金 鑫，宋 霞，曹永兵，姜遠英，孫青龑 (1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350108；.第二軍醫(yī)大學(xué)，上海 00433)

小檗堿(berberine，BBR)又稱黃連素，屬于季銨型異喹啉類生物堿，是中藥黃連中的主要生物堿，其含量高達5%～8%，占黃連總生物堿的40%左右，不僅含量最高，且是其主要有效成分[1]。其分子式C20H18NO4，分子量336．37，其結(jié)構(gòu)式見圖1，常態(tài)下為淡黃色粉末，加熱失水后為土黃色。在傳統(tǒng)中醫(yī)中被長期用于治療由細菌感染引起的胃腸道疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿及其衍生物藥理功能十分豐富，除抗菌、抗瘧等活性外，小檗堿及其衍生物還具有抗病毒、治療腫瘤、心血管疾病、降糖、調(diào)脂等多方面藥理活性作用[2-5]。國內(nèi)外許多學(xué)者對小檗堿進行了大量、深入的研究，不僅實現(xiàn)工業(yè)化的生物合成，而且通過對該類化合物的結(jié)構(gòu)改造和修飾合成了一系列衍生物，并進行了相關(guān)的藥理活性測試，獲得了大量構(gòu)效關(guān)系的信息。筆者對近年來在小檗堿及其衍生物的結(jié)構(gòu)改造、修飾及其藥理學(xué)活性研究中的最新進展和發(fā)現(xiàn)進行總結(jié)，希望能為該領(lǐng)域的研究者，特別是基于通過小檗堿結(jié)構(gòu)改造而開發(fā)新藥的研究工作者提供有益的思路和信息。

圖1 小檗堿結(jié)構(gòu)式

1 小檗堿單個位點的改造與修飾

小檗堿的單位點改造、修飾大都集中在7、8、9、12、13等位置，其中9、13位修飾較多。小檗堿單位點修飾的研究較多，其中7、8位的取代研究多圍繞其抗菌活性展開，9位的取代衍生物被發(fā)現(xiàn)有較好的抗癌活性，有的還顯示有抗病毒活性。13位的取代衍生物不但發(fā)現(xiàn)有較好的抗菌活性，還發(fā)現(xiàn)有的具有較好的抗瘧疾活性?？偟膩碚f，小檗堿的單位點取代衍生的變化較多，而且此類衍物所表現(xiàn)出來的藥理活性也比較豐富，值得進一步深入研究和探討。

1.1 7位的改造與修飾 小檗堿的N(7)位是帶有正電的季銨N。 在7位N原子上進行取代反應(yīng)，首先要將小檗堿還原成二氫或四氫小檗堿，再用鹵代化合物進行季銨化反應(yīng)，隨后便可生成7位N取代的衍生物[6]。由于在此位點進行結(jié)構(gòu)改造和修飾會破壞小檗堿分子原有的結(jié)構(gòu)特性，從而導(dǎo)致藥理活性的喪失，所以在此位點的結(jié)構(gòu)改造并不多見。

1.2 8位的改造與修飾 小檗堿C(8)位的取代活性主要以抗菌活性為主，研究的成果也較為豐富。已有研究顯示，小檗堿8位的烷基取代具有較好的抗菌活性，并且其活性與取代烷基的親脂性有密切聯(lián)系。這可能與細胞膜為磷脂雙分子層，增加取代衍生物的親脂性有利于其進入細菌內(nèi)部，從而發(fā)揮抗菌作用。楊勇等[7]通過觀察小檗堿鹽及其8位乙基、丁基、己基、辛基、葵基、十二基取代物對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、念珠菌、幽門螺桿菌等17種菌種的作用，發(fā)現(xiàn)8-辛基小檗堿鹽酸鹽的抗菌活性最好，比小檗堿鹽高64～128倍，這也證實了取代烷基的親脂性與抗菌活性的緊密關(guān)系。

小檗堿8位的一些取代衍生物也表現(xiàn)出了良好的降糖活性。Cheng等[8]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)8，8′-二甲基二氫小檗堿在治療糖尿病方面比小檗堿具有更高的生物利用度，并且能有效的減少胰島素抵抗和組織間三酰甘油的累積，能抑制血糖的快速上升，提高血糖耐受度。對治療糖尿病有一定的作用。8-辛基小檗堿的鹵化物，能降低高脂飼料喂養(yǎng)的Wistar大鼠的總膽固醇和三酰甘油水平，還能降低利用四氧嘧啶建立糖尿病模型小鼠的血糖[9]。Bustanji等[10]通過分子對接模擬發(fā)現(xiàn)小檗堿N原子的異喹啉陽離子能和人蛋白酪氨酸磷酸酶1B(h-PTP1B)的陰離子酸性位點ASP48結(jié)合，實驗也證實小檗堿能競爭性抑制h-PTP1B在體外的重組，該機制還有可能是其降血糖的原因之一。

Wang等[11]研究發(fā)現(xiàn)一些小檗堿8位取代的衍生物具有良好的抗結(jié)核桿菌的作用，其中8位苯酚取代衍生物的抗結(jié)核桿菌能力最強，抗結(jié)核桿菌的MIC值為1.0 mg/ml，并且此化合物在臨床上的效果也優(yōu)于對肝臟副作用和神經(jīng)毒性較大的利福平、異煙肼等傳統(tǒng)抗肺結(jié)核藥，對開發(fā)抗結(jié)核桿菌的新藥研究提供了的方向。

1.3 9位的改造與修飾 小檗堿C(9)位上的改造、修飾變化比較多，藥理活性也較豐富。9位取代的衍生物中有的表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，這是今后抗腫瘤新藥研究的熱點之一。

Hoshi A[12]提出9位脂化衍生物具有廣譜抗腫瘤活性和更高的治療指數(shù)，并認為由于其在體內(nèi)水解生成內(nèi)銨鹽的緣故使得小檗紅堿酯類具有抗腫瘤活性，即分子中既存在帶正電荷的季銨氮離子，又有帶負電荷的酚離子，二者可以在分子內(nèi)形成內(nèi)銨鹽，而內(nèi)銨鹽是抗腫瘤的活性結(jié)構(gòu)，由于大多腫瘤細胞表面有明顯的負電性，使得內(nèi)銨鹽中帶正電的季銨離子可集中于細胞的表面，便于帶負電荷的酚離子進入帶正電荷的腫瘤細胞內(nèi)部，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。大部分小檗堿9位上的取代反應(yīng)都是通過小檗紅堿(見圖2)來實現(xiàn)的。

圖2 小檗紅堿結(jié)構(gòu)式

大量研究發(fā)現(xiàn)這類化合物對G-四鏈體DNA具有較強的親和力，對DNA聚合酶有較強的抑制，可以起到穩(wěn)定DNA的作用。

9-氮取代衍生物為氨基或氮雜環(huán)取代，此類化合物能較好的和染色體G四鏈體選擇性鍵合，并且對癌細胞株c-myc轉(zhuǎn)錄具有抑制作用，對腫瘤細胞有較高的毒性[13]。Chih等[14]研究發(fā)現(xiàn)9-O-芐基取代小檗堿與9-O-萜烯基取代小檗堿這類親酯性取代對于肝癌細胞和結(jié)腸癌細胞具有顯著的抗癌活性，其中化合物8對HepG2細胞的IC50=0.08±0.02 μmol/L,48 h。9-O-取代小檗堿衍生物具有成為新型抗癌藥的巨大潛力。國外對9位修飾物的活性研究多集中在其與DNA的作用上，這方面的研究值得關(guān)注。

Pang等[15]設(shè)計合成了與CTDNA(小牛胸腺DNA)親和力很強的9-O-乙胺小檗堿；Chen等[16]利用兩分子小檗堿成功合成獲得了小檗紅堿二聚體，它與DNA的親和力比小檗堿提高了100倍，這類化合物能顯著增加與DNA的親和力，大大增加了DNA的穩(wěn)定性。

G-四鏈體是由4個鳥嘌呤作為基礎(chǔ)發(fā)生交互作用結(jié)合成為一個正方形，它們是一種暫時性結(jié)構(gòu)，大量存在于即將分裂的細胞之中，它們出現(xiàn)在染色體核和染色體終端(可以保護染色體免受損害)。由于癌細胞分裂非常迅速，在染色體終端經(jīng)常出現(xiàn)缺陷，四重螺旋體DNA分子可能唯一存在于癌細胞，這對癌癥的治療提供了新的研究思路。Zhang等[17]報道9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物，活性試驗發(fā)現(xiàn)具有3個亞甲基和末端氨基的化合物能明顯增強與G-四鏈體DNA的親和力，并能有效抑制telomeril DNA(端粒DNA)擴增及DNA聚合酶的活性。如烷基環(huán)己氨小檗堿有很強的骯腫瘤作用，該化合物有望應(yīng)用在抗癌藥物中。Ma等[18]實驗發(fā)現(xiàn)9-N取代的小檗堿衍生物能選擇性地誘導(dǎo)和穩(wěn)定原癌基因分子內(nèi)平行G-四鏈體，能下調(diào)HL60淋巴瘤細胞系的原癌基因的轉(zhuǎn)錄。Ma等[19]又在小檗紅堿C(9)位羥基上成功地接上一系列雜環(huán)化合物，活性試驗研究發(fā)現(xiàn)這類衍生物對DNA末端G-四鏈體的選擇性較高。Anirban等[20]設(shè)計合成了一系列9-O-N-芳烷基胺羰甲基小檗堿衍生物，研究發(fā)現(xiàn)這類化合物與DNA的結(jié)合能力比小檗堿要高出6倍。Ma等[21]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿9-O取代的衍生物可以誘導(dǎo)端粒DNA序列形成反平行結(jié)構(gòu)G-四鏈體， 顯著地提高了端粒G-四鏈體的穩(wěn)定性，有效地抑制了端粒的擴增; 而與雙鏈DNA的相互作用則很小，是高選擇性的端粒G-四鏈體配體。

LI等[22]設(shè)計合成一種9-O-膽汁酸小檗堿的衍生物，活性測試發(fā)現(xiàn)與小檗堿相比不僅生物利用度提高了，并且其對肝癌細胞具有較強的抑制作用，其中化合物最大抑制效果(50 μmol/L，72 h)為(95.0±4.0)%，相同條件下小檗堿為(74.7±3.9)%。這些化合物都顯示出了較好的活性，不僅為以后抗癌藥物的設(shè)計提供了新思路，還對進一步研究其作用機制提供了基礎(chǔ)。

Kim[23]比較了小檗堿9位酰氧基和烷氧基取代對抗真菌活性影響，發(fā)現(xiàn)烷氧基衍生物相對于酰氧基衍生物具有更強的抗菌活性，其原因可能也與親脂性有關(guān)。Hong等[24]研究了9位酰氧取代的小檗堿的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)隨著9位酰氧鏈的增長，其抗革蘭陽性菌的活性隨之增強，說明9位取代基親脂性的增強也有助于抗菌活性的增強。其中9-月桂酰小檗堿的抗菌活性較強，尤其在抑制革蘭陽性菌的活性方面遠強于母體小檗堿。

小檗堿及其衍生物通過對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制，達到使乙酰膽堿(ACh)在突觸處的積累，可以延長并且增加乙酰膽堿的作用。臨床主要用于治療重癥肌無力和青光眼及抗老年性癡呆。Huang等[25，26]成功地在C(9)羥基上引入烷基醚類化合物，并發(fā)現(xiàn)9-O-丁基苯甲醚對乙酰膽堿酯酶的抑制能力最強。Wen等[27]設(shè)計了一系列C(9)氨基取代物通過活性測試發(fā)現(xiàn)此類化合物具有很好的抗氧化活性并且對乙酰膽堿酯酶有較好的抑制效果。其中9-甲基苯乙胺小檗堿的抗氧化和抑制乙酰膽堿酯酶的活性最強。Shi等[28]通過小檗紅堿設(shè)計合成了一系列C(9)位被取代的三唑小檗堿衍生物，并研究了其對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的抑制作用，結(jié)果顯示大多數(shù)此類小檗堿衍生物都能抑制乙酰膽堿酯酶，但對于丁酰膽堿酯酶的作用普遍低于乙酰膽堿酯酶，其中9-O-(4-異丙基胺-1-丁基)-三唑小檗堿衍生物對乙酰膽堿酯酶抑制作用最強。這些研究都為進一步研究乙酰膽堿酯酶抑制劑提供了方向。

Chen等[29]設(shè)計合成了9-O-糖基小檗堿，發(fā)現(xiàn)添加糖基這種親水性基團后能顯著提高小檗堿的生物利用度，并且這種化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變不會影響小檗堿的生物活性，提示人們或許可以利用這種特性來提高小檗堿及其衍生物的生物利用度，為前藥的設(shè)計提供了新的方法。

Li等[30]利用小檗紅堿酯類衍生物在體內(nèi)能被一種酯酶水解成小檗紅堿的特點設(shè)計合成了一系列C(9)位酯類小檗堿衍生物，并研究發(fā)現(xiàn)此類化合物能很好地清除血液中的低密度脂蛋白和總膽固醇，對脂肪肝和糖尿病有較好的治療效果。

Hardik研究組[31]發(fā)現(xiàn)小檗紅堿衍生物具有一定的抗HIV病毒作用，只是活性不如小檗堿強。

1.4 13位的改造與修飾 小檗堿C(13)位的取代具有多種生物活性，例如抗腫瘤、抗菌、抗瘧疾活性等。

已有許多研究表明，小檗堿13位烷基取代的抗菌活性與8位烷基取代相似，發(fā)現(xiàn)13-烷基小檗堿衍生物其抗菌活性均隨烷基鏈的延長而增強，這也提示此類烷基取代衍生物的抗菌活性與其取代基的親脂性有著密不可分的聯(lián)系。

Franceschin等[32]制備13-乙基吡啶鹽酸鹽小檗堿取代物，該化合物能選擇性地與細胞生長周期G-四鏈體DNA結(jié)合，抑制端區(qū)酶活性，具有較好的抗腫瘤活性，并發(fā)現(xiàn)此種化合物可以增強G-四鏈體DNA的穩(wěn)定性及對DNA聚合酶有抑制作用。Gornal等[33]研究了13-吲哚基取代小檗堿與G-四鏈體DNA的相互作用，發(fā)現(xiàn)其能選擇性的與G-四鏈體結(jié)合而不與雙鏈DNA結(jié)合，這對我們抑制腫瘤的擴增提供了新的思路。

Ball等[34]利用丙烯基三丁基錫在小檗堿C(13)位引入MDR抑制劑INF55得到一種C(13)位衍生物，該化合物對多種細菌都具有抑制作用。Samosom等[35]通過13-羥基小檗堿，再與鹵代化合物反應(yīng)生成C(13)位醚類衍生物，其中13-芐氧基衍生物(通過氧與小檗堿連接)有較好的抗真菌活性。此類衍生物通過阻礙NorA泵對抗菌藥物的外排，使得胞內(nèi)藥物濃度上升，從而達到持續(xù)抗真菌的效果?；钚宰顝姷幕衔飳瘘S色葡糖球菌的MIC值為1．7 μmol/L，是小檗堿抗真菌活性的382倍。Park等[36]制備13-芳香烴基衍生物，該類衍生物對人類各種致病真菌具有抗菌活性。進行構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)13-(4-異丙芐基)小檗堿衍生物對念珠菌屬具有較好的體外抗菌活性(MIC=1.8 g/ml)。Yan等[37]研究發(fā)現(xiàn)13-辛基小檗堿具有良好的抗結(jié)核桿菌作用。Iwasa[38]對原小檗堿類化合物進行抗瘧活性研究后發(fā)現(xiàn),與抗真菌活性不同，在C(13)位引入親脂性的烷基，抗瘧活性反而降低，但取代烷基鏈的長短與活性變化并無必然的聯(lián)系，這提示可能與此類分子進入結(jié)核桿菌的方式和途徑有關(guān)。

2 小檗堿的多位點改造與修飾

小檗堿多位點修飾的研究由于合成難度加大，所以不如單個位點的修飾研究豐富，但已有的研究成果還是值得關(guān)注。

Park研究組[39]設(shè)計合成了一系列9位與13位同時被取代的小檗堿衍生物，并研究了其抑菌活性，結(jié)果表明，引入烷基能增強其抗菌活性，而酞基則會使其活性降低。其中9-0-丁基-13-(4-異丙基芐基)小檗堿的活性最強。Iwasa[40]發(fā)現(xiàn)小檗堿12位溴取代以后其抗菌活性較小檗堿要強，在此基礎(chǔ)上在8位引入烷基，隨著8位取代基烷基鏈的加長，抗菌活性逐漸增強。研究發(fā)現(xiàn)8-正己基-12-溴小檗堿表現(xiàn)出較強的抗菌活性，它能較好地抑制金葡菌、枯草桿菌、腸炎沙門菌、大腸桿菌和白色念珠菌，其活性要高于母體小檗堿。

Kim[41]發(fā)現(xiàn)小檗堿8位被烴基取代，碳原子數(shù)在1～10之間，13位雜環(huán)取代;2、3、9、10位是相同或不同的烷氧基取代，碳數(shù)在1～5之間，體外具有好的抗表皮絲狀真菌活性。將小檗堿的8位和13位二氫化后并同時取代，并且將2、3、9、10位的取代基變?yōu)楹唵蔚亩替溚闊N、烷氧基、酰氧基等，經(jīng)過動物實驗表明，此類化合物具有改善糖耐量和胰島素抵抗，緩解脂肪肝等效果[42]。

Bahar[43]合成一種5，6-二脫氫-8，8-二乙基-13-氧二氫小檗堿，此化合物表現(xiàn)出較好的抗瘧活性(IC50=0.091 μmol/L)，值得繼續(xù)關(guān)注。

Beausoleil[44]合成了一系列多位點取代的小檗堿衍生物，實驗表明當(dāng)小檗堿的2、3、9、10位均為羥基取代時，對Rac1、Rac1b有較強的抑制作用，筆者通過研究已經(jīng)知道Rac1、Rac1b過量會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。因此，此類化合物對于預(yù)防癌癥的發(fā)生具有一定的效果。

目前對小檗堿多位點取代的研究成果還不是很多，研究的范圍也有很大的局限性，仍有很大的研究空間與潛力，值得我們繼續(xù)深入探討。

總之，有關(guān)小檗堿類化合物的報道很多，小檗堿及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系也是目前研究的熱點之一，許多藥理作用都有相應(yīng)的構(gòu)效關(guān)系研究的報道。其中針對抗菌、抗瘧、抗腫瘤和降血脂所作的構(gòu)效關(guān)系的研究是較為系統(tǒng)的。但還有許多藥理作用的構(gòu)效關(guān)系的文獻報道較少或者不夠深入，有較大的研究空間以供人們?nèi)ヌ剿?。以小檗堿為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)改造，研究其構(gòu)效關(guān)系，充分考慮其多靶點調(diào)控疾病的機制，或可成為日后開發(fā)相關(guān)新藥的一條重要途徑。

【參考文獻】

[1] 濮禮班，許翔鴻，張宇和，等．黃連生長狀況及生物堿含量的個體差異[J].中草藥，1999，30(5)：375-377.

[2] 張韶湘，鄒 澄，趙 慶，等．小檗堿衙生物的合成及藥理活性研究[J].中國民族民間醫(yī)藥雜志，2007，86(03)：167-186.

[3] 林 云，張 燦，華維一．原小檗堿類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究進展[J].藥學(xué)進展，2002，26(2)：76-80.

[4] 劉欣榮．天然藥物小檗堿的臨床用途[J].光明中醫(yī)，2007，22(8)：73-75.

[5] 李 波，朱維良，陳凱先．小檗堿及其衍生物的研究進展[J].藥學(xué)學(xué)報，2008，43(8)：773-787.

[6] Li YH，Yang P，Kong WJ，etal.Berberine analogues as a novel class of the low-density lipoprotein receptor up-regulators：synthesis，structure，activity relationships，and cholesterol,lowering efficacy[J].J Med Chem，2009， 52(2)： 492-501.

[7] Yang Y，Ye XL，Li XG，etal.Synthesis and antimicrobial activity of 8-alkylberberine derivatives with a long aliphatic chain[J].Planta Med，2007，73(6)： 602-604.

[8] Cheng Z，Chen AF，Wu F，etal.8，8-dimethyldihydroberberine with improved bioavailability and oral efficacy on obese and diabetic mouse models[J].Bioorg Med Chem，2010，18(16)： 5915-5924.

[9] 西南大學(xué)．8-辛基小檗堿鹽酸鹽、合成方法及應(yīng)用[P].中國，CN1974569A,2007-06-06.

[10] Bustanji Y，Taha MO，Yousef AM，etal.Berberine potently inhibits protein tyrosine phosphatase 1B： investigation by docking simulation and experimental validation[J].J Enzyme Inhib Med Chem，2006，21(2)： 163-171.

[11] Wang YX，F(xiàn)u HG，Li YH，etal.Synthesis and biological evaluation of 8-substituted berberine derivatives as novel anti-mycobacterial agents[J].Acta Pharmaceut Sinica B，2012，2(6)： 581-587.

[12] Hoshi A，Ikekawa T，Ikeda Y，etal.Antitumor activity of berberrubine derivatives[J].Gann， 1976，67(2)： 321-325.

[13] Ma Y，Ou TM，Hou JQ，etal.9-N-substituted berberine derivatives:stabilization of G-quadruplex DNA and down-regulation of oncogene c-myc[J].Bioorg Med Chem,2008,16(16)：7582-7591.

[14] Lo CY， Hsu LC，Chen MS，etal.Synthesis and anticancer activity of a novel series of 9-O-substituted berberine derivatives：a lipophilic substitute role[J].Bioorg Med Chem Lett，2013，23(1)：305-309.

[15] Pang JY，Qin Y，Chen WH，etal.Synthesis and DNA-binding affinities of monomodified berberines[J].Bioorg Med Chem，2005，13(20)：5835-5840.

[16] Chen WH，Pang JY，Qin Y，etal.Synthesis of linked berberine dimers and their remarkably enhanced DNA-binding affinities[J].Bioorg Med Chem Lett，2005，15(10)：2689-2692.

[17] Zhang WJ，Ou TM，Lu YJ，etal.9-substituted berberine derivatives as G-quadruplex stabilizing ligands in telomeric DNA[J].Bioorg Med Chem，2007，15(16)：5493-5501.

[18] Ma Y，Ou TM，Hou JQ，etal．9-N-substituted berberine derivatives： stabilization of G-quadruplex DNA and down-regulation of oncogene c-myc[J].Bioorg Med Chem，2008，16(16)：7582-7591.

[19] Ma Y，Ou TM，Tan JH，etal．Synthesis and evaluation of 9-O-substituted berberine derivatives containing aza-aromatic terminal group as highly selective telomeric G-quadruplex stabilizing ligands[J].Bioorg Med Chem Lett，2009，19(13)：3414-3417.

[20] Basu A，Jaisankar P，Suresh KG，etal．Synthesis of novel 9-O-N-aryl/aryl-alkyl amino carbonyl methyl substituted berberine analogs and evaluation of DNA binding aspects[J].Bioorg Med Chem，2012，20(8)：2498-2505.

[21] Ma Y，Huang ZSh．Synthesis and activity evaluation of 9-O-substituted berberine derivatives containing polyamine Chain as highly selective telomeric G-quadruplex stabilizing ligands[J].Chem J Chin Univ， 2012，33(10)：2217-2222.

[22] Li QY，Zu YG，Liu TY，etal．Generation of reactive oxygen species by a novel berberine-bile acid analog mediates apoptosis in hepatocarcinoma SMMC-7721 cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2013，433(4)：432-437.

[23] Kim SH，Lee SJ，Lee JH，etal．Antimicrobial activity of 9-O-acyl-and 9-O-alkylberberrubine derivatives[J].Planta Med，2002，68(3)：277-281.

[24] Hong SW，Kim SH，Jeun JA，etal．Antimicrobial activity of 9-O-acyl-and 9-O-benzoyl-substituted berberrubines[J].Planta Med，2000，66(4)：361-363.

[25] Huang L，Shi A，He F，etal．Synthesis，biological evaluation，and molecular modeling of berberine derivatives as potent acetylcholinesterase inhibitors[J].Bioorg Med Chem，2010，18(3)：1244-1251.

[26] Huang L，Luo Z，He F，etal．Synthesis and biological evaluation of a new series of berberine derivatives as dual inhibitors of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase[J].Bioorg Med Chem，2010，18(12)：4475-4484.

[27] Shan WJ，Huang L，Zhou Q，etal．Synthesis，biological evaluation of 9-N-substituted berberine derivatives as multi-functional agents of antioxidant，inhibitors of acetylcholinesterase，butyrylcholinesterase and amyloid-β aggregation[J].Eur J Med Chem，2011，46(12)：5885-5893.

[28] Shi AD，Huang L，Lu CJ，etal．Synthesis，biological evaluation and molecular modeling of novel triazole-containing berberine derivatives as acetylcholinesterase and beta-amyloid aggregation inhibitors[J].Bioorg Med Chem，2011，19(7)：2298-2305.

[29] Chen Zh，Ye XL，Yi J，etal．Synthesis of 9-O-glycosyl-berberine derivatives and bioavailability evaluation[J].Med Chem Res，2012，21(8)：1641-1646.

[30] Li YH，Li Y，Yang P，etal．Design，synthesis，and cholesterol-lowering efficacy for prodrugs of berberrubine[J].Bioorg Med Chem，2010，18(17)：6422-6428.

[31] Bodiwala HS，Sabde S，Mitra D，etal．Synthesis of 9-substituted derivatives of berberine as anti-HIV agents[J].Eur J Med Chem，2011，46(4)：1045-1049.

[32] Franceschin M，Rossetti L，D′Ambrosio A，etal．Natural and synthetic G-quadruplex interactive berberine derivatives[J].Bioorg Med Chem Lett，2006，16(6)：1707-1711.

[33] Gornall KC，Samosom S，Talib J，etal．Selectivity of an indolyl berberine derivative for tetrameric G-quadruplex DNA[J].Rapid Commun Mass Spectrom，2007，21(11)：1759-1766.

[34] Ball AR，Casadei G，Samosorn S，etal．Conjugating berberine to a multidrug efflux pump inhibitor creates an effective antimicrobial[J].ACS Chem Biol，2006，1(9)：594-600.

[35] Samosorn S，Tanwirat B，Muhamad N，etal．Antibacterial activity of berberine-NorA pump inhibitor hybrids with a methylene ether linking group[J].Bioorg Med Chem，2009，17(11)：3866-3872.

[36] Park KD，Lee JH，Kim SH，etal．Synthesis of 13-(substituted benzyl) berberine and berberrubine derivatives as antifungal agents[J].Bioorg Med Chem Lett，2006，16(15)：3913-3916.

[37] Liu YX，Xiao CL，Wang YX，etal．Synthesis，structure-activity relationship andinvitroanti-mycobacterial evaluation of 13-n-octylberberine derivatives[J].Eur J Med Chem，2012，52：151-158.

[38] Iwasa K，Nishiyama Y，Ichmiaru M，etal．Structure activity relationship of quaternary protoberberine alkaloids havnig antimlaarial activity[J].Eur J Med Chem，1999，34：1077-1083.

[39] Park KD，Cho SJ，Moon JS，etal．Synthesis and antifungal activity of a novel series of 13-(4-isopropylbenzyl)berberine derivatives[J].Bioorg Med Chem Lett，2010，20(22)：6551-6554.

[40] Iwasa K，Lee DU，Kang SI，etal．Antimicrobial activity of 8-alkyl-and 8-phenyl-substituted berberines and their 12-bromo derivatives[J].Nat Prod，1998，61(9)：1150-1153.

[41] Kim JH．Pharmaceutically available protoberberine salts deriva-tives and protoberberine salte derivative，and protoberberin deriv-atives and salts thereof[P]．US，008356．1999-12-28.

[42] 中國科學(xué)院上海藥物研究所.13，13a-二氫小檗堿衍生物及其藥物組合物和用途[P]．中國，CN101153039A．2008-04-02.

[43] Bahar M，Deng Y，Zhu X，etal．Potent antiprotozoal activity of a novel semi-synthetic berberine derivative[J].Bioorg Med Chem Lett，2011，21(9)：2606-2610.

[44] Beausoleil E，Chauvignac C，Taverne T，etal．Structure-activity relationship of isoform selective inhibitors of Rac1/1b GTPase nucleotide binding[J].Bioorg Med Chem Lett，2009，19(19)：5594-5598.