江 敏，許 慧

(1. 上海市水產(chǎn)養(yǎng)殖工程技術(shù)研究中心， 上海 201306; 2. 上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海 201306)

節(jié)球藻毒素研究進展

江 敏1,*，許 慧2

(1. 上海市水產(chǎn)養(yǎng)殖工程技術(shù)研究中心， 上海 201306; 2. 上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海 201306)

節(jié)球藻毒素(Nodularin)是由泡沫節(jié)球藻(Nodulariaspumigena)產(chǎn)生的一種環(huán)狀五肽肝毒素。節(jié)球藻毒素對陸生動物和人體均具有毒性和致癌作用，還會影響水生生態(tài)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，對許多陸生植物、水生動物的生長繁殖具有一定的威脅，受到了社會的廣泛關(guān)注。綜述了節(jié)球藻毒素的分子結(jié)構(gòu)、檢測方法和產(chǎn)生途徑，深入討論了節(jié)球藻毒素的環(huán)境歸趨和毒性效應(yīng)的研究進展，并對其重要的研究領(lǐng)域提出進一步的展望。

節(jié)球藻毒素；肝毒素；毒性；致癌作用；環(huán)境歸趨；降解

隨著人們生活水平的提高和工農(nóng)業(yè)活動的發(fā)展，水體富營養(yǎng)化現(xiàn)象日趨普遍，藻華事件不斷涌現(xiàn)，有毒藻類及其引發(fā)的健康問題正日益引起人們的關(guān)注。一些藍藻，因其可產(chǎn)生對人類、動物、植物和真核微生物等具有不利影響的低分子量化合物，即藻毒素，從而成為科學(xué)家和大眾關(guān)注的焦點[1]。藍藻產(chǎn)生的毒素主要有微囊藻毒素(Microcystins)、節(jié)球藻毒素(Nodularins，簡稱NOD)、柱胞藻毒素(Cylindrospermospins)、魚腥藻毒素-α(Anatoxin-α)、同源魚腥藻毒素-α(Homoanatoxin-α)和麻痹性貝類毒素(Saxtoxins)等，這些毒素按照其結(jié)構(gòu)和毒性分為肝毒素、神經(jīng)毒素和其他毒素等。其中微囊藻毒素和節(jié)球藻毒素屬于肝毒素，其主要靶器官為肝臟。微囊藻毒素是由微囊藻產(chǎn)生的對蛋白磷酸酶PP1和PP2A具有抑制性的環(huán)狀七肽，目前已知的種類有90多種。節(jié)球藻毒素主要由泡沫節(jié)球藻(Nodulariaspumigena)產(chǎn)生,其結(jié)構(gòu)與微囊藻毒素類似，是一種環(huán)狀五肽結(jié)構(gòu)，抑制蛋白磷酸酶PP1和PP2A的活性。早在1878年，Nature首次報道了澳大利亞有毒藍藻泡沫節(jié)球藻水華事件[2]，引發(fā)世界注目。本文就節(jié)球藻毒素的結(jié)構(gòu)、檢測方法、產(chǎn)生及去除和毒性效應(yīng)進行的概括，并對其今后的研究方向進行了展望。

1 節(jié)球藻毒素的分子結(jié)構(gòu)

節(jié)球藻毒素為環(huán)狀五肽肝毒素，一般結(jié)構(gòu)為(-D-MeAsp-L-Y-Adda-D-Glu-Mdhb)，節(jié)球藻毒素的分子結(jié)構(gòu)比微囊藻毒素少兩個氨基酸，并且在節(jié)球藻毒素-R中，其結(jié)構(gòu)L-Y一般代表的是L-精氨酸(L-Arg)[3]。分子結(jié)構(gòu)如圖1所示，圖中D-MeAsp代表D-甲基天冬氨酸；Mdhb為N-脫氫-α-氨基丁酸；其中Adda為一種特殊的β-氨基酸(3-氨基-9-甲氧基-2, 6, 8-三甲-10-苯基-4, 6-癸二烯酸)，是所有已知的藍藻肝毒素的共同結(jié)構(gòu)[4]。

肝毒素的共同結(jié)構(gòu)Adda的氨基酸本身無毒，這可能是由于游離的Adda不能到達細胞的作用部位或者不能與相應(yīng)的靶細胞相互作用所致，但其立體結(jié)構(gòu)是肝毒素活性和毒性作用所必需的，其毒性可能與Adda和L-精氨酸之間的空間關(guān)系有關(guān)[5]。

圖1 節(jié)球藻毒素的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 The molecular structure of nodularins

2 節(jié)球藻毒素的檢測方法

傳統(tǒng)的節(jié)球藻毒素檢測方法有高效液相色譜法、薄層層析法、酶聯(lián)免疫分析(ELISA)法以及蛋白磷酸酶抑制分析(PPIA)法等。近年來也涌現(xiàn)出一些新型檢測方法，如放射性標記法、單克隆抗體法等(表1)。

表1 節(jié)球藻毒素的檢測方法

3 節(jié)球藻毒素的產(chǎn)生和環(huán)境歸趨

3.1 節(jié)球藻毒素的產(chǎn)生

節(jié)球藻毒素主要由泡沫節(jié)球藻分泌產(chǎn)生。Michelle等在2001年的研究中，利用特異性引物簡并PCR技術(shù)檢測出節(jié)球藻菌株中含有多肽合成酶基因和聚酮合成酶基因，證實了節(jié)球藻毒素的合成與微囊藻毒素類似，均非核糖體合成，而是通過含有不同分子量酶的多酶復(fù)合物合成[14]。

3.2 節(jié)球藻毒素的環(huán)境歸趨

微囊藻毒素在水生態(tài)系統(tǒng)中的環(huán)境歸趨包含以下內(nèi)容：藻細胞中毒素的釋放及水柱中溶解態(tài)毒素的形成；底泥沉積物吸附及降解；微囊藻毒素的光降解；微囊藻毒素的生物降解；微囊藻毒素在水生生物體內(nèi)的積累及代謝[15]。本文將NOD的環(huán)境歸趨分為三部分：NOD的釋放、其在環(huán)境中的降解、以及NOD在水生生物體內(nèi)的積累和代謝。

3.2.1 節(jié)球藻毒素的釋放

藻體內(nèi)NOD的積累和釋放受到多重環(huán)境因子的影響。2010年Bagmi Pattanaik等研究了光合有效輻射、紫外照射和營養(yǎng)條件等對節(jié)球藻毒素積累和釋放的影響，結(jié)果顯示：當磷限制時，細胞內(nèi)NOD的濃度達到最低；當進行紫外照射且處于氮限制條件時，細胞內(nèi)和細胞外NOD的濃度達到最高[16]。

Jaana Lehtimaki等人對波羅的海中泡沫節(jié)球藻細胞內(nèi)NOD的積累以及細胞外NOD的濃度變化進行了研究，發(fā)現(xiàn)當環(huán)境條件有利于泡沫節(jié)球藻生長時，細胞內(nèi)NOD含量就會增加，即其含量會隨環(huán)境溫度、光照和磷含量的增加而增大，但會隨氮濃度的升高而減少；細胞外NOD濃度則在藻細胞裂解時開始增加[17]。

3.2.2 節(jié)球藻毒素的降解

國內(nèi)外關(guān)于微囊藻毒素降解與處理方法的研究很多，但對于節(jié)球藻毒素降解的研究報道則相對較少，其方法大致包括物理降解、化學(xué)降解、生物降解等，而生物降解(酶降解)是其中最主要的途徑。

(1) NOD的物理降解

①NOD的光降解

在自然環(huán)境條件下NOD可發(fā)生光降解，但其降解程度會隨光照方式的不同而呈現(xiàn)差異性。1997年，Hayley Twist等人研究了純化的NOD、毒素粗提取物、以及泡沫節(jié)球藻分泌的毒素在3種不同的光照環(huán)境，即持續(xù)黑暗、持續(xù)光照、以及不含紫外波長的光照條件下發(fā)生的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論何種條件下，純化毒素在250 h內(nèi)含量基本不變，接近某個常數(shù)，而毒素粗提物中NOD的含量在3種環(huán)境條件下持續(xù)下降，并在220h時達到最低；泡沫節(jié)球藻直接分泌產(chǎn)生的NOD在持續(xù)黑暗條件250h內(nèi)降低不明顯，在持續(xù)光照和除去紫外波長的光照條件下250h內(nèi)其含量有明顯降低，且在50—100h時降到最低[18]。由此可見，只要給予適合的環(huán)境條件，處于特定狀態(tài)的NOD就可發(fā)生光降解，從而減少對生物的毒害作用[18]。

特定催化劑也會促進NOD的光降解。2005年，Iain Liu等人發(fā)現(xiàn)，以二氧化鈦(TiO2)作為催化劑對NOD進行光降解，其降解速度明顯增加，毒素含量也明顯降低，相應(yīng)的光降解副產(chǎn)物也可在一定時間內(nèi)分解[19]。

②其他物理方法

反滲透和真空蒸餾是脫鹽作用常用的兩種方法。1997年，Erkki Vuori等人發(fā)現(xiàn)，反滲透和真空蒸餾還可有效地移除海水中的NOD[20]。

沉積物吸附也有助于水中NOD的移除。2008年，Anna Torunska等人對波羅的海中細粒沉積物對NOD的吸附做了一定的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一部分NOD可以被細粒沉積物吸附，吸附能力取決于NOD與沉積物結(jié)構(gòu)的親和力，其吸附機制包括靜電作用、氫鍵和非特異性的范德華力[21]。

(2)NOD的化學(xué)降解

環(huán)境中的NOD可通過氧化降解或電化學(xué)反應(yīng)等消除。2011年， Paulina V. F. Santos等人對NOD的氧化降解和電化學(xué)反應(yīng)機制進行了研究。結(jié)果表明，NOD的電化學(xué)分解只涉及到1個電子，是不可逆的、不依賴于pH的過程；而NOD的氧化降解則是不可逆的、依賴于pH的過程[22]。

(3)NOD的生物降解

2009年，Hanna Mazur-Marzec等人就格丹斯克海峽中自然存在的細菌對NOD的生物降解、以及毒素對分離純化后細菌的影響進行了研究。將分離純化后的細菌與NOD共同培養(yǎng)時，NOD未見降解，而底泥中自然存在的微生物群卻可以在5—7d內(nèi)有效去除NOD[23]。

細菌菌株(Sphingosinicellasp)對NOD具有一定的降解能力。B- 9菌株細胞提取物中含有能降解NOD的水解酶，其水解過程為NOD的質(zhì)子化、加水反應(yīng)和環(huán)狀肽肽鍵的斷裂，最終產(chǎn)物為Adda。假設(shè)M代表NOD的結(jié)構(gòu)式，其水解過程可表示為M→(M+H)+→(M+H2O+H)+→(Adda+H)+，水解過程中會出現(xiàn)一種線性中間產(chǎn)物，說明NOD的水解與MCs的水解具有類似的途徑[24]。Susumu Imanishi等人的研究中認為，細菌菌株B- 9細胞提取物中降解NOD的水解酶選擇性地作用于Arg-Adda之間的肽鍵是環(huán)狀肝毒素NOD降解的起始作用[25]。

水中可降解NOD的微生物以及降解途徑具有多樣性。2008年，Christine Edwards等研究表明，不同淡水水體中NOD的半衰期為4—18d，降解得到的產(chǎn)物源自母體化合物的脫甲基作用、水解作用、脫羧作用和縮合作用[26]。微生物對NOD的水解作用依賴于水的性質(zhì)、采樣地點、微生物的種類以及NOD的數(shù)量或濃度。

3.2.3 節(jié)球藻毒素在水生生物體內(nèi)的積累和代謝

NOD可沿食物鏈由泡沫節(jié)球藻傳遞至其它水生生物。許多水生生物對NOD具有一定的解毒作用，經(jīng)過一定時間的代謝后，最終生物體內(nèi)NOD的濃度要比初始攝入時的濃度要低[27]。Karjalainen M等調(diào)查顯示，暴露于含有5μg/L經(jīng)放射性標記的NOD水溶液24h后，具溝急游蟲(Strombidiumsulcatum)中NOD含量為(1.55±0.50)μg/g C， 48h后紡錘水蚤(Acartiatonsa)、真寬水蚤(Eurytemoraaffinis)中NOD含量分別為(0.37±0.22)μg/g C和(0.60±0.15)μg/g C[10]。

4 節(jié)球藻毒素的毒性效應(yīng)

泡沫節(jié)球藻可以固定大氣中的溶解態(tài)氮，其生存能力比其它浮游生物高，由于其在水中的高生物量和毒素代謝物的產(chǎn)生，從而使生物多樣性降低，嚴重影響了生態(tài)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能[28]。同時，由于許多水生生物對NOD具有一定的解毒作用，且解毒過程是一個消耗能量的過程，因而會影響浮游生物的繁殖和總的生長率。若水生生態(tài)系統(tǒng)生物鏈中某一種較敏感的生物受到節(jié)球藻毒素的影響，則整個食物鏈的生產(chǎn)力也會受到影響。NOD對人、陸生動植物以及水生生物都具有一定的毒害作用，其主要的靶器官為肝臟，對肝臟的毒性效應(yīng)主要是致癌作用。

4.1 NOD對陸生動物的影響

節(jié)球藻毒素的主要靶器官為肝臟和腎臟。Tetsuya Ohta等就NOD對F344雄性鼠的肝臟毒性進行了研究，發(fā)現(xiàn)NOD對小鼠肝的致癌效應(yīng)與二乙基亞硝胺單獨作用時相類似，揭示了NOD是一種致癌物質(zhì)，而微囊藻毒素-LR則只是腫瘤促進劑。NOD可誘導(dǎo)組成小鼠肝細胞角蛋白的初始物質(zhì)8肽和18肽的高度磷酸化，且其效率比微囊藻毒素-LR高20倍，說明NOD相對于微囊藻毒素-LR更容易進入細胞內(nèi)，因此其對細胞的毒害作用比微囊藻毒素-LR更大[29]。2002年，張占英等的研究表明，經(jīng)過腹腔注射、口服和靜脈注射3種不同途徑進入小鼠體內(nèi)的I(125)-NOD主要分布在腎臟和肝臟，放射自顯影技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)標記的NOD主要定位于腎皮質(zhì)的腎細胞核內(nèi)和肝細胞核內(nèi)[30]。

NOD對動物具有急性毒性作用。2002年，Rheal A.Towner利用磁共振技術(shù)對大鼠體內(nèi)NOD的毒性進行評估，結(jié)果顯示，腹腔注射3h后肝組織中含有NOD的區(qū)域有明顯損傷，并且同時發(fā)現(xiàn)肝血清功能酶(轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)的活性也受到一定的抑制[31]。Yanyan Zhao等認為，NOD可以抑制NADH脫氫酶和激活琥珀酸脫氫酶的活性，從而影響生物正常的呼吸作用，還可改變線粒體Na+-K+ATP酶活性，進而打破線粒體膜上的離子穩(wěn)態(tài)，使線粒體膜電位消失[32]。

4.2 NOD對人的影響

NOD對人的暴露途徑主要有4種：皮膚接觸、吸入、血液透析和攝入。人們在含有NOD的水中進行水上運動或用未處理過的水進行淋浴時，都有可能出現(xiàn)皮膚的過敏性反應(yīng)；利用未充分處理的含有NOD的水對病人進行血液透析會對病人的肝組織造成損傷，出現(xiàn)一系列的生理生化反應(yīng)；當飲用水源中含有泡沫節(jié)球藻浮渣或者NOD時，若處理不當，有可能使NOD隨飲水或飲食進入人體內(nèi)造成損傷[33]。目前最主要的應(yīng)對策略是提高水處理技術(shù)，降低水源中節(jié)球藻毒素的含量。

NOD會對人體細胞產(chǎn)生遺傳毒性，導(dǎo)致遺傳疾病的發(fā)生。2006年，A.Lankoff對NOD誘導(dǎo)的人類HepG2細胞DNA氧化損傷和非整倍性改變進行研究，結(jié)果顯示NOD通過嘌呤氧化和由于非整倍性活動導(dǎo)致著絲粒微核形成的增加誘導(dǎo)了DNA的氧化損傷，還可引起HepG2細胞的凋亡，NOD誘導(dǎo)基因發(fā)生改變有可能是引發(fā)致癌作用的主要原因[34]。

2011年，Gong Feng等人對人類肝細胞癌細胞系(HepG2)的研究中發(fā)現(xiàn)，NOD可以通過NF-KB途徑在mRNA和蛋白質(zhì)水平誘導(dǎo)Fas受體和配體的表達，從而使細胞發(fā)生凋亡，其主要原因是NOD可以促進核轉(zhuǎn)位和激活NF-KB的p65亞基，若將HepG2細胞中的p65基因敲除，則可發(fā)現(xiàn)Fas受體和配體的表達以及細胞凋亡的數(shù)量均減少[35]。

4.3 NOD對陸生植物的影響

長期暴露于NOD下,植物體內(nèi)也會產(chǎn)生一系列的反應(yīng)。2011年，Nina Lehtim?ki等人首次提出，當灌溉水中含有NOD時，菠菜葉子變白且生長受到抑制，但菠菜葉綠體類囊體膜上的光合合成機制并不會受到干擾。NOD引起的菠菜氧化應(yīng)激反應(yīng)包括多種蛋白質(zhì)的修飾、各種氧化酶的改變?nèi)绂?生育酚和細胞色素氧化酶水平增加等，雖然這些抗氧化酶活性增加可以使植物在NOD的條件下生存，但是由于酶促防御系統(tǒng)的上調(diào)可能會增加能量的消耗，降低了植物的生長以及適應(yīng)性，最終導(dǎo)致植物的生長停緩甚至死亡[36]。

4. 4 NOD對水生生物的影響

節(jié)球藻毒素對水生生物的毒性影響體現(xiàn)在多個方面。2005年，Stephan Pflugmacher等人對暴露于藍藻毒素的澳大利亞黑虎蝦(Penaeusmonodon)細胞內(nèi)和微粒體內(nèi)的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性和底物特異性進行了研究。結(jié)果表明，低濃度的毒素會誘導(dǎo)酶的活性，而高劑量的毒素則可顯著抑制酶的活性[37]。2010年，Stephan Pflugmacher等人對NOD引起的蠕蟲叉紅藻(Furcellarialumbricalis)內(nèi)的幾種酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)和谷胱甘肽還原酶(GR)的活性進行了檢測，結(jié)果顯示這幾種酶的活性均隨NOD濃度的增加而升高，證實NOD可激活蠕蟲叉紅藻體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，引起抗氧化反應(yīng)[38]。

NOD也可以誘導(dǎo)水生生物的細胞凋亡。2012年，Hangjun Zhang等人研究了體外暴露于NOD的鯽魚淋巴細胞的凋亡反應(yīng)，透射電子顯微鏡顯示淋巴細胞呈現(xiàn)一系列的形態(tài)學(xué)改變，包括細胞質(zhì)凝聚、核染色質(zhì)凝聚和邊緣化；流式細胞儀檢測結(jié)果表明，NOD濃度越高，細胞凋亡率越大，且細胞凋亡率遠大于正常條件下淋巴細胞的凋亡。NOD誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡的機制為NOD可以引起細胞內(nèi)活性氧種類的明顯增加、劑量依賴性的線粒體膜損傷、細胞內(nèi)鈣離子濃度的上調(diào)、Bcl- 2的下調(diào)和mRNA和蛋白質(zhì)水平Bax表達的上調(diào)、細胞凋亡蛋白酶-3和細胞凋亡蛋白酶- 9不再受到細胞凋亡蛋白酶- 8活性的調(diào)節(jié)。NOD可以通過線粒體凋亡通路和破壞魚的免疫反應(yīng)而誘導(dǎo)淋巴細胞的凋亡[39]。

5 研究前景

綜上所述，節(jié)球藻毒素是一種對水生生物、陸生生物以及人類的健康有很大威脅的物質(zhì)，其含量超過一定水平就會對生物的物質(zhì)代謝、能量轉(zhuǎn)換和器官組織造成一定的損傷，肝臟和腎臟是節(jié)球藻毒素的主要的靶器官，但NOD對其它器官的影響作用是需要確定的；且其對不同生物的安全濃度可能存在很大差異，因此，通過研究節(jié)球藻毒素對不同生態(tài)位代表性生物的毒性研究，確定節(jié)球藻毒素對不同生態(tài)位生物的安全濃度，進而制定相應(yīng)的水生態(tài)基準刻不容緩。同時，水域中除了有藻毒素外，還有其它污染物質(zhì)如重金屬、除草劑、水消毒副產(chǎn)物等，NOD是否與其具有復(fù)合污染效應(yīng)還有待進一步研究。節(jié)球藻毒素的降解對于確保其在環(huán)境中保持安全的濃度水平具有重要意義，而生物方法對節(jié)球藻毒素的移除主要依賴于酶促反應(yīng)下的降解，但目前可分離出的酶的種類與數(shù)量均很有限，因此，篩選可降解節(jié)球藻毒素的微生物，提取相關(guān)降解酶并掌握其特性是未來研究的方向之一。

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Research progress of nodularin

MIN Jang1,*, HUI Xu2

1ShanghaiEngineeringResearchCenterofAquaculture,Shanghai201306,China2CollegeofFisheriesandlifeScience,ShanghaiOceanUniversity,Shanghai201306,China

Nodularin is a cyclic pentapeptide hepatotoxin produced byNodulariaspumigena. It′s toxicity and carcinogenicity to terrestrial animals and human beings has been confirmed by many studies. It has been subjected to the extensive concern of the society for its impact on the structure and function of aquatic ecosystem and the threats to different kinds of organisms including terrestrial plants and aquatic animals. The molecular structure, detection methods and production of nodularin are sketched. Recent progresses and perspectives in the study of environmental fates and toxic effects are viewed and discussed. Finally, the promising study about nodularin in the future is also proposed.

Nodularin; hepatotoxin; toxicity; carcinogenicity; environmental fate; degradation

上海市教委科研創(chuàng)新項目(10ZZ103)；上海市教委重點學(xué)科建設(shè)項目(J50701)；上海市高校知識服務(wù)平臺項目(ZF1206)

2013- 06- 03;

2014- 06- 11

10.5846/stxb201306031298

*通訊作者Corresponding author.E-mail: mjiang@shou.edu.cn

江敏，許慧.節(jié)球藻毒素研究進展.生態(tài)學(xué)報,2014,34(16):4473- 4479.

Min J, Hui X.Research progress of Nodularin.Acta Ecologica Sinica,2014,34(16):4473- 4479.