中，亞洲的1217例ⅡB/Ⅱ期NSCLC患者隨機(jī)接受吉非替尼（609例）或紫杉醇+卡鉑（608例）一線治療，經(jīng)22個(gè)月隨訪，吉非替尼組12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期比例高于卡鉑組（24.9%vs.6.7%，P＜0.001），吉非替尼組患者的PFS優(yōu)于卡鉑組[15]。Wu YL等[16]對(duì)中國(guó)內(nèi)陸NSCLC患者進(jìn)行臨床研究，吉非替尼治療NSCLC的ORR比卡鉑/紫杉醇的高（44.6%vs.29.8%，P＝0.004），吉非替尼的健康相關(guān)生活質(zhì)量改善率更佳。另一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)[17]比較吉非替尼與長(zhǎng)春瑞濱的療效，二者的DCR、PFS等指標(biāo)相似，吉非替尼組的耐受性和生活質(zhì)量更好。Louis RA等[18]發(fā)現(xiàn)，吉非替尼作為一線用藥治療NSCLC有效，適合體力狀況差、不吸煙的女性患者。Tateishi K[19]對(duì)75歲以上有EGFR突變（19號(hào)外顯子缺失或21外顯子L858 R突變）的NSCLC患者進(jìn)行觀察，ORR和DCR分別為72.7%、92.7%，2年的生存率為59.5%，說(shuō)明吉非替尼作為一線用藥治療有EGFR突變的NSCLC老年患者有效，且耐受性良好。

2.3 療效的影響因素

吉非替尼的臨床療效存在較大的患者種族差異。在ISEL和IDEALⅡ期試驗(yàn)中，歐美患者的1年總生存率分別為27%、35%，亞洲患者的分別為41%、57%。IPASS是一項(xiàng)評(píng)估以亞裔晚期NSCLC患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示亞裔NSCLC患者接受吉非替尼治療的獲益顯著大于非亞裔患者。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)吉非替尼治療非亞裔患者療效不是都很差，如Moiseyenko VM等[20]進(jìn)行了相應(yīng)試驗(yàn)，證實(shí)了吉非替尼用于非亞裔EGFR突變患者有效。

大約40%～80%的肺癌患者都有EGFR的表達(dá)，因而EGFR成為肺癌研究中最有吸引力的分子靶點(diǎn)之一。EGFR基因突變跟吉非替尼的敏感性有密切的關(guān)系。最常見(jiàn)的突變?yōu)?9位外顯子缺失和21位置換突變，這些突變可增強(qiáng)吉非替尼活性，對(duì)預(yù)測(cè)吉非替尼的臨床療效起非常重要的作用。EGFR突變?cè)鰪?qiáng)吉非替尼的療效有兩個(gè)原因，一種是癌基因依賴學(xué)說(shuō)，EGFR突變的腫瘤對(duì)EGFR信號(hào)通路高度依賴，阻斷這條通路可影響腫瘤生長(zhǎng)，從而提高了吉非替尼的療效；另一種可能是突變導(dǎo)致關(guān)鍵氨基酸殘基重新分布，導(dǎo)致EGFR與ATP或吉非替尼結(jié)合都更為緊密。ISEL研究顯示[21]，16例有基因突變的陽(yáng)性患者接受吉非替尼的治療，ORR為37.5%，而EGFR基因?yàn)橐吧偷幕颊叩腛RR只有2.6%。因此，研究EGFR基因的多態(tài)性可優(yōu)化NSCLC的臨床治療方案。

加拿大學(xué)者[22]在溫哥華市亞洲人集聚的地區(qū)進(jìn)行了回顧性調(diào)查，主要對(duì)2年間服用吉非替尼的病例分析，吉非替尼治療的反應(yīng)率女性和男性分別為7 l%、29%；非吸煙者和吸煙者分別為57%、29%（不明者占14%）；亞洲人和西方人分別為71%、29%；腺癌和支氣管肺泡癌分別為57%、29%（其他占14%）。研究證實(shí)，女性、非吸煙者、腺癌、亞裔NSCLC患者是使用吉非替尼療效較好的優(yōu)勢(shì)人群。

3 耐藥性

原發(fā)性耐藥即腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼無(wú)明顯反應(yīng)，患者的病情未得到緩解。研究[23]證實(shí)，吉非替尼對(duì)EGFR突變的NSCLC患者的治療有效率為70%～80%，而野生型患者的有效率為10%～20%。其機(jī)制主要有：（1）EGFR20位外顯子插入突變，此突變發(fā)生在EGFR-TK區(qū)C螺旋后的768-774位氨基酸，770位插入突變最多，導(dǎo)致吉非替尼與EGFR靶點(diǎn)結(jié)合受阻，腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性下降，引發(fā)吉非替尼原發(fā)性耐藥[24]。（2）K-ras基因突變，該突變發(fā)生在12、13位密碼子，發(fā)生G-T顛倒導(dǎo)致編碼的氨基酸改變，進(jìn)而對(duì)吉非替尼產(chǎn)生原發(fā)性耐藥；還有研究[25]顯示K-ras突變與EGFR突變互相排斥，該突變多存在于EGFR野生型腫瘤，K-ras突變可能是產(chǎn)生原發(fā)性耐藥性的另一機(jī)制。

獲得性耐藥又稱繼發(fā)性耐藥，多數(shù)患者在14個(gè)月左右的療程中對(duì)吉非替尼會(huì)產(chǎn)生耐藥性。約50%有獲得性耐藥的NSCLC患者的EGFR基因存在T790 M突變[26]，此突變?cè)贜SCLC晚期比初期發(fā)生率更高。TKI治療過(guò)程中T790 M突變發(fā)生率有升高趨勢(shì)，有研究結(jié)果高達(dá)68%[27]。有T790 M突變患者的PFS更短（7.7個(gè)月vs.16.5個(gè)月，P＜0.001）[28]。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，EGFR基因在20外顯子突變，在T790 M位點(diǎn)的甲硫氨酸取代了蘇氨酸形成許多殘基，產(chǎn)生的空間位阻阻礙了EGFR與吉非替尼結(jié)合，這可能是產(chǎn)生耐藥性的原因之一[29]。其次，EGFR的T790 M突變改變了ATP結(jié)合位點(diǎn)的構(gòu)象，增加了ATP和EGFR的結(jié)合力，相對(duì)削弱了靶點(diǎn)和吉非替尼的結(jié)合力，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥[30]。盡管T790 M基因型檢驗(yàn)工作在臨床上還沒(méi)有展開(kāi)，但在整個(gè)NSCLC治療過(guò)程中，監(jiān)測(cè)T790 M突變，對(duì)于衡量是否產(chǎn)生耐藥性和優(yōu)化治療方案非常關(guān)鍵。

除了T790 M突變以外，還有L747 S、D761 Y和G796 A變異，尤其是G796 A變異可引起吉非替尼很強(qiáng)的耐藥性[31]。約10%～20%對(duì)吉非替尼耐藥的患者有MET擴(kuò)增。MET是一種跨膜酪氨酸激酶受體，MET擴(kuò)增導(dǎo)致erbB3介導(dǎo)的磷脂酰肌醇3-激酶被激活，繞過(guò)了受抑制的EGFR靶點(diǎn)而產(chǎn)生耐藥性[32]。隨著對(duì)吉非替尼耐藥的機(jī)制不斷深入探討，與吉非替尼療效相關(guān)的分子生物標(biāo)記及其之間的關(guān)系必將越來(lái)越明了，有望使NSCLC個(gè)體化治療更上一個(gè)臺(tái)階。

4 不良反應(yīng)

吉非替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)（ADRs）有皮疹、惡心、嘔吐和腹瀉等。皮疹的發(fā)生率最高，用藥后1～4周出現(xiàn)，主要為痤瘡樣皮疹，多見(jiàn)于頭面部和軀干部，患者可以耐受，對(duì)癥治療可以緩解；皮疹誘發(fā)機(jī)制可能是吉非替尼抑制了正常細(xì)胞中EGFR的表達(dá)，皮膚組織中細(xì)胞內(nèi)活化的EGFR減少可導(dǎo)致皮膚角質(zhì)化病、毛囊炎以及皮膚水合作用下降，進(jìn)而誘發(fā)皮疹[33]。Tamura M等[34]研究ABCG2基因多態(tài)性和吉非替尼毒性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ABCG234 G＞A基因型與皮疹的發(fā)生有關(guān)，是二級(jí)或者更嚴(yán)重皮疹的預(yù)測(cè)指標(biāo)。腹瀉也是吉非替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)，INTACT[35]研究中，腹瀉的發(fā)生率為58.2%，其中Ⅱ/Ⅱ級(jí)腹瀉占9.9%。Lemos C[36]等發(fā)現(xiàn)ABCG2-15622 T/T和ABCG2（1143 C/T，-15622 C/T）與Ⅱ/Ⅱ級(jí)腹瀉有密切的關(guān)系（P＜0.01）。如發(fā)現(xiàn)Ⅱ/Ⅱ級(jí)腹瀉無(wú)須停藥，Ⅱ/Ⅱ級(jí)腹瀉可短期停藥，并服用止瀉藥及適當(dāng)補(bǔ)充電解質(zhì)。

間質(zhì)性肺炎（ILD）是吉非替尼危害性較強(qiáng)的ADRs，在早期治療時(shí)ILD發(fā)生率較高，特別在用藥4周以內(nèi)。日本人口服吉非替尼ILD的發(fā)生率為5.8%，比其他國(guó)家的發(fā)生率高。據(jù)INTEREST研究發(fā)現(xiàn)，白種人中吉非替尼導(dǎo)致的ILD占1.4%，跟多西他賽導(dǎo)致的ILD發(fā)生率相同[37]。在日本進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于吉非替尼治療所致ILD發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)度和危險(xiǎn)因素調(diào)查，服用吉非替尼導(dǎo)致ILD的風(fēng)險(xiǎn)較其他化療藥更高。除了服用吉非替尼以外，吸煙、體力狀態(tài)不佳、肺功能不正常都是危險(xiǎn)因素[38]。盡管關(guān)于ILD的發(fā)生率仍有爭(zhēng)議，但是在臨床上應(yīng)用吉非替尼的前4周應(yīng)密切關(guān)注患者。Xue X[39]用潑尼松龍治愈了1例吉非替尼所致的ILD，后期潑尼松龍和吉非替尼聯(lián)用18個(gè)月ILD沒(méi)有發(fā)作。潑尼松龍同吉非替尼聯(lián)用可能是一個(gè)有效避免ILD的方案。

Ishiguro N等[40]認(rèn)為吉非替尼引起ILD的機(jī)制跟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)，吉非替尼通過(guò)抑制A549和大鼠血管緊張素Ⅱ細(xì)胞中膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（CLT1）介導(dǎo)的膽堿的吸收，減少卵磷脂的生物合成，導(dǎo)致肺表面活性劑異常分泌。盡管這項(xiàng)機(jī)制研究在床上還沒(méi)有得到驗(yàn)證，但是它給我們提供了新的科研思路。

5 結(jié)語(yǔ)

吉非替尼開(kāi)啟了NSCLC治療的新時(shí)代，EGFR突變與吉非替尼療效關(guān)系的確定改善了NSCLC的治療效果。很多學(xué)者正在對(duì)吉非替尼治療晚期NSCLC進(jìn)行深層次的研究，探索其最佳的給藥時(shí)間和人群。然而吉非替尼的藥動(dòng)學(xué)（PK）個(gè)體差異對(duì)個(gè)體間臨床療效的影響仍不明確，而且我們不能根據(jù)不同的患者來(lái)調(diào)整血藥濃度。但是理由相信吉非替尼的PK研究可以大大提高其臨床的個(gè)體化用藥水平。代謝吉非替尼的CYPs相關(guān)遺傳變異和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白已有報(bào)道，Nakamura Y等[41]研究了吉非替尼的血藥濃度同臨床療效的關(guān)系。盡管IDEAL研究認(rèn)為吉非替尼的最優(yōu)劑量適合所有的患者，但分析遺傳變異的作用或者吉非替尼的PK對(duì)臨床療效的影響對(duì)于提高吉非替尼的作用是一個(gè)非常重要的途徑。

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