白 玫，左 建，趙建強(qiáng)，張曉梅，袁偉成

(1.中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041；2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100049；3. 遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院, 貴州 遵義 563099)

氧化吲哚作為一類(lèi)重要的結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物中，尤其是3,3-二取代氧化吲哚更是一些天然產(chǎn)物和藥物活性分子的核心骨架[1]。因此，深入開(kāi)展有機(jī)合成方法學(xué)的研究，合成結(jié)構(gòu)多樣化的3,3-二取代氧化吲哚類(lèi)化合物，近年來(lái)在有機(jī)合成化學(xué)以及藥物化學(xué)研究領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注[2]。然而，在已報(bào)道的合成方法中，存在原料不易獲得、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)收率較低等局限性。因此，發(fā)展簡(jiǎn)單高效的合成3,3-二取代氧化吲哚類(lèi)化合物的方法具有重要的意義。

3,3-二取代氧化吲哚類(lèi)化合物的合成主要通過(guò)以下兩種常規(guī)的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)：①親核試劑對(duì)靛紅或靛紅亞胺的親核加成反應(yīng)[3-4]；②3-單取代氧化吲哚對(duì)親電試劑的加成反應(yīng)[5-6]。近來(lái)，Stoltz課題組報(bào)道了丙二酸酯對(duì)3-鹵代氧化吲哚的加成反應(yīng)，證明了3-鹵代氧化吲哚是一類(lèi)很好的親電試劑[7]。β-酮酸是一類(lèi)重要的碳親核試劑[8]，肟是一類(lèi)重要的氧親核試劑[9]，苯亞磺酸鈉是一類(lèi)重要的硫親核試劑[10]，此3類(lèi)化合物作為親核試劑參與的反應(yīng)已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于此，如果此3類(lèi)化合物分別能夠與3-鹵代氧化吲哚進(jìn)行反應(yīng)，就可實(shí)現(xiàn)C3位含C、O以及S原子的3,3-二取代氧化吲哚的合成。

在此，設(shè)計(jì)并合成了一類(lèi)新的3-鹵代氧化吲哚，在金雞納堿衍生的催化劑(Cat 1)與磷酸鉀(K3PO4)的催化作用下，分別實(shí)現(xiàn)了3-鹵代氧化吲哚與β-酮酸、肟以及苯亞磺酸鈉的反應(yīng)，高收率和高選擇性的得到了一系列C3位含C、O以及S原子的3,3-二取代氧化吲哚類(lèi)化合物。

1 實(shí)驗(yàn)與方法

1.1 材料 儀器：BrukerAV-300型核磁共振儀、Perkin-Elmer-341自動(dòng)旋光儀、Büchi B-545熔點(diǎn)儀、LC-20AD高效液相色譜儀、手性色譜柱(Chiralpak AD)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、磁力攪拌器等。試劑：苯甲醛、哌啶、2-吲哚酮、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、N-氯代丁二酰亞胺(NCS)、硼氫化鈉等。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理 在堿性條件下，3-鹵代氧化吲哚失去一分子的鹵化氫生成不飽和的亞胺中間體，親核試劑對(duì)亞胺中間體進(jìn)行1,4-加成反應(yīng)，得到最終的3,3-二取代氧化吲哚類(lèi)化合物(見(jiàn)圖1)。

1.3 實(shí)驗(yàn)與步驟

1.3.1 3-鹵代氧化吲哚(1a與1b)的合成(見(jiàn)圖2)。

圖1 親核試劑對(duì)3-鹵代氧化吲哚的加成反應(yīng)

①稱(chēng)取2-吲哚酮A(1.33 g,10 mmol) 于50 mL的圓底燒瓶中，依次加入無(wú)水乙醇(30 mL)，吡咯烷(0.1 mL)，苯甲醛(1.06 g, 10 mmol)，加熱回流反應(yīng)2 h，得化合物B的粗產(chǎn)品。②將化合物B的乙醇溶液冷卻至0 ℃，加入NaBH4(1.9 g,50 mmol)，在室溫下攪拌2 h。待反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得化合物C的粗產(chǎn)品。③將化合物C溶解在40 mL二氯甲烷后，加入0.3 mL三乙胺和NBS(或NCS) (1.77 g,10 mmol)，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1 h。待反應(yīng)完全后，減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10∶1)得粗產(chǎn)品，乙酸乙酯與石油醚重結(jié)晶得化合物1a (或1b)。

Compound 1a:1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ(ppm):3.68(d,J=13.5 Hz,1H),3.74(d,J=13.5 Hz,1H),6.75(d,J=7.8 Hz,1H),6.98-7.01(m,2H),7.06-7.13(m,4H),7.17-7.20(m,1H),7.38(d,J=7.5 Hz,1H),8.50(s,1H);13C NMR(75 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):43.5,58.0,110.2,122.2,125.6,127.1,128.0,130.2,130.3,130.4,134.8,140.8,174.4.HRMS(ESI)Calcd.forC15H13BrNO[M+H]+:302.0175;Found:302.0172。

Compound 1b:1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.56 (s, 2H), 6.76 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 4H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.30 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 43.4, 66.1, 110.2, 122.2, 125.3, 127.2, 127.9, 128.4, 130.3, 133.9, 141.2, 174.0. HRMS (ESI) Calcd. for C15H12ClNNaO [M+Na]+: 280.0500; Found: 280.0506。

1.3.2 3-鹵代氧化吲哚(1a與1b)與β-酮酸(5)的反應(yīng)用于合成化合物6 化合物6的合成：于硬質(zhì)反應(yīng)管中加入3-鹵代氧化吲哚1a(或1b) (0.1 mmol)、β-酮酸5(0.12 mmol)、Cat 1(0.02 mmol) 以及K3PO4(0.1 mmol)，最后加入2 mL甲苯，混合物在室溫下攪拌15 h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。待反應(yīng)進(jìn)行完全后，混合物直接經(jīng)柱層析分離得產(chǎn)物6。

Compound 6: Pale yellow soild, 31.0 mg, yield 91%; 90%ee,[α]D20=+112.3(c1.35,CHCl3);m.p.158.4-159.7 ℃.1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.10 (d,J= 12.8 Hz, 1H), 3.19 (d,J= 12.8 Hz, 1H), 3.78 (d,J= 18.3 Hz, 1H), 3.84 (d,J= 18.3 Hz, 1H), 6.72 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.99 (m, 4H), 7.09-7.13 (m, 4H), 7.41 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 7.52 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d,J= 7.2 Hz, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ(ppm): 44.0, 44.7, 51.1, 109.8, 121.3, 123.0, 126.6, 127.5, 127.7, 127.8, 128.3, 130.2, 131.3, 133.0, 134.9, 136.2, 141.6, 181.7, 195.9. HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C23H19NNaO2[M+Na]+: 364.1308; Found: 364.1318. HPLC analysis: Chiralcel AD-H column,i-propanol/hexane = 50:50, flow rate 1.0 mL/min,λ= 254 nm,tmajor= 16.5 min,tminor= 7.4 min。

1.3.3 3-鹵代氧化吲哚(1a與1b)與肟(2)的反應(yīng)用于合成化合物3以及化合物4 化合物3的合成：于硬質(zhì)反應(yīng)管中加入3-鹵代氧化吲哚1a(或1b) (0.1 mmol)，肟2(0.12 mmol)，Cat 1(0.02 mmol) 以及K2CO3(0.08 mmol)，最后加入1 mL四氫呋喃，混合物在室溫下攪拌12 h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。待反應(yīng)完全后，混合物直接經(jīng)柱層析分離得產(chǎn)物3。

Compound 3: White solid, yield 89%; 99% ee, [α]D20=+63.9 (c 3.50, CHCl3); m.p. 59.5-61.7oC.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 3.19 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.41 (d,J= 12.6 Hz, 1H), 6.64 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 4H), 7.19 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 5H), 8.32 (s, 1H), 10.33 (s, 1H);13C NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 40.1, 85.6, 109.6, 121.5, 125.0, 126.8, 127.0, 127.8, 128.2, 128.9, 129.7, 130.4, 130.5, 131.4, 133.8, 142.5, 150.4, 175.8. HRMS (ESI) Calcd. for C22H18N2NaO2[M+Na]+: 365.1260; Found: 365.1257. HPLC conditions: Chiralcel AD-H column, EtOH/hexane 30:70, flow rate 1.0 mL/min,λ= 254 nm,tmajor= 20.22 min,tminor= 9.27 min。

化合物4的合成：于硬質(zhì)反應(yīng)管中加入3 (34.2 mg, 0.1 mmol)，加入5 mL無(wú)水甲醇及10 %的鈀炭(21 mg)，通氫氣(1.0 atm)，室溫下攪拌反應(yīng)20 h。反應(yīng)完畢后，混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，真空除去溶劑得殘留物，殘留物經(jīng)柱層析柱色譜分離得產(chǎn)物4。

Compound 4: White solid, yield 90 %; 98 % ee, [α]D20=+17.6 (c 2.80, MeOH); m.p. 168.1-170.5oC.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.99 (d,J= 12.6 Hz, 1H), 3.15 (d,J= 12.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.59 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 3H), 7.07-7.12 (m, 5H), 10.05 (s, 1H);13C NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 43.6, 76.7, 109.4, 121.3, 124.7, 126.4, 127.6, 129.0, 130.2, 131.0, 135.1, 141.7, 178.9. HRMS (ESI) Calcd. for C15H13NNaO2[M+H]+: 262.0838; Found: 262.0839. HPLC conditions: Chiralcel AD-H column,i-PrOH/hexane = 30:70, flow rate 1.0 mL/min,λ= 254 nm,tmajor= 5.69 min,tminor= 6.56 min。

1.3.4 3-鹵代氧化吲哚(1a與1b)與對(duì)甲基苯亞磺酸鈉(7)的反應(yīng)用于合成化合物8 化合物8的合成：于硬質(zhì)反應(yīng)管中加入1a(或1b) (0.1 mmol)，對(duì)甲基苯亞磺酸鈉7(0.12 mmol) 以及K3PO4(0.02 mmol)，然后加入2 mL乙腈，混合物在室溫下攪拌12 h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。待反應(yīng)進(jìn)行完全后，減壓蒸掉乙腈，殘留物經(jīng)柱層析分離得產(chǎn)物8。

Compound 8: White solid, 98% yield; m.p. 268.4-270.1oC.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 3.59 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 3.67 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 6.47 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.93-7.10 (m, 6H), 7.17 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 21.1, 34.4, 75.8, 109.5, 121.6, 121.7, 127.0, 127.1, 128.0, 129.3, 130.0, 130.4, 131.9, 133.4, 142.9, 145.3, 170.4. HRMS (ESI-TOF) calcd for C22H19NNaO3S [M + Na]+: 400.0978; found: 400.0974。

2 結(jié)果

從圖3可以看出，在堿以及Cat 1的催化下，3-鹵代氧化吲哚1a和1b可以分別與碳親核試劑β-酮酸、氧親核試劑苯甲醛的肟、以及硫親核試劑對(duì)甲苯亞磺酸鈉反應(yīng)，高收率和高選擇性的得到一系列C3位含有C、O以及S原子的3,3-二取代氧化吲哚類(lèi)化合物。值得一提的是，3-鹵代氧化吲哚1a和1b與苯甲醛的肟反應(yīng)的產(chǎn)物3經(jīng)一步簡(jiǎn)單的還原即可得到四取代3-羥基氧化吲哚類(lèi)化合物4，該結(jié)構(gòu)單元是一些藥物活性分子的核心骨架[11]。

圖3 3,3-二取代氧化吲哚的合成

3 討論

以商業(yè)易得的2-吲哚酮為原料經(jīng)3步反應(yīng)合成了3-鹵代氧化吲哚1a和1b，并成功實(shí)現(xiàn)了3-鹵代氧化吲哚與β-酮酸、肟以及對(duì)甲苯亞磺酸鈉的加成反應(yīng)。該方法具有原料及催化劑易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，為合成C3位含C、O以及S原子的3,3-二取代氧化吲哚類(lèi)化合物提供了一條有效的途徑。

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