王 巖，高曉峰

鹽酸多奈哌齊聯(lián)合丁咯地爾治療血管性癡呆的療效觀察

王 巖，高曉峰

目的 觀察鹽酸多奈哌齊聯(lián)合丁咯地爾治療血管性癡呆的療效及安全性。方法 將54例血管性癡呆患者隨機(jī)分為治療組(27例)和對(duì)照組(27例)。在給予相同的抗血小板聚集、改善循環(huán)等治療基礎(chǔ)上，治療組口服鹽酸多奈哌齊及丁咯地爾，對(duì)照組僅口服鹽酸多奈哌齊，連續(xù)服用6個(gè)月，治療前及治療后4、12、24周分別進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)及日常生活能力量表(ADL)評(píng)定。結(jié)果 治療后12、24周，兩組患者M(jìn)MSE、ADL評(píng)分與治療前比較均有明顯改善(P<0.05)，治療后24周治療組MMSE量表總有效率(70.3%vs51.8%)、ADL量表總有效率(66.6%vs48.1%)均高于對(duì)照組(P<0.05)，且均無(wú)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合丁咯地爾治療血管性癡呆的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用鹽酸多奈哌齊。

鹽酸多奈哌齊；丁咯地爾；血管性癡呆

雖然醫(yī)療水平不斷提高，腦血管病死亡率有所下降，但是由于我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，腦血管病造成的血管性癡呆(vascular dementia ，VD)年發(fā)病率卻逐漸上升，是老年期癡呆的第二大類型[1，2]，且年齡越大，發(fā)病率越高，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，最終喪失生活能力。VD患者病程呈階梯式進(jìn)展，及早干預(yù)和治療能明顯降低致殘率，提高生活質(zhì)量。近些年，有研究顯示丁咯地爾和鹽酸多奈哌齊因不同的作用機(jī)制而被分別應(yīng)用于VD的治療[3]。本研究于2010-02至2012-08聯(lián)合應(yīng)用鹽酸多奈哌齊和丁咯地爾治療VD 27例，并設(shè)對(duì)照組觀察兩種藥物對(duì)疾病的共同影響，探討兩藥之間的相互作用關(guān)系、觀察療效和安全性，以期為臨床聯(lián)合用藥提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 54例均為在我院住院和門診治療的患者。

1.1.1 入選條件 (1)用DSW-Ⅲ-R癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為癡呆；(2)智能障礙病程>6個(gè)月，符合缺血性腦卒中的診斷；(3)采用精神狀態(tài)簡(jiǎn)易速檢量表(MMSE)檢查，總分<24分，ADL總分>16分；(4)頭顱CT或MRI檢查有多個(gè)梗死灶。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)卒中前已有癡呆表現(xiàn)；(2)嚴(yán)重心肝腎及血液疾??；(3)卒中后有嚴(yán)重抑郁癥(假性癡呆)；(4)藥物過(guò)敏；(5)嚴(yán)重失語(yǔ)。

1.1.3 分組 隨機(jī)分為兩組，治療組27例，男16例，女11例，年齡57～81歲，平均(65.6±3.5)歲；對(duì)照組27例，男15例，女12例，年齡58～82歲，平均(66.4±3.6)歲，兩組年齡、性別、受教育程度、治療前MMSE及ADL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均采用常規(guī)抗血小板聚集，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化，控制血壓、血脂、血糖等藥物治療，伴隨疾病的治療不受限制，但均不使用其他類型的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組應(yīng)用鹽酸多奈哌齊5 mg，1次/d，睡前口服；治療組除口服同樣劑量的鹽酸多奈哌齊外，同時(shí)口服丁咯地爾0.15 g，2次/d，兩組均連續(xù)服用24周，治療期間定期隨訪。在治療前，治療4、12、24周各進(jìn)行1次MMSE和ADL量表的評(píng)定，評(píng)估療效，并監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 用MMSE量表檢測(cè)認(rèn)知功能，總分增加≥5分為顯效，增加2～4分為有效，增加0～1分為無(wú)效。用ADL量表檢測(cè)日常生活自理能力、執(zhí)行能力。滿分64分，得分越高提示日常生活能力越差，下降≥10分為顯效，下降3～9分為有效，下降0～2分為無(wú)效。

2 結(jié) 果

2.1 兩組量表評(píng)分比較 兩組治療后12、24周與治療前比較，MMSE、ADL分值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療24周后，治療組與對(duì)照組比較，MMSE、ADL分值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組血管性癡呆患者治療前后MMSE、ADL評(píng)分比較 ±s)

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

2.2 兩組臨床療效比較 用藥24周時(shí)，治療組兩種量表評(píng)分顯效率及總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血管性癡呆患者治療24周后MMSE、 ADL評(píng)分改善比較 [n=27；(n，%)]

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

2.3 不良反應(yīng) 兩組治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組胃燒灼感、惡心2例，失眠2例，頭暈及輕度頭痛2例；對(duì)照組腹瀉、厭食2例，失眠2例，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，均未停藥。兩組治療前后，尿常規(guī)、肝腎功能，心電圖等無(wú)明顯變化。

3 討 論

血管性癡呆是由腦血管疾病所引起的獲得性智能損害綜合征，是血管性認(rèn)知障礙的晚期階段，主要表現(xiàn)為記憶力、計(jì)算力、注意力及執(zhí)行功能等智能衰退，可伴有性格、情感改變和語(yǔ)言功能下降等，喪失社會(huì)活動(dòng)及日常生活能力，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，VD的發(fā)病機(jī)制是大腦皮質(zhì)下小血管長(zhǎng)期慢性缺血，皮質(zhì)血流灌注不足，膽堿能系統(tǒng)出現(xiàn)生化改變，損害了乙酰膽堿的合成、儲(chǔ)存、釋放，使直接參與神經(jīng)遞質(zhì)的突觸間的乙酰膽堿含量減低[4]。乙酰膽堿是現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)與記憶、學(xué)習(xí)關(guān)系最為密切的一種神經(jīng)遞質(zhì)[3]，它的缺乏勢(shì)必影響神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞質(zhì)量[5]，從而阻斷膽堿能神經(jīng)纖維素投射至皮質(zhì)杏仁核，逐漸導(dǎo)致記憶、認(rèn)知功能衰退。因此，通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶的活性，可改善VD癥狀[6，7]。

鹽酸多奈哌齊是由六氫吡啶衍生的第二代膽堿酯酶抑制藥，能夠高選擇、長(zhǎng)效、可逆地抑制乙酰膽堿酯酶，阻斷乙酰膽堿水解，增加受體部位的乙酰膽堿濃度，提高記憶腦區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，從而使患者學(xué)習(xí)、記憶、日常生活及社會(huì)能力提高。鹽酸多奈哌齊的抗癡呆作用已經(jīng)過(guò)多年的臨床研究，療效肯定[8]。但是，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)VD的治療主要集中在神經(jīng)遞質(zhì)水平，即改善膽堿能缺陷，未把提高慢性缺血引起的腦灌注不足作為治療靶點(diǎn)，腦內(nèi)低灌注及低氧緩解不了，僅用膽堿酯酶抑制藥的效果即很弱，因此，應(yīng)尋找此類機(jī)制的藥物與其聯(lián)合應(yīng)用，以改善療效。

丁咯地爾是α-腎上腺素受體抑制藥，它可通過(guò)抑制毛細(xì)血管前括約肌的痙攣，松弛血管平滑肌，改善大腦微循環(huán)血流，因而用于治療腦供血不足引起的智力減退，記憶力、定向力、注意力障礙等。該藥還有微弱的鈣拮抗作用，可延緩過(guò)量的鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，保護(hù)神經(jīng)元。丁咯地爾不同于一般的血管擴(kuò)張藥物，不容易產(chǎn)生局部盜血現(xiàn)象，因而可使缺血最嚴(yán)重的部位血流灌注得到最大改善，臨床療效優(yōu)于傳統(tǒng)治療血管性癡呆的同類藥物尼莫地平[9]。本研究嘗試加用丁咯地爾協(xié)同鹽酸多奈哌齊聯(lián)合治療，以期提高VD患者治療的總體有效率。結(jié)果顯示，兩組治療后認(rèn)知功能均有改善，治療后12周MMSE、ADL評(píng)分顯著高于治療前(P<0.05)；治療24周后，治療組MMSE、ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P>0.05)，表明應(yīng)用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合丁咯地爾，顯效率及總有效率顯著優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊(P<0.05)，說(shuō)明兩種藥物作用在同一種疾病的不同靶點(diǎn)，可起到協(xié)同和互補(bǔ)作用，能夠在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)明顯改善認(rèn)知功能障礙和日常生活自理能力，提高生活質(zhì)量。

多奈哌齊的不良反應(yīng)較少且輕，多為暫時(shí)的胃腸道反應(yīng)、失眠等，沒有肝腎毒性，較為安全[10]。其用量報(bào)道不一。本觀察按常用方式給藥，對(duì)劑量未深入探討。大劑量(300 mg以上)應(yīng)用丁咯地爾有發(fā)生神經(jīng)毒性及心臟毒性的報(bào)道[11]，但小劑量且分次服用較安全，偶有頭暈、面部潮紅等輕微不良反應(yīng)，可以耐受，繼續(xù)服藥后這些不適可逐漸消失，未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究治療組和對(duì)照組不良反應(yīng)比較無(wú)明顯差異，均表現(xiàn)出良好的安全性，聯(lián)合治療后復(fù)查血、尿常規(guī)、肝腎功能與治療前無(wú)明顯變化。但本研究選擇病例時(shí)已排除肝腎功能不全患者，因此可能有一定的局限性。

綜上所述，表明應(yīng)用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合丁咯地爾治療VD，可明顯改善認(rèn)知功能和生活能力，是一種安全有效的治療方法，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用鹽酸多奈哌齊，值得臨床推廣使用。本觀察由于病例數(shù)尚少，仍需擴(kuò)大樣本量，以獲得對(duì)鹽酸多奈哌齊和丁咯地爾治療VD的更準(zhǔn)確和更全面的評(píng)價(jià)。

[1] Desmond D W,Moroney J T,Paik M C,etalFrequency and clinical determinants of dementia after ischemic stoke[J]. Neurclogy, 2000, 54:1124-1131

[2] 楊期東，周艷宏，譚興林,等. 腦卒中高發(fā)區(qū)社區(qū)人群老年期癡呆的流行病學(xué)研究[J].中國(guó)臨床康復(fù)，2012，6(1)：28-29

[3] Roman G.Vascualr dementia: Advances in nosology, diagnosis,treatment and prevention[J]. Panminerva Med, 2004，46(3):207-215

[4] 孫相國(guó).多發(fā)性梗死性癡呆的相關(guān)因素分析[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003,24(1)：43

[5] 范文輝，李露斯，劉之榮,等.血管性癡呆的動(dòng)物模型，神經(jīng)病理及其膽堿能機(jī)制[J].中國(guó)臨床康復(fù),2012,16(21)：3172

[6] JIA J P,JIA J M,ZHOU W D,etal.Differential acetylcholine and choline concentrations in the crebrospinal fluid of patients with Alzheimer,s disease and vascular dementia[J].Chin Med J,2004，117(8):1161-1164

[7] 程增魁，汪 茜.老年性癡呆的防治淺探[J].武警醫(yī)學(xué)，2004，15(3)：229-231

[8] 劉 平，蘇 寧，姜樹軍,等.多奈哌齊對(duì)老年人缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙療效的觀察[J].臨床軍醫(yī)雜志，2010，38(12)：949-951

[9] 劉賽男，李義召，韓丹春,等.丁咯地爾與尼莫地平治療血管性癡呆的雙盲對(duì)照研究[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，21 (2)：74-76

[10] 艾俊霞.多奈哌齊與阿爾茨海默病與血管性癡呆的臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2008,46(21)：139-141

[11] 蔣彥章.WHO全球藥物不良反應(yīng)信息 [J].藥物流行病學(xué)雜志，2008,17(2)：132.

(2013-10-10收稿 2013-12-06修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)

Clinical study of donepezil hydrochloride combined with buflomedil in treatment of vascular dementia

WANG Yan and GAO Xiaofeng.

Jilin Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces,Changchun 130052, China

Objective To study the efficacy and safety of donepezil hydrochloride combined with buflomedil in treatment of vascular dementia.Methods Fifty-four patients with vascular dementia were randomly divided into study group (n=27) and control group (n=27). In addition to the same routine treatment, patients in the study group were treated with donepezil hydrochloride and buflomedil, patients in the control group were treated with donepezil hydrochloride alone. Before and after treatment for 4 weeks, 12 weeks, 24 weeks, Mini-Mental State Examination (MMSE) and Activity of Daily Living (ADL) scales were used to assess the efficacy.Results After treatment for 12 and 24 weeks, the scores of MMSE and ADL were significantly improved in the study group and control group, compared with those before treatment(P<0.05). The scores and cure rates were significantly better in the study group than those in the control group(P<0.05). During the course of treatment, no obvious adverse reactions appeared. Conclusions Donepezil hydrochloride combined with buflomedil in treatment of vascular dementia is more effective than donepezil hydrochloride alone.

donepezil hydrochloride；buflomedil；vascular dementia

王 巖，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師，E-mail：1609234007@qq.com

130052長(zhǎng)春，武警吉林總隊(duì)醫(yī)院

R743.33