王 晨，王丹華

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科， 北京 100730

·論 著·

極低出生體重兒中性粒細(xì)胞減少癥的危險因素

王 晨，王丹華

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科， 北京 100730

目的 研究極低出生體重兒中性粒細(xì)胞減少癥的危險因素。方法 回顧性納入2011年1月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室住院治療的極低出生體重兒。根據(jù)生后第一周內(nèi)有無中性粒細(xì)胞減少癥，分為早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥和無早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥病例；同時根據(jù)第一周后有無中性粒細(xì)胞減少癥，分為晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥和無晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥病例。分別對其臨床情況進(jìn)行比較，對中性粒細(xì)胞減少癥的危險因素進(jìn)行分析。結(jié)果 共108例患兒納入本研究，平均胎齡(30.1±2.2)周，平均出生體重(1188±216)g。其中32例發(fā)生早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥，53例發(fā)生晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥。早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒孕母妊娠期患高血壓疾病發(fā)生率高于未發(fā)生早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒(59.4%比31.6%，P=0.007)。晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒胎齡小于未發(fā)生晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒[(29.5±2.3)周比(30.6±2.0)周，P=0.009]；出生體重低于未發(fā)生晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒[(1123±212)g比(1251±201)g，P=0.002]；早發(fā)感染、晚發(fā)感染的發(fā)生率均高于未發(fā)生晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒(50.9%比30.9%，P=0.034；100%比43.6%，P<0.001)。早發(fā)感染患兒中血小板減少癥發(fā)生率高于中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率(45.5%比25.0%，P=0.045)。結(jié)論 早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥與晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的危險因素不同。孕母妊娠期高血壓疾病可能是早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的危險因素；小胎齡、低出生體重、早發(fā)感染和晚發(fā)感染可能是晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的危險因素。

嬰兒；早產(chǎn)；極低出生體重；中性粒細(xì)胞減少癥

MedJPUMCH,2014,5(4):379-383

新生兒中性粒細(xì)胞減少癥被廣泛接納的標(biāo)準(zhǔn)是中性粒細(xì)胞絕對值<1.5×109/L[1- 2]，該標(biāo)準(zhǔn)與成人中性粒細(xì)胞減少癥標(biāo)準(zhǔn)相同；也有定義為中性粒細(xì)胞絕對值<2.0×109/L[3]。據(jù)報道，中性粒細(xì)胞減少癥在早產(chǎn)兒中發(fā)生率可達(dá)6%～58%[4]。中性粒細(xì)胞減少癥在極低出生體重早產(chǎn)兒中較多見，一部分是出生時或出生后短時間內(nèi)即出現(xiàn)，為早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥；另一部分是出生后完全正常，一段時間后才發(fā)生，為晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥。這兩種情況之間是否存在關(guān)聯(lián)，其高危因素是否存在區(qū)別，尚未見相關(guān)報道。因此本研究選擇中性粒細(xì)胞減少癥相對高發(fā)的極低出生體重兒作為研究對象，通過回顧性研究，分析極低出生體重兒早發(fā)和晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的高危因素。

資料和方法

臨床資料

納入2011年1月1日至2013年12月31日在北京協(xié)和醫(yī)院出生或生后12 h內(nèi)由外院轉(zhuǎn)入本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室治療的極低出生體重早產(chǎn)兒(胎齡<37周，出生體重<1500 g)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院時間不滿2周，家屬要求自動出院者；(2)住院時間不滿2周，死亡者；(3)先天性遺傳代謝病，嚴(yán)重先天畸形。

回顧性收集并記錄患兒情況，包括：胎齡，出生體重，性別，是否多胎，分娩方式，是否胎膜早破(premature rupture of membrane, PROM)[5]超過12 h，是否小于胎齡兒(small for gestational age, SGA)[4]，孕母是否有妊娠期高血壓疾病[5]，產(chǎn)前是否應(yīng)用地塞米松，是否應(yīng)用呼吸機(jī)超過48 h，是否患有新生兒窒息[4]、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)[4]、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)[4]、早發(fā)感染(early-onset infection, EOI)、晚發(fā)感染(late-onset infection, LOI)、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥。

相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

中性粒細(xì)胞減少癥：外周血中性粒細(xì)胞絕對值<1.5×109/L；早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥：生后1周內(nèi)出現(xiàn)的中性粒細(xì)胞減少癥；晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥：生后1周后出現(xiàn)的中性粒細(xì)胞減少癥。

血小板減少癥：外周血血小板絕對值<100×109/L。

新生兒感染：癥狀包括(1)發(fā)熱(除外環(huán)境溫度變化因素后，腋下溫度1次≥38 ℃或間隔1 h 2次≥37.5℃)；(2)低體溫(除外環(huán)境溫度變化因素后，間隔1 h兩次腋下溫度<36 ℃)；(3)24 h內(nèi)體溫變化>1 ℃；(4)嗜睡反應(yīng)差；(5)呼吸暫停；(6)呼吸衰竭加重；(7)灌注差(新發(fā)的膚色發(fā)花或毛細(xì)血管充盈時間>3 s或低血壓或除外入量不足及低蛋白血腫的情況下新發(fā)少尿)；(8)持續(xù)代謝性酸中毒(剩余堿≤-6 mmol/L)超過4 h；(9)糖速恒定的條件下血糖不穩(wěn)定(≤ 2.2 mmol/L或>10 mmol/L)；(10)腹部體征(喂養(yǎng)量未增加的情況下胃內(nèi)殘余量增多或腸鳴音減弱)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括(1)間隔12 h兩次C反應(yīng)蛋白>10 mg/L；(2)白細(xì)胞計數(shù)較前升高>20%；(3)外周血小板較前下降25%或絕對值<100×109/L；(4)血細(xì)菌培養(yǎng)陽性。符合以下三種情況之一可診斷新生兒感染：癥狀(1)～(3)中≥1條同時癥狀(3)～(10)中≥1條；癥狀(4)～(10)中≥2條同時實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(1)～(3)中≥1條；癥狀(1)～(10)中≥1條同時符合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(4)。

早發(fā)感染：生后48 h內(nèi)發(fā)生的感染[6]；晚發(fā)感染：生后48 h后發(fā)生的感染[6]。

統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的數(shù)值以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較用秩和檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例116例，剔除8例(5例住院時間不滿2周家屬要求自動出院，3例合并嚴(yán)重先天畸形)，共納入研究108例。其中男59例，女49例，平均胎齡(30.1±2.2)周，平均出生體重(1188±216)g。32例發(fā)生早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥，53例發(fā)生晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥。44例發(fā)生早發(fā)感染，77例發(fā)生晚發(fā)感染。43例孕母妊娠期患高血壓疾病，65例血壓正常。

極低出生體重早產(chǎn)兒發(fā)生早期中性粒細(xì)胞減少癥的危險因素

發(fā)生/未發(fā)生早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒臨床情況比較結(jié)果顯示，早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒孕母妊娠期患高血壓疾病發(fā)生率明顯高于未發(fā)生早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒(P=0.007)，其他臨床因素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

極低出生體重早產(chǎn)兒發(fā)生晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的危險因素

發(fā)生/未發(fā)生晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒臨床情況比較結(jié)果顯示，晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒胎齡、出生體重均小于未發(fā)生晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒(P=0.009，P=0.002)，早發(fā)感染和晚發(fā)感染的發(fā)生率均高于未發(fā)生晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒(P=0.034，P<0.001)，其他臨床因素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表 2)。

極低出生體重早產(chǎn)兒感染時中性粒細(xì)胞減少癥與血小板減少癥發(fā)生情況比較

感染時中性粒細(xì)胞減少癥與血小板減少癥發(fā)生情況比較結(jié)果顯示，早發(fā)感染的極低出生體重早產(chǎn)兒中，早發(fā)血小板減少癥較早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率更高(P=0.045)(表3)。

表 1 發(fā)生/未發(fā)生早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒臨床情況比較[例(%)±s)]

PROM：胎膜早破；SGA：小于胎齡兒；NRDS：新生兒呼吸窘迫綜合征；EOI：早發(fā)感染；LOI：晚發(fā)感染

表 2 發(fā)生/未發(fā)生晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒臨床情況比較[例(%)±s)]

PROM、SGA、NRDS、EOI、LOI：同表1

表 3 感染時發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥與發(fā)生血小板 減少癥情況比較[例(%)]

討 論

極低出生體重兒早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的主要危險因素是孕母妊娠期高血壓疾病

本研究顯示，早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒孕母妊娠期患高血壓疾病發(fā)生率高于未發(fā)生早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥患兒(59.4%比31.6%，P=0.007)。本研究孕母患妊娠期高血壓疾病的極低出生體重兒中，44.2%(19/53)發(fā)生早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥；而孕母妊娠期血壓正常的極低出生體重兒中僅20%(13/65)出現(xiàn)早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥。孕母妊娠期高血壓疾病者比孕母孕期血壓正常者發(fā)生早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥者更多(P=0.007)。Park等[1]回顧了191例極低出生體重兒，妊娠期高血壓產(chǎn)婦分娩兒與血壓正常產(chǎn)婦分娩兒相比，生后第1天中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率較高(47.4%比21.6%，P=0.001)，中性粒細(xì)胞絕對值數(shù)量較低(2.161×109/L比5.468×109/L，P=0.008)。孕母有妊娠期高血壓疾病的新生兒在生后幾天出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率更高，其潛在機(jī)制被認(rèn)為與骨髓造血減低或免疫破壞有關(guān)。子癇前期引起新生兒中性粒細(xì)胞減少癥可能的潛在機(jī)制之一是：子宮胎盤功能不足抑制胎兒髓系骨髓造血，循環(huán)集落形成單位-粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞減少，儲存池里的中性粒細(xì)胞減少[7]。一項(xiàng)納入911例早產(chǎn)兒的多因素Logistic回歸分析顯示，孕母子癇前期組比血壓正常組產(chǎn)后72 h內(nèi)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率更高(16.9%比10.8%，P=0.008)[2]。

有研究顯示，新生兒中性粒細(xì)胞數(shù)量低與妊娠期合并癥、產(chǎn)前使用激素呈強(qiáng)相關(guān)[8]。本研究顯示極低出生體重兒早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥與產(chǎn)前使用地塞米松無關(guān)。

早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥未增加極低出生體重兒晚發(fā)感染的風(fēng)險

有些研究顯示，發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥的新生兒其院內(nèi)感染風(fēng)險未增加[7]。相反，另一些研究顯示，新生兒尤其是極低出生體重兒，中性粒細(xì)胞減少癥與感染和敗血癥的發(fā)生相關(guān)，對其臨床整體狀況有負(fù)面影響，可增加患病率和死亡率。全身感染仍然是新生兒期死亡的主要原因[9]。不同患兒的中性粒細(xì)胞減少癥轉(zhuǎn)歸不同，大多為自限性，持續(xù)數(shù)日或數(shù)周，典型的新生兒中性粒細(xì)胞減少癥1～12周自愈，少數(shù)持續(xù)存在。少數(shù)嚴(yán)重病例需要粒細(xì)胞集落刺激因子治療[7]。本研究的108例研究對象中無死亡病例。有/無早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的患兒其晚發(fā)感染的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.581)，故早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥未增加晚發(fā)感染的風(fēng)險。32例發(fā)生早發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的早產(chǎn)兒均自愈。

極低出生體重兒晚發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的危險因素是小胎齡、低出生體重、早發(fā)感染和晚發(fā)感染

胎齡越小免疫系統(tǒng)發(fā)育越不成熟，體重越低營養(yǎng)儲備越少，國外文獻(xiàn)顯示小胎齡和低出生體重與新生兒中性粒細(xì)胞減少癥呈明顯相關(guān)[3]。

新生兒骨髓祖細(xì)胞少，在應(yīng)激狀態(tài)下上調(diào)中性粒細(xì)胞生成潛力有限[3]。新生兒造血周期(祖細(xì)胞→中性粒細(xì)胞)比成人長。動物和人類研究均表明，新生兒尤其是早產(chǎn)兒骨髓儲存池內(nèi)中性粒細(xì)胞較成人少，對感染反應(yīng)的細(xì)胞儲備少[10]。孕中期的胎兒和早產(chǎn)兒，中性粒細(xì)胞儲存池很小，敗血癥時易被耗竭，中性粒細(xì)胞增殖池更小，每公斤體重的大小為成人的1/10[11]。動物實(shí)驗(yàn)表明，新生動物對感染啟動固有免疫延遲[9]。感染時新生兒骨髓儲存池的多形核白細(xì)胞迅速耗竭導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥，引發(fā)抗菌防御障礙和死亡風(fēng)險增加。中性粒細(xì)胞減少癥在新生兒革蘭陰性桿菌敗血癥中尤為常見[12]。

此外，本研究顯示在早發(fā)感染中血小板減少癥比中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率更高(45.5%比25.0%，P=0.045)，說明外周血血小板計數(shù)比中性粒細(xì)胞計數(shù)更容易受早發(fā)感染的影響而減低。

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Risk Factors for Neutropenia in Extremely Low Birth Weight Infants

WANG Chen, WANG Dan-hua

Department of Pediatrics, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences &Peking Union Medical College, Beijing 100730, China

WANG Dan-hua Tel: 010-69156275, E-mail:danhuawang10@126.com

Objective To investigate the risk factors for neutropenia in extremely low birth weight (ELBW) infants. Methods We retrospectively studied the clinical data of ELBW infants treated in Neonatal Intensive Care Unit of Peking Union Medical College Hospital between January 2011 and December 2013. They were divided into two groups according to the presence or absence of neutropenia within the first postnatal week (early-onset or non-early-onset neutropenia), also divided into two groups according to the presence or absence of neutropenia after a week (late-onset or non-late-onset neutropenia). The clinical characteristics were compared between groups to identify possible risk factors for neutropenia. Results One hundred and eight infants were included. Their mean gestational age was (30.1±2.2)weeks, and mean birth weight was (1188±216)g. Among them, 32 had early-onset neutropenia, and 53 had late-onset neutropenia. The incidence of gestational hypertension was significantly higher in mothers of the infants with early-onset neutropenia than in those of the infants with non-early-onset neutropenia (59.4%vs. 31.6%,P=0.007). Compared with infants with non-late-onset neutropenia, the gestational age was smaller and birth weight was lower in infants with late-onset neutropenia [(29.5±2.3) weeksvs. (30.6±2.0) weeks,P=0.009; (1123±212)gvs. (1251±201)g,P=0.002], while the incidences of early-onset infection and late-onset infection were higher in infants with late-onset neutropenia (50.9%vs. 30.9%,P=0.034; 100%vs. 43.6%,P<0.001). Among the infants with early-onset infection, the incidence of thrombocytopenia was higher than that of neutropenia (45.5%vs. 25.0%,P=0.045). Conclusions The risk factors for early-onset neutropenia and late-onset neutropenia are different, of which the former may include gestational hypertension, while the latter may include small gestational age, low birth weight, early-onset infection, and late-onset infection.

infant; premature birth; extremely low birth weight; neutropenia

王丹華 電話：010-69156275，E-mail:danhuawang10@126.com

R722.6

A

1674-9081(2014)04-0379-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.04.005

2014- 08- 07)