羅蓉++++++李麟++++++吳嘉瑜+

[摘要] 目的 探討乳腺惡性葉狀腫瘤的臨床病理特點、診斷、鑒別診斷及治療。方法 收集2009~2013年東莞市人民醫(yī)院及東莞市莞城人民醫(yī)院收治的6例乳腺惡性葉狀腫瘤，對其臨床病理資料進行回顧性分析。 結(jié)果 4例患者確診惡性前有多次手術治療史及復發(fā)史，2例為首診。末次手術乳腺區(qū)段切除1例，單純?nèi)橄偃谐忧吧诹馨徒Y(jié)探查2例，改良根治術3例；術后化療2例，術后雙肺轉(zhuǎn)移及死亡1例，其余5例術后隨訪5個月~4年無復發(fā)和轉(zhuǎn)移。結(jié)論 乳腺惡性葉狀腫瘤診斷主要依據(jù)病理學，免疫組化具有一定的輔助作用和鑒別診斷作用。大部分由良性或交界性反復復發(fā)后惡變，手術切除為主要治療方式，手術切除范圍和復發(fā)有一定關系。

[關鍵詞] 乳腺葉狀腫瘤；惡性葉狀腫瘤；病理；臨床特點

[中圖分類號] R737.9[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2014）16-0090-03

Clinicopathological analysis of 6 cases of m alignant phyllodestumors of the breast

LUO Rong LI Lin WU Jiayu

Department of Pathology， Guancheng Hospital of Dongguan City， Dongguan523008，China

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological features， diagnosis， differential diagnosis and treatment of m alignant breast phyllodes tumors. Methods We collected the data of the 6 cases of m alignant breast phyllodes tumors admitted in Dongguan Peoples Hospital and Guancheng Hospital from 2009 to 2013 and analyzed retrospectively their clinicopathological data. Results 4 cases with definite diagnosis of m alignancy underwent multiple surgical treatments and relapses， and 2 cased were diagnosed the first time. In the last surgery， 1 case underwent segmental mastectomy； 2 cases underwent total mastectomy with exploration of sentinel lymph nodes； 3 cased underwent modified radical surgery. 2 cases were treated with postoperative chemotherapy. 1 case died of postoperative metastasis to bilateral lungs. The balance 5 cases had no relapses or metastasis during the postoperative follow-up of 5 months to 4 years.Conclusion M alignant breast phyllodes tumors were diagnozed mainly on basis of pathology and immunohistochemisty helped in diagnosis and differential diagnosis. Most m alignancies resulted from repeat relapses of benign or borderline breast tumors. Surgical resection was the main treatment. Resection extent related to relapses.

[Key words] Breast phyllodes tumor； M alignant phyllodes tumor； Pathology； Clinic features乳腺葉狀腫瘤是一組界限清楚的雙向分化的腫瘤，是一個譜系性疾病，根據(jù)間質(zhì)的增生程度將該腫瘤分為良性、交界性和惡性。其特點是組織學形態(tài)變化較大，生物學行為不確定，一端雖然形態(tài)是良性但生物學行為潛在惡性，另一端是惡性但形態(tài)上常常與良性或交界性共存，在診斷和治療上都容易造成誤診、過度治療和治療不足等問題。本文復習6例惡性葉狀腫瘤的臨床病理資料，分析惡性葉狀腫瘤的臨床病理特點、診斷與鑒別診斷及治療，提高對惡性葉狀腫瘤的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集東莞市人民醫(yī)院和東莞市莞城人民醫(yī)院2009年1月~2013年12月病理確診的乳腺惡性葉狀腫瘤6例，回顧性分析臨床病史、影像學檢查、病理組織學檢查、治療經(jīng)過等。

1.2 方法

除冰凍標本外所有手術標本均經(jīng)10%中性福爾馬林液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4μm切片，HE染色。鏡下觀察由2名副主任醫(yī)師對所有病理切片進行復查，個別病例進行重新切片和染色。診斷標準參考史鳳毅等的研究以及2013版WHO分葉狀腫瘤分類，包括腫瘤邊界呈浸潤性生長、間質(zhì)細胞明顯彌漫性增生、間質(zhì)細胞的非典型性顯著、核分裂象≥10/10HPF、存在間質(zhì)過度生長等。免疫組化采用SP法，抗體購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司，染色步驟按試劑盒操作進行。

2 結(jié)果

2.1臨床資料

6例患者均為女性，大部分病例有反復乳腺腫瘤手術史，本文中年齡以病理檢查確診惡性葉狀腫瘤為準，分別為26歲、33歲、37歲、38歲、43歲、44歲，中位年齡37歲。病變發(fā)生在左側(cè)4例，右側(cè)2例。病史以確診惡性葉狀腫瘤時的主訴為準，發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊2個月~1年。除1例病變累及皮膚和乳頭伴疼痛外，其余均無疼痛。其中43歲與44歲患者為首次發(fā)現(xiàn)乳房無痛性腫物伴近期增大，手術后病理確診為惡性葉狀腫瘤。其余4例均有同側(cè)或雙側(cè)乳腺增生、纖維腺瘤或葉狀腫瘤切除史，其中2例分別有4次和5次手術史，既往病理診斷有纖維腺瘤、巨纖維腺瘤、良性葉狀腫瘤、交界性葉狀腫瘤、交界性葉狀腫瘤局部惡變等。5例單發(fā)，1例為同側(cè)多發(fā)，6例中2例為哺乳期并有近期剖宮產(chǎn)史。術前彩超或鉬鈀提示乳腺占位，考慮乳腺纖維腺瘤3例，乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤1例，乳腺癌1例，分葉狀腫瘤1例。術前細針穿刺2例，考慮神經(jīng)鞘瘤1例，交界性葉狀腫瘤1例。3例做術中冰凍，1例診斷為惡性葉狀腫瘤，1例考慮葉狀腫瘤，性質(zhì)待石蠟進一步確診，另1例考慮梭形細胞惡性腫瘤。所有病例最終均由常規(guī)石蠟報道確診。末次手術乳腺區(qū)段切除1例，單純?nèi)橄偾谐忧吧诹馨徒Y(jié)探查2例，改良根治術3例。術后化療2例。術后雙肺轉(zhuǎn)移及死亡1例。其余5例術后隨訪6個月~4年無復發(fā)和轉(zhuǎn)移。

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2.2 病理特點

2.2.1 大體觀察腫塊最小長徑2cm，最大長徑10cm，大部分4~8cm，呈橢圓形或不規(guī)則形，境界較清楚，但無明顯包膜，有時可見部分包膜。其中3例呈結(jié)節(jié)狀。切面灰白淡紅色或灰黃色，1例呈半透明膠凍狀，1例呈暗紅色囊狀。大部分質(zhì)韌或偏軟，1例因伴有骨組織和軟骨組織有阻力感，1例質(zhì)地細膩呈魚肉樣，部分病例可見狹窄的裂隙，4例伴有壞死出血囊性變，2例伴有明顯纖維硬化。

2.2.2 鏡下觀察所有腫瘤正常乳腺小葉結(jié)構均消失不見，腫瘤細胞呈長梭形、卵圓形或小圓形、不規(guī)則形等，排列成束狀、漩渦狀或編織狀，腫瘤細胞分布多不均勻，大部分較豐富密集，異型明顯并伴奇異細胞、多核巨細胞和瘤巨細胞（封三圖3），形態(tài)似惡性纖維組織細胞瘤/未分化肉瘤，有些區(qū)域細胞較細稀疏，似纖維肉瘤樣圖像（封三圖4）。不論細胞疏密區(qū)域，共同特點是核分裂≥10個/10HPF（封三圖5）。瘤組織中分葉狀結(jié)構并不明顯，瘤細胞豐富區(qū)域幾乎呈一致性肉瘤樣改變，部分區(qū)域可見少量正常導管被擠壓成裂隙狀，或在腫瘤邊緣可見少量良性或中間性改變（封三圖6）。導管上皮細胞大都扁平，部分伴增生，但所有病例均未見上皮異性增生。與良性或交界性相比，導管周圍幼稚細胞帶大部分減少或消失。

2.2.3免疫組化及病理診斷6例均做了免疫組化。所有病例梭形腫瘤細胞Vim（+），CK（-），Des（-），ER（-），PR（-），bcl-2（-）。SMA2例灶狀陽性，CD68、CD99、CD34、CD117、β-catenin、S100個別病例灶狀陽性，CD10、P53、P63、CK7、E-cad、CgA、Syn、HMB45、myogenin、 myoD1、MelanA均陰性。最終病理診斷：乳腺惡性葉狀腫瘤。伴骨肉瘤和軟骨肉瘤1例，累及皮膚和乳頭1例，伴雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移1例。所有送檢前哨淋巴結(jié)及腋窩淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移。

3 討論

乳腺惡性葉狀腫瘤是乳腺葉狀腫瘤譜系的惡性一端，無論臨床表現(xiàn)還是鏡下形態(tài)都與良性、中間性和其他惡性腫瘤有交叉，確診主要依靠腫物切除后病理檢查，因術前診斷困難，造成治療時術式選擇的困難，現(xiàn)結(jié)合本文病史特點，重點討論本病的診斷與鑒別診斷，探討防止復發(fā)和轉(zhuǎn)移的最佳治療方案。

從病史特點來看，本文中4例有復發(fā)史。其中較年輕2例患者有多次手術史，初次發(fā)現(xiàn)乳腺腫物并手術切除年齡分別為21歲和23歲。前者25歲時第4次復發(fā)腫物切除后診斷為交界性葉狀腫瘤，后行同側(cè)全乳腺單純切除。33歲第2次妊娠期間發(fā)現(xiàn)腫瘤再發(fā)，病理診斷為惡性，剖宮產(chǎn)后進行了改良根治術。后者23歲首次因乳腺纖維腺瘤手術至26歲確診惡性葉狀腫瘤，中間復發(fā)5次。末次手術因考慮到患者年齡較輕又在哺乳期，做了乳腺區(qū)段切除術。該2例患者既往多次手術不在同一地區(qū)或同一醫(yī)院，術后診斷分別纖維腺瘤、巨纖維腺瘤、葉狀囊肉瘤、良性分葉狀腫瘤等。37歲、38歲2例患者分別診斷交界性葉狀腫瘤2個月和1年后復發(fā)惡變。由此可以看出容易復發(fā)是葉狀腫瘤本身的突出特點。惡性葉狀腫瘤往往是在良性或交界性腫瘤反復復發(fā)的基礎上惡變而來。文獻報道總復發(fā)率為32%，良性、交界性和惡性分別為21.7%、45%和90%[1]。因此，正確的診斷有助于手術方式的選擇，對降低和防止復發(fā)有重要意義。

在診斷和命名方面，對本病的認識和演變經(jīng)歷了一個長期的過程。1838年Johannes Muller根據(jù)其魚肉樣外觀和囊性空隙等特征將其命名為葉狀囊肉瘤，1981年世界衛(wèi)生組織將其改名為分葉狀腫瘤這個中性概念，2003年版WHO乳腺病理推薦采用葉狀腫瘤這一命名[2]，2012年版WHO進一步明確了良性、交界性和惡性的診斷標準。良性葉狀腫瘤需要與纖維腺瘤、幼年性纖維腺瘤、巨纖維腺瘤等鑒別。而惡性葉狀腫瘤是繼乳腺癌后第2位的常見乳房惡性腫瘤，約占乳腺肉瘤的70%~80%[3]。術前彩色B超或鉬鈀都沒有特異性表現(xiàn)，診斷主要依靠病理石蠟切片，在病理學上需要與以下疾病鑒別：①交界性葉狀腫瘤。由于交界性葉狀腫瘤的預后好于惡性[4]。對于交界性葉狀腫瘤，臨床上一般選擇腫物擴大切除或乳腺區(qū)段切除，若腫瘤實為惡性，以上切除范圍是不夠的，這是造成復發(fā)的原因之一，因此鑒別交界性或惡性尤其重要，可以從間質(zhì)細胞豐富程度、浸潤性邊界、細胞異型性、核分裂數(shù)目、腫瘤性壞死、是否伴有異源性成分等方面進行鑒別[5，6]，另外可參考病史年齡及是否復發(fā)等。近年來一些研究表明，免疫組化的表達或丟失如P53、Bcl-2、CD117、CD34、CD10、Ki67等對惡性葉狀腫瘤的診斷有一定的參考價值[7，8]。文獻報道，隨著惡性程度的增高，Bcl-2的陽性表達率也逐漸提高，CD34的表達率逐漸降低[9] 。②乳腺其他肉瘤。當惡性葉狀腫瘤上皮成分少時，可被增生的間質(zhì)細胞掩蓋，容易誤診為間葉性肉瘤，如纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌肉瘤、惡性黑色素細胞瘤、導管周間質(zhì)肉瘤、骨肉瘤等?？筛鶕?jù)各自特殊形態(tài)結(jié)合免疫組化進行鑒別。③乳腺低分化癌和化生性癌。形態(tài)結(jié)合免疫組化可鑒別。

從發(fā)病原因來看，葉狀腫瘤被認為源自小葉內(nèi)或?qū)Ч苤車g質(zhì)，可以是原發(fā)性的，或者由纖維腺瘤演變而來，在葉狀腫瘤的臨近處先前存在纖維腺瘤[10]。本文中4例有纖維腺瘤或良性葉狀腫瘤病史的患者也支持這一觀點。

在治療方面，由于葉狀腫瘤對化療及放療均不敏感，手術切除為主要治療方式。手術選擇與患者年齡、腫瘤的大小、切緣、惡性程度等關系密切。確診為惡性的葉狀腫瘤一般采取單純?nèi)橄偾谐齕11]。即使廣泛切除后病理確診為惡性者也應考慮補救性全乳切除，所有切除標本需病理證實切緣沒有殘留。本文6例中其中4例在診斷惡性前分別進行過腫物切除、擴大切除、區(qū)段切除等，均有不同次數(shù)的復發(fā)。末次手術后6例暫未復發(fā)可能與乳腺全切除及改良根治術切除范圍較大有關。但有文獻認為對于可以達到陰性切緣的局部廣泛切除與全乳切除一樣可以達到局部控制率，全乳切除對惡性分葉狀腫瘤沒有生存優(yōu)勢[12]。惡性葉狀腫瘤中若出現(xiàn)異源分化，如骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤時，提示預后較差[10]，本文中有1例伴有骨肉瘤和軟骨肉瘤，隨訪時間僅半年，尚未出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移。另外，本例中2例伴有妊娠后腫瘤復發(fā)和惡變，對于妊娠促使腫瘤復發(fā)和惡變的相關性尚需要積累更多資料和研究。

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（收稿日期：2014-02-08）

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