羅利瓊，胡 林，王繼紅，霍 丹，張小麗，張 高，馬玉芳

(武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院 腫瘤科，武漢 430064)

對于中晚期食管癌患者而言，放射治療可以提高局部控制率或緩解梗阻不能進食，是重要治療方法之一。同時，據(jù)統(tǒng)計有20%～30%的病人發(fā)生較嚴重早期急性放射反應，不能耐受，限制治療，降低療效[1-2]。在臨床應用和實驗研究中，都需要采用新技術和新方法來提高食管癌放療治療的效果和降低放療的不良反應。目前相關研究證實，中醫(yī)藥在放射性損傷的治療中具有一定優(yōu)勢[3-7]。但湯藥因辨證施治原則使得對不同癥候群干預后缺乏統(tǒng)一評價標準，而成藥因成分統(tǒng)一、規(guī)范配制使得對不同癥候群干預后療效有限等問題。湯藥或成藥在腫瘤放療治療中的增效減毒作用，則需要進一步研究。參麥注射液由生脈飲經(jīng)現(xiàn)代技術加工而成，具有益氣固脫和養(yǎng)陰生津等功效，可增強抗癌藥物療效和減少放療毒性[8-9]。加味參麥湯由生脈飲經(jīng)辨證論治組方而成。筆者擬觀察參麥注射液(成藥)和加味參麥湯(湯藥)對中晚期食管癌患者放射治療療效的增效和早期急性放射反應的減毒作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院腫瘤中心2008年7月1日—2013年7月1日收治的中晚期食管癌患者63例，用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為3組。入選標準:所有患者病理證實為食管癌；治療前心電圖、血常規(guī)、肝腎功能正常；生存質量Karnofsky(KPS)評分≥70分,預計生存時間≥5個月；患者簽署知情同意書。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 放射治療：真空體膜固定，行CT模擬定位，根據(jù)消化道惡性腫瘤鋇餐造影片及CT掃描圖像勾畫出大體腫瘤體積(GTV)和臨床靶體積(CTV)。采用6MVX線行三維適行放療技術，總劑量60～64 Gy/30～32 fx，每周5次，6～7周內完成。要求脊髓劑量小于45 Gy,肺受照20 Gy體積占全肺體積(V20)的比值小于28%。參麥注射液治療:治療組放療開始時加用參麥注射液(河北神威藥業(yè)有限公司)100 mL，靜脈滴注，1次/d，療程同放療。加味參麥湯治療：放療開始同時口服加味參麥湯50 mL，早晚各1次， 2次/d，至放療結束。方藥組成：紅參14 g，麥冬14 g，五味子9 g，玄參14 g，桔梗14 g，生地黃14 g，石斛14 g，金銀花10 g，生石膏9 g，甘草9 g。1劑/d，水煎服。辨證加減：胸痛加延胡索9 g，川楝子9 g；納食少、脘腹脹滿加陳皮9 g，木香6 g，砂仁6 g；呃逆加代赭石15 g(先下)，旋覆花9 g(布包)；口苦口干加黃芩6 g。放療對照組：自放療開始即口服配制口服液(生理鹽水250 mL、慶大霉素8萬U、利多卡因5 mL)，3次/d，10 mL/次。

1.3 觀察指標

1.3.1 急性放射性食管炎出現(xiàn)時間及持續(xù)時間 自放療首日起觀察并記錄出現(xiàn)各級放射性食管炎發(fā)病時間(放療放射首日起首次出現(xiàn)臨床癥狀的時間)及持續(xù)時間(出現(xiàn)1級急性放射性食管炎至臨床癥狀完全消失的時間)。

1.3.2 外周血細胞因子水平檢測 治療結束后采用酶聯(lián)免疫反應吸附法檢測血清中TGF-β1和IL-6蛋白的表達情況。

1.4 療效標準

1.4.1 放射性食管炎癥狀分級標準 放射性吞咽困難:0級無癥狀；1級為輕度吞咽困難，能進普通飲食；2級為吞咽困難，以進軟食或液體食物為主；3級為吞咽困難，需鼻飼管，靜脈滴注水合物或高營養(yǎng)物；4級為完全梗阻。放射性吞咽疼痛:0級無癥狀；1級為輕度吞咽疼痛，服用抗酸藥物可以緩解；2級為中度吞咽疼痛，需服用非類固醇類藥物或局麻；3級為重度吞咽疼痛，需用麻醉藥；4級為無功能[10]。

1.4.2 放射性食管炎療效評定標準 共分4級，吞咽困難、吞咽疼痛相結合評價，參照文獻[11]擬定。顯效：吞咽疼痛和吞咽困難基本消失；有效：吞咽疼痛和(或)吞咽困難明顯減輕；無效：吞咽疼痛和吞咽困難略有減輕或無改善。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×l00%。

1.4.3 生存質量改善評分 參考KPS評分變化評價患者的生存質量，卡氏評分升高：治療后較治療前提高≥10分；卡氏評分下降：治療后較治療前下降≤10分?？ㄊ显u分穩(wěn)定：治療后較治療前變化<10分。

1.4.4 實體腫瘤近期療效 治療結束3個月后復查食管鋇餐片和食管CT，比較腫塊大小變化情況。按實體瘤的近期療效標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)、疾病進展(PD)級。客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+NC)/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 3組中晚期食管癌患者臨床療效比較 加味參麥湯組(C組)臨床獲益率高于放療對照組(A組)和參麥注射液組(B組),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖1。

注：1.ORR；2.CBR圖1 3組中晚期食管癌患者臨床療效比較(%)

注：1.下降；2.穩(wěn)定；3.升高圖2 3組患者生存質量改善情況比較(例)

2.2 3組患者生存質量改善情況比較 3組患者在生存質量方面，C組優(yōu)于A組和B組(P<0.05)。見圖2。

2.3 3組患者急性放射性食管炎出現(xiàn)時間及持續(xù)時間的比較 3組雖均出現(xiàn)不同程度的急性放射性食管炎反應,但出現(xiàn)時間和持續(xù)時間不盡相同。A組和B組在第2周即出現(xiàn)急性放射性食管炎反應，持續(xù)時間長。C組在第3周出現(xiàn)，能緩解放療所致的急性放射性食管炎反應，持續(xù)的時間短。見圖3。

2.4 3組急性放射性食管炎發(fā)生率和緩解情況比較 3組均出現(xiàn)不同程度的急性放射性食管炎反應，其中≥3級放射性食管炎的發(fā)生率：A組為19.05%(4/21)，B組為14.29%(3/21)，C組為4.76%(1/21)低于前兩組。吞咽困難和吞咽疼痛相結合緩解療效比較，如右圖結果所示：C組優(yōu)于A組和B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖4。

圖3 3組患者急性放射性食管炎出現(xiàn)時間及持續(xù)時間的比較(例)

注：1.顯效；2.有效；3.無效圖4 3組急性放射性食管炎發(fā)生率和緩解情況比較(例)

2.5 3組患者外周血中TGF-β1和IL-6水平比較 放療后3組患者外周血中TGF-β1和IL-6水平比較，結果無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖5。

注：1.A組；2.B組；3.C組圖5 3組患者外周血中TGF-β1和IL-6水平比較情況(pg/mL)

3 討論

臨床上對中晚期食管癌患者，采用三維適形放射治療取得了較好的局部控制率和生存率[12-13]。急性放射性食管炎反應是中晚期腫瘤患者在放療中最常見且較嚴重的急性反應，其發(fā)生的具體分子機制目前尚未明確，但已有研究表明TGF-β1、IL-6、TNF-α等細胞因子被釋放參與放射損傷過程[14-15]。藥理研究[8-9]結果顯示，參麥注射液具有直接抑制腫瘤細胞生長；抑制組織金屬蛋白酶-2和增強組織金屬蛋白酶抑制物-1的表達；提高T細胞亞群和NK細胞水平；減輕放療化療的毒副反應等功效。

針對急性放射性食管炎的治療，西醫(yī)主要采用對癥處理。放射性食管炎在中醫(yī)學屬“噎膈”范疇，其病機為“熱毒侵襲，氣陰兩傷”，兼有血瘀、氣滯、胃失和降、濕熱夾雜等病理。治法上以清熱解毒，養(yǎng)陰生津為主，輔以活血化瘀、行氣導滯、和胃降逆、清利濕熱等。食管癌的常規(guī)放療治療后5年生存率維持在15%左右，采用三維適形放射治療，可在不增加正常組織受量的情況下，增加腫瘤局部控制率15%～25%[12]。在臨床應用和實驗研究中，都需要采用新技術和新方法來提高食管癌放療治療的效果和降低放療的不良反應。

對于中晚期食管癌患者而言，其臨床表現(xiàn)和放療治療的耐受能力都存在個體差異。單一參麥注射液可能不能滿足不同癥候群患者在放療治療中減毒增效作用的需要，而依據(jù)患者在不同階段的主要證型化裁組方后的加味參麥湯，具有個體化治療的優(yōu)勢。為此，本實驗觀察參麥注射液(成藥)和加味參麥湯(湯藥)對中晚期食管癌患者放射治療療效的增效和早期急性放射反應的減毒作用。實驗結果示：加味參麥湯組臨床獲益率高于放療對照組和參麥注射液組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在客觀有效率方面,3組比較則無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。推測加味參麥湯和參麥注射液對中晚期食管癌患者放射治療療效沒有增效的作用；但在生存質量方面，加味參麥湯組優(yōu)于放療對照組和參麥注射液組(P<0.05)。原因可能與3組雖均出現(xiàn)不同程度的急性放射性食管炎反應,但在出現(xiàn)時間和持續(xù)時間不盡相同等有關。放療對照組和參麥注射液組在第2周即出現(xiàn)急性放射性食管炎反應,持續(xù)時間長。加味參麥湯組在第3周出現(xiàn)，能緩解放療所致的急性放射性食管炎反應,持續(xù)的時間短。同時，在≥3級放射性食管炎的發(fā)生率方面，加味參麥湯組低于放療對照組和參麥注射液組;在吞咽困難和吞咽疼痛相結合評價緩解療效方面，加味參麥湯組也優(yōu)于放療對照組和參麥注射液組。推測加味參麥湯(湯藥)因依據(jù)患者個體差異化裁組方及辨證論治，故對中晚期食管癌患者放射治療中的早期急性放射反應起到一定的減毒作用；參麥注射液(成藥)減毒作用非常有限。其效應潛在相關的分子機制不明確，需要進一步的深入研究。在參與放射損傷過程的細胞因子中，選取的TGF-β1和IL-6細胞因子，放療后3組結果無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。進一步推測，細胞因子在放射損傷過程中所發(fā)揮的生物作用需要進一步研究；或加味參麥湯(湯藥)對中晚期食管癌患者放射治療中的早期急性放射反應的減毒作用，不是通過影響細胞因子TGF-β1和IL-6實現(xiàn)的。同時,參麥注射液和加味參麥湯在中晚期食管癌放療治療中對晚反應組織的減毒療效如何，還需要進一步的隨訪研究，為臨床治療提供更多的參考。

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