譚栩，楊澤松，彭曦，李珍綜述 陳建斌審校

綜 述

原發(fā)性骨髓纖維化的治療進(jìn)展

譚栩，楊澤松，彭曦，李珍綜述 陳建斌審校

骨髓纖維化，原發(fā)性；異基因造血干細(xì)胞移植；JAK2抑制劑

原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)是一種不常見(jiàn)的造血干細(xì)胞克隆性增殖性疾病(MPN)，以骨髓纖維組織增生并髓外造血為特點(diǎn)，出現(xiàn)進(jìn)行性貧血、脾臟腫大，伴有發(fā)熱、乏力、盜汗、消瘦等全身癥狀。在MPN中生存期和生活質(zhì)量都是最差的，中位生存期約5年，最終將進(jìn)展為骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為急性白血病。近年來(lái)低強(qiáng)度預(yù)處理的造血干細(xì)胞移植和靶向藥物等已經(jīng)用于PMF的治療并初顯療效，現(xiàn)將PMF治療進(jìn)展作一綜述。

1 PMF概述及臨床表現(xiàn)

PMF屬于BCR-ABL陰性的骨髓增殖性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病原因可能是由于造血祖細(xì)胞的獲得性突變所引起激酶信號(hào)途徑失調(diào)、異常細(xì)胞因子表達(dá)和克隆性骨髓增殖。PMF以骨髓纖維組織增生并髓外造血為特點(diǎn)，以貧血與脾大為主要臨床表現(xiàn)，多數(shù)發(fā)生在50～70歲。早期臨床表現(xiàn)不典型，多數(shù)無(wú)癥狀。中期可出現(xiàn)乏力、消瘦或脾大所致的腹脹感。實(shí)驗(yàn)室檢查中，多數(shù)患者就診時(shí)有輕重不等的貧血，通常為正細(xì)胞正色素貧血，血涂片可見(jiàn)淚滴樣及多染性紅細(xì)胞，約70%出現(xiàn)幼粒、幼紅細(xì)胞。骨髓穿刺呈“干抽”現(xiàn)象是骨髓纖維化的特征。骨髓活檢可見(jiàn)到大量網(wǎng)狀纖維組織，為本病的診斷依據(jù)。染色體檢查可發(fā)現(xiàn)半數(shù)患者出現(xiàn)異常，但無(wú)pH染色體?？傮w預(yù)后差，中位生存年齡約5年，最終將進(jìn)展為骨髓衰竭或轉(zhuǎn)為急性白血病。

近期，經(jīng)過(guò)國(guó)際協(xié)作組的研究，加強(qiáng)版的國(guó)際動(dòng)態(tài)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(DIPSS-plus)已經(jīng)問(wèn)世，此系統(tǒng)結(jié)合了核型、血小板計(jì)數(shù)和輸血狀態(tài)的預(yù)后信息，見(jiàn)表1。預(yù)后不良因素包括年齡>65歲、全身癥狀(診斷前1年體質(zhì)量下降>10%、不明原因的發(fā)熱、嚴(yán)重盜汗超過(guò)1個(gè)月)、Hb<100 g/L、PLT<100×109/L、WBC>25×109/L、外周血原始細(xì)胞≥0.010、輸血依賴(lài)、不良核型[復(fù)雜核型、+8、-7/7q-、i(17q)、inv(3)、-5/5q-、12p-或11q23][1]。

表1 DIPSS-plus危險(xiǎn)分組

2 原發(fā)性骨髓纖維化的治療

目前PMF的治療方法根據(jù)病情的嚴(yán)重程度來(lái)進(jìn)行治療。首先是常規(guī)藥物治療，其次就是放療以及臨床試驗(yàn)性藥物治療，最后是造血干細(xì)胞移植。根據(jù)預(yù)后分組選擇治療策略，有學(xué)者建議根據(jù)DIPSS-plus預(yù)后評(píng)分選擇治療方案。見(jiàn)圖1[2]。

圖1 原發(fā)性骨髓纖維化患者的治療選擇

2.1 常規(guī)藥物治療

2.1.1 改善貧血： Hb<100 g/L時(shí)開(kāi)始治療。常規(guī)藥物包括糖皮質(zhì)激素、雄激素、紅細(xì)胞生成素和免疫調(diào)節(jié)劑，根據(jù)患者的年齡及耐受情況等選擇合適藥物。初治患者可聯(lián)合糖類(lèi)皮質(zhì)激素與雄性激素進(jìn)行治療，至少3個(gè)月，如果療效好，雄激素繼續(xù)服用，但皮質(zhì)激素用量需逐漸減量[3]。EPO適用于EPO<100 U/L的患者，對(duì)輸血依賴(lài)的患者效果欠佳，用于中度以上的脾臟腫大患者可能會(huì)加重脾大。嚴(yán)重貧血的可輸注紅細(xì)胞，文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于輸血依賴(lài)的患者，多次輸血需去鐵治療，可減少輸血次數(shù)[4]。

免疫調(diào)節(jié)劑的作用主要有抗血管新生，下調(diào)TNF-α和IL-6，上調(diào)IL-2和TNF-α及增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖與活性。其中用于改善PMF患者的貧血、血小板減少等癥狀的較常見(jiàn)的藥物就是沙利度胺，先從小劑量(50～100 mg/d)開(kāi)始，緩慢增加用量。但大劑量沙利度胺(100～600 mg/d)會(huì)出現(xiàn)便秘、嗜睡、頭痛、神經(jīng)炎等不良反應(yīng),大部分患者難以耐受而退出治療。為了避免這些不良反應(yīng)，研究者采用小劑量沙利度胺(50 mg/d)和聯(lián)合尼松治療，此方法能夠減少不良反應(yīng)同時(shí)又縮短不良反應(yīng)的時(shí)間[5]。雷那度胺是沙利度胺的衍生物，近年來(lái)有取代沙利度胺的趨勢(shì)，不但對(duì)TNF-α的抑制作用加強(qiáng)，且不良反應(yīng)明顯減輕，能有效治療伴有5q-細(xì)胞遺傳學(xué)異常的PMF。沙利度胺的另一種衍生物pomalidomide，為第3代免疫調(diào)節(jié)劑，主要不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少和血栓形成，其神經(jīng)毒性明顯低于沙利度胺，骨髓抑制作用明顯低于雷那度胺。近期Begna等[6]進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)表明小劑量(0.5 mg/d)對(duì)JAK2 V617F陽(yáng)性患者的療效明顯優(yōu)于陰性者。

2.1.2 減輕脾臟腫大 (1)化療：歐洲白血病網(wǎng)建議的藥物包括克拉曲濱(每日5 mg/m2，輸注2 h，連用5 d，每月1個(gè)療程，重復(fù)4～6個(gè)療程)、馬法蘭(2.5 mg，每周3次)、白消安(2～4 mg/d)[7]。不可忽視的是，羥基脲自然是化療的第一選擇，其用量控制20～30 mg/kg,縮脾有效率約40%。但是使用羥基脲會(huì)出現(xiàn)貧血或紅細(xì)胞形態(tài)異常、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)。(2)放射治療： 如果患者有以下癥狀之一可以選擇放射治療：嚴(yán)重的脾區(qū)疼痛、脾臟顯著腫大、禁忌切脾、脊髓壓迫癥狀、髓外纖維造血性腫瘤等癥狀。放射治療的優(yōu)點(diǎn)是有顯著的縮脾效果，缺點(diǎn)是作用時(shí)間不持久，大約是3～6個(gè)月。(3)脾切除： 由于脾臟是髓外造血器官，切除脾臟后可能會(huì)引起肝臟快速增大，血小板急劇增加，所以該方法有一定的限定人群。該方法適用于：①如果巨脾出現(xiàn)明顯的壓迫癥狀后又持續(xù)出現(xiàn)脾梗死，從而造成持續(xù)性疼痛。②血小板急劇減少或者出現(xiàn)溶血癥狀是由于脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的患者，在長(zhǎng)期藥物治療無(wú)效可以采用這個(gè)方法。而對(duì)血小板偏高者，并且手術(shù)后容易發(fā)生靜脈內(nèi)血栓，此類(lèi)患者一般被視為脾切除手術(shù)禁忌證。脾臟腫大是擬行造血肝細(xì)胞移植患者的不良預(yù)后因素，因此有學(xué)者建議脾臟顯著增大的患者移植前應(yīng)先行脾切除。

2.2 異基因造血干細(xì)胞移植 目前，惟一可能治愈PMF的治療手段就是異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)[8]，但是其風(fēng)險(xiǎn)大，有較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(慢性移植物抗宿主病、感染等)和病死率[9～11]，且目前還沒(méi)有確鑿的證據(jù)證實(shí)allo-HSCT與生存期延長(zhǎng)相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)289例PMF患者的大型回顧性分析結(jié)果提示，1年間非血緣供受者間的allo-HSCT病死率達(dá)27%～43%[10]。所以對(duì)患者根據(jù)危險(xiǎn)因素分組，選擇治療方案具有重要的意義。Cervantes等[12]和Dingle等[13]都提出了依據(jù)患者年齡和預(yù)后危險(xiǎn)度選擇治療方案的原則，均認(rèn)為對(duì)于高危患者，應(yīng)行allo-HSCT。中危-2組患者由于生存期小于3年，故allo-HSCT仍為一線治療方案。低危組患者生存期長(zhǎng)可暫予以對(duì)癥支持治療。

根據(jù)研究表明，能否治愈的一項(xiàng)重要因素就是年齡，清髓性allo-HSCT的5年生存率，年齡>45歲患者僅14%，而45歲以下患者為62%[14]。但PMF患者年齡大多在50～60歲以上，清髓性allo-HSCT死亡風(fēng)險(xiǎn)高。研究發(fā)現(xiàn)清髓性和非清髓性allo-HSCT療效相當(dāng)，因此部分清髓到非清髓的各種減低劑量預(yù)處理(reduced intensity conditioning，RIC)方案得以推出，且已在因年齡過(guò)高或有合并癥而無(wú)法接受清髓性SCT的PMF患者中成功應(yīng)用。一項(xiàng)RIC回顧性研究中，21例平均年齡54歲、中/高?；颊?，用不同的RIC方案進(jìn)行預(yù)處理，并接受了來(lái)自親緣供者的allo-HSCT，第1年非因疾病復(fù)發(fā)病死率(non-relapse mortality，NRM)為10%，2．5年總生存率為85%[15]。最近的一項(xiàng)RIC前瞻性研究，參與該研究的103例患者(平均年齡為55歲)以低劑量白消安/氟達(dá)拉濱預(yù)處理，1年內(nèi)非復(fù)發(fā)病死率為16%，32%的患者經(jīng)歷了慢性移植物抗宿主疾病，3年總生存率為70%，3年內(nèi)總復(fù)發(fā)率為22%[16]?？梢?jiàn)RIC可減低移植相關(guān)病死率，改善allo-HSCT患者的預(yù)后。近年來(lái)，從國(guó)際血液和骨髓移植研究中心的數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)行allo-HSCT的數(shù)量逐漸增多，考慮與降低預(yù)處理方案強(qiáng)度，使老年MF患者及合并高風(fēng)險(xiǎn)疾病的患者有機(jī)會(huì)行allo-HSCT有關(guān)[17，18]。另外，JAK2抑制劑的使用可改善MF患者的生存質(zhì)量，也可能增加了可進(jìn)行allo-HSCT的患者人數(shù)。

移植的時(shí)機(jī)對(duì)療效同樣重要。臨床實(shí)踐中，讓患者做干細(xì)胞移植是推后的治療手段。但如果患者有不良的細(xì)胞遺傳學(xué)(尤其是17號(hào)染色體)異常和/或疾病進(jìn)展的臨床表現(xiàn)(比如原始細(xì)胞增多，嚴(yán)重血小板減少)，或轉(zhuǎn)為急性白血病，預(yù)示生存期<1年[19]，則迫切的需要干細(xì)胞移植不能拖延。有研究表明在纖維化階段進(jìn)行allo-HSCT的成功率為50%～80%，但發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化后移植成功率降為25%～40%[20]。因此PMF患者應(yīng)盡早進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)估，預(yù)后評(píng)分差及高齡患者早期進(jìn)行適宜方案的干細(xì)胞移植對(duì)改善纖維化程度、降低移植相關(guān)病死率及延長(zhǎng)生存時(shí)間十分關(guān)鍵。

2.3 靶向藥物治療 目前的藥物性治療基本上為姑息性治療，不能改變PMF的進(jìn)展，更不能達(dá)到完全治愈PMF，所以研究者嘗試?yán)酶鞣N新藥，采用臨床試驗(yàn)的方法來(lái)測(cè)試藥物的可行性，其中JAK2抑制劑是比較成功的代表。JAK2 V617F突變發(fā)生在約50%的PMF患者。常用的JAK2抑制劑分特異性(I類(lèi))和非特異性(II類(lèi))2種。一些已在中高危PMF患者中開(kāi)始使用。

2.3.1 INCB018424(ruxolitinib)： 是一個(gè)高選擇性、口服生物利用度高的IAK1和JAK2抑制劑，2011年Incyte公司公布了ruxolitinib治療MF患者(包括原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥性和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化患者)的COMEORT-I及COMEORT-II的研究成果顯示[21，22]， 528例患者參與了該藥的安全性和有效性評(píng)價(jià)研究。研究分為3組：ruxolitinib組、安慰劑組(糖丸)和目前最佳療法(化療藥物羥基脲或糖皮質(zhì)激素)組。與安慰劑組和目前最佳療法組相比，ruxolitinib組50%以上患者腫大的脾臟至少縮小了35%。同樣，與安慰劑組相比，接受ruxolitinib治療的大部分患者觀察到的骨髓纖維化相關(guān)癥狀(包括腹部不適、盜汗、瘙癢、肌肉和骨骼疼痛)減輕50%以上。治療組報(bào)告的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括血小板水平低(血小板減少癥)、貧血、乏力、腹瀉、氣短(呼吸困難)、頭痛、頭暈和惡心。JAK抑制劑臨床發(fā)展是非常樂(lè)觀的，并且最佳的治療時(shí)機(jī)、劑量和治療時(shí)間會(huì)將變得更加確切。

2.3.2 TG101348： 對(duì)JAK2選擇性強(qiáng)于JAK1，一個(gè)I/II期多中心臨床試驗(yàn)[23]對(duì)59例MF患者的臨床療效及安全性進(jìn)行了研究，最大耐受劑量為680 mg/d，28 d為1個(gè)療程，不良反應(yīng)為可逆的和無(wú)癥狀的血清淀粉酶升高，胃腸道反應(yīng)較大，約70%的患者出現(xiàn)惡心嘔吐，貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為35%、24%和10%。但在患者用滿6個(gè)療程時(shí)，已有近60%的患者脾臟縮小大于50%，且大部分合并高白細(xì)胞及高血小板的患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。TG101348可以明顯減低JAK2 V617F突變的基因負(fù)荷，40%的患者突變基因負(fù)荷減少大于50%，TG101348也減少血液中炎性因子的含量，50%以上患者的夜間盜汗、疲勞、皮膚瘙癢及咳嗽癥狀迅速好轉(zhuǎn)。

2.3.3 CEP-701(Lestaurtinib)： CEP-701是口服的JAK2及FLT3抑制劑， II期臨床試驗(yàn)選取22例JAK2 V617F陽(yáng)性的PMF患者，劑量為80 mg，每天2次。其中6例(27%)臨床癥狀明顯緩解,中位起效時(shí)間為3個(gè)月，療效維持時(shí)間14個(gè)月以上。但是，8例(36.4%)出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)，6例(27.3%)需要降低劑量，主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。胃腸道毒性顯著，腹瀉、惡心、嘔吐發(fā)生率分別為72%、50%和27%。在減少炎性細(xì)胞因子水平和JAK2 V617F突變的基因負(fù)荷沒(méi)有明顯療效[24]。

2.3.4 CYT-387： 在完成了對(duì)36例PMF患者I/II期臨床試驗(yàn)后結(jié)果顯示[25]，貧血癥狀改善應(yīng)答率為63%(IMG-MRT標(biāo)準(zhǔn))，5例患者脫離輸血，37%的患者脾臟體積減小至少50%以上。提示CYT-387在改善貧血的方面療效佳。不良反應(yīng)方面，未見(jiàn)4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)，3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高2例，堿性磷酸酶升高2例，頭痛2例，脂肪酶升高l例，QTc延長(zhǎng)1例，13例(36.1%)出現(xiàn)自限性的首劑效應(yīng)包括頭昏目眩和低血壓，8例(22.2%)出現(xiàn)3/4級(jí)血小板減少，1例突然出現(xiàn)3級(jí)貧血。

2.4 中醫(yī)治療 本病屬難治性血液系統(tǒng)疾病，病因未明確，中醫(yī)中藥治療鮮見(jiàn)，在現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道中，以活血化瘀解毒法治療居多。蔡寅宵等[26]報(bào)道用清熱解毒、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)法治療12例IMF結(jié)果好轉(zhuǎn)者1例，進(jìn)步者8例，無(wú)效者2例，治療后臨床癥狀消失2例，臨床癥狀明顯改善7例，改善不明顯3例，提示活血化瘀法治療IMF有一定療效。

3 總結(jié)與展望

PMF發(fā)生的原因至今還沒(méi)有非常明確，可見(jiàn)這種病是非常復(fù)雜的，它是基于多種基因以及染色體的改變而導(dǎo)致的[27，28]。減低預(yù)處理劑量的非清髓allo-HSCT，已使部分患者獲得緩解，但仍有大部分患者因各種原因不適用于此方法。但如果只是靠藥物來(lái)維持，從而達(dá)到控制病情是不可能的；目前研究者已經(jīng)開(kāi)始著手使用一些藥物聯(lián)合應(yīng)用，一些靶向IAK2V617F突變的新藥已經(jīng)進(jìn)入或完成臨床試驗(yàn)，明顯改善患者的生活質(zhì)量。JAK2抑制劑對(duì)PMF患者的療效是明確的，但是PMF患者的突變基因不僅如此，還包括MPL、CBL等，因此仍有局限性[29，30]。臨床療效及藥物不良反應(yīng)的最佳比例很關(guān)鍵。希望不久的將來(lái)能達(dá)到逆轉(zhuǎn)PMF進(jìn)程的目的，使得恢復(fù)骨髓的基本造血功能成為可能。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展，PMF發(fā)生的分子機(jī)制將會(huì)被詳細(xì)地闡明。此外，根據(jù)不同地域人的身體素質(zhì)，或許適合于西方國(guó)家患者的藥物及劑量不一定適合于我國(guó)患者，所以還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

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重慶市衛(wèi)生局重點(diǎn)項(xiàng)目(No.2011-1-032)

400016 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科

陳建斌，E-mail:cqchenjianbin@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.035

2013-10-23)